У большинства больных с различными формами гиперкортицизма: АКТГ-зависимыми (болезнь Иценко—Кушинга, аденома гипофиза, АКТГ-эктопический синдром) и АКТГ-независимыми формами (аденома коры надпочечника и/или двусторонняя микро-, макроузелковая гиперплазия) клинические проявления заболевания постоянны и зависят от скорости секреции кортизола надпочечником. Однако в небольшой подгруппе пациентов с гиперкортицизмом такой же этиологии секреция кортизола увеличивается только периодически. Этот интермиттирующий характер проявлений гиперкортицизма, также называемый циклическим синдромом Кушинга, может быть не распознан в клинической практике.

Так называемые циклы гиперкортицизма могут происходить регулярно или эпизодически, начиная от нескольких дней до нескольких лет.

Впервые случай циклического синдрома Кушинга был описан в 1956 г. G. Birke [1], а в 1971 г. R. Bailey впервые выделил циклический синдром Кушинга как самостоятельное заболевание, сообщив о клиническом случае циклического течения синдрома Кушинга у пациента с бронхиальным карциноидом [2, 3].

В настоящем обзоре представлены 65 зарегистрированных с 1960 г. в зарубежной литературе случаев циклического синдрома Кушинга [4].

У здорового человека секреция АКТГ и кортизола происходит циркадно. Содержание концентрации гормонов коры надпочечников в крови зависит от разнообразных факторов: возраста, пола, фазы сна, физических нагрузок, времени суток, времени года и т.д. [5]. Наиболее заметна зависимость концентрации кортикостероидов от времени суток: максимальная продукция в ранние утренние часы, постепенное снижение в послеполуденное время и минимальная продукция в позднее вечернее и ночное время [5]. Обычно максимальный выброс АКТГ происходит между 4 и 6 ч утра, а пик кортизола регистрируется в 8 ч.

Можно выделить 4 основные фазы секреции кортизола [5]:

1. Фаза минимальной секреторной активности — 4 ч до сна и первые 2 ч сна.

2. Ночная фаза — 3—5 ч сна.

3. Фаза основной секреции длится 2 ч до пробуждения и 2 ч после него.

4. Фаза периодической активности — остальное время бодрствования.

Однако секреция кортизола также подвержена околосуточным ритмам. Выделяют ультра- и инфрадианные ритмы.

Ультрадианный ритм (продолжительность менее 24 ч) состоит из 6—9 очередей краткой секреции кортизола с интервалами от 30 до 120 мин [4]. Эта импульсная секреция кортизола длится в течение второй половины периода сна и последующего времени утреннего пробуждения.

Инфрадианный ритм (длительность более 24 ч) характеризуется низкой амплитудой концентрации кортизола и продолжается от недели до нескольких месяцев [4].

Факторы и механизмы, участвующие в формировании биоритмов включая околосуточный ритм, до конца не изучены. Однако в настоящее время выделяют следующие факторы [5]: внутренний водитель ритма гипоталамуса, обеспечивающий синтез и секрецию кортиколиберина; внутренний водитель ритма в самом надпочечнике, который определяется его иннервацией, пищевым циклом, сменой дня и ночи.

Общепринятым критерием для диагностики циклического синдрома Кушинга является наличие 3 пиков и 2 спадов секреции кортизола [4]. Эти критерии применимы для некоторых пациентов и трудно выполнимы в случаях, когда пауза между циклами значительно увеличена.

Продолжительность цикла гиперкортицизма может быть как постоянной, так и варьировать от нескольких дней до нескольких месяцев между разными циклами.

У пациентов с нерегулярной секрецией кортизола частота цикла может различаться от 10 раз в 3 мес до 2 раз за 5 лет.

В течение фазы между циклами уровень кортизола в сыворотке может быть незначительно повышен, нормальный или даже ниже нормы.

Несколькими авторами были предложены различные варианты наименования циклического синдрома Кушинга [3, 6—8] и сделаны попытки классификации данного заболевания. Так, M. Shapiro и соавт., анализируя данные 44 пациентов с циклическим синдромом Кушинга, представили классификацию этого заболевания, учитывая клинические проявления и секрецию кортизола [9].

Категория 1: регулярный циклический гормоногенез с постоянными клиническими проявлениями.

Категория 2: регулярный циклический гормоногенез с периодическими клиническими проявлениями.

Категория 3: нерегулярный циклический гормоногенез с периодическими клиническими признаками и симптомами.

Категория 4: нерегулярный циклический гормоногенез с постоянными клиническими проявлениями.

В настоящее время термин «циклический синдром Кушинга» объединяет состояния как с регулярными, так и нерегулярными циклами гиперсекреции кортизола, независимо от различий в клинических проявлениях.

Ежегодная заболеваемость болезнью Кушинга составляет 2 на 1 млн населения [10]. Циклический синдром Кушинга — гораздо более редкое заболевание. Его распространенность, вероятно, недооценивается, так как циклический синдром Кушинга легко пропустить. Кроме того, ранее описанные спонтанные ремиссии синдрома гиперкортицизма в действительности могут быть результатом нераспознанного циклического гормоногенеза.

Результаты 3 небольших исследований свидетельствуют о том, что циклический синдром Кушинга в действительности более распространен, чем ожидалось.

D. McCance и соавт. оценили уровень кортизола в сыворотке у 41 пациента с болезнью Кушинга. Циклическая секреция кортизола была выявлена у 7 (17%) из них [11].

D. Streeten и соавт. пронаблюдали за 31 пациентом с болезнью Кушинга и также зафиксировали периодический гиперкортицизм в 6 (19%) случаях [12].

А. Atkinson и соавт. проследили за 14 пациентами с синдромом Кушинга в течение 2 лет при помощи частых измерений кортизола и документировали циклический гипергормоногенез у 5 (36%) из них [2].

Данные, представленные в таблице

Циклический синдром Кушинга встречается также у детей и чаще всего наблюдается при адренокортикальной гиперплазии. Среди рассмотренных случаев циклический синдром Кушинга описан у 10 детей и подростков (5 мальчиков и 5 девочек) в возрасте от 1 года до 17 лет. У 2 имелся кортикотропный гипофиз, у 2 — карциноидные опухоли (карциноид тимуса и почек), у 3 — двусторонняя пигментная мелкоузелковая ГКН. У 3 остальных детей причину заболевания найти не удалось [4].

Для циклического синдрома Кушинга характерны такие же клинические проявления, как при классическом гиперкортицизме: диспластический тип ожирения, мышечная атрофия, стрии, акне, остеопороз, артериальная гипертензия, кардиомиопатия, нарушения деятельности нервной системы, стероидный сахарный диабет, гирсутизм и аменорея у женщин. Как и нециклический гиперкортицизм, циклический синдром Кушинга встречается чаще у женщин, чем у мужчин, причем соотношение между ними составляет 3:1.

Заболевание, как правило, начинает проявляться в возрасте старше 40 лет, однако может встречаться с раннего младенчества до пожилого возраста (самому старшему пациенту 72 года) [4].

Следует обратить внимание, что длина цикла гиперкортицизма при циклическом синдроме Кушинга варьировала в рассмотренной группе пациентов от 0,5 дня до 510 дней, при этом наибольшая длительность наблюдается при аденоме гипофиза [4]. Фаза между циклами гиперкортицизма различалась от одного до 2160 дней, достигая наибольшей продолжительности при АКТГ-эктопическом синдроме [4].

Патофизиология циклического синдрома Кушинга в значительной степени еще не известна. Существуют 3 теории его происхождения.

Предполагалось, что эпизодические кровоизлияния в кортикотропиному могут привести к периодическому гиперкортицизму [13]. В подтверждение этой теории были найдены некрозы или кальцинаты в удаленных кортикотропных аденомах у пациентов с циклическим синдромом Кушинга [4].

Возможен и другой механизм — непостоянство обратной отрицательной связи между опухолевой гиперсекрецией АКТГ и секрецией кортизола [4].

Третья теория предполагает периодические нарушения в секреции гормонов, влияющих на секрецию АКТГ гипофизом. Это кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), а также трансмиттеры и регуляторы системы кортиколиберин—АКТГ: норадреналин, адреналин, дофамин, ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота (ГАМК), гистамин и др.

Так, у некоторых пациентов с циклической болезнью Кушинга отмечался положительный эффект после приема натрия вальпроата, агониста ГАМК, которая ингибирует КРГ, не влияя на секрецию АКТГ [4]. Таким образом, это может означать, что КРГ играет важную патогенетическую роль в течении циклической болезни Кушинга.

Изменения центрального допаминергического влияния могут также быть причиной циклической болезни Кушинга [4]. Соответственно у пациентов с данной патологией возможен эффективный ответ на бромокриптин — агонист допамина [6].

В редких случаях циклический синдром Кушинга, обусловленный двусторонней крупноузелковой ГКН или кортикостеромой надпочечника, может быть результатом экспрессии аномальных и/или гиперэкспрессированных рецепторов в надпочечниках, таких как желудочно-кишечный ингибирующий пептид, β-адренорецепторы, рецепторы ЛГ/хГТ, а также избыточно функционирующие рецепторы, которые присутствуют в норме, такие как V1-рецепторы вазопрессина, 5-НТ4 серотонина и, возможно, рецепторы лептина, АТ1 ангиотензина II [14].

Так, случаи транзиторного гиперкортицизма были зарегистрированы в течение беременности в связи с аномальной надпочечниковой ЛГ/хГТ-рецепторной экспрессией. Данная патология была документирована у женщины с AКТГ-независимой двусторонней узловой ГКН, у которой выявлялись симптомы синдрома Кушинга только в периоды ее четырех беременностей [14, 15].

Кроме того, циклический синдром Кушинга может зависеть от приема пищи вследствие эктопической экспрессии рецепторов желудочно-кишечного ингибирующего пептида. Этот феномен был описан у некоторых пациентов с AКТГ-независимой двусторонней узелковой ГКН. При этих условиях обнаруживается низкий уровень кортизола в сыворотке при голодании и увеличивается после приема пищи [14, 15]. В этом случае нет подлинного циклического характера гиперсекреции кортизола, а имеется гиперкортицизм, индуцированный приемом пищи. Следует отметить, что результаты малой дексаметазоновой пробы будут ложными, если выполнять ее натощак [14].

Результаты лабораторных исследований при циклическом и классическом гиперкортицизме очень схожи.

Периодически возникающие гипокалиемия, гипергликемия могут быть и у пациентов с циклическим синдромом Кушинга. Кроме того, периодический лейкоцитоз может быть одним из признаков гиперкортицизма [4].

Уровни АКТГ и кортизола в плазме и свободного кортизола в моче у пациентов с циклическим синдромом Кушинга варьируют в зависимости от основной причины заболевания. Так, уровень АКТГ минимален при аденоме надпочечника (0), достигая наибольшего значения при АКТГ-эктопическом синдроме (более 4000 пг/дл). При этом уровень свободного кортизола в моче превосходит референсные значения и максимален при АКТГ-эктопическом синдроме (более 115 000 нмоль/24 ч) [7]. Следует отметить, что эпизоды гиперкортицизма могут сменяться фазой гипокортицизма, иногда даже обусловливающие необходимость заместительной терапии [7]. Редко при циклическом синдроме Кушинга может быть обнаружен дефицит кортикостероидсвязывающего глобулина — транскортина [4].

При подозрении на циклический синдром Кушинга важно регулярно измерять содержание кортизола в биологических жидкостях (моче, слюне, крови). Тем не менее недостаточное количество измерений может привести к ошибочным результатам (заниженным показаниям уровня кортизола). Наиболее доказательным методом в этом случае является определение свободного кортизола в суточной моче, рассчитанном на креатинин [16].

Кроме того, регулярные измерения свободного кортизола в слюне могут быть полезными для верификации диагноза синдрома Кушинга циклического течения [4, 8]. Высокая корреляция концентрации свободного кортизола в слюне вечером с уровнем кортизола в плазме и уровнем свободного кортизола в моче оказывает большую помощь в диагностике [17].

У пациентов с циклическим синдромом Кушинга результаты диагностических тестов, таких как большая дексаметазоновая проба и проба с десмопрессином, являются сомнительными, поскольку зависят от фазы заболевания. Например, тест с дексаметазоном, выполненный в фазе окончания цикла гиперкортицизма, может свидетельствовать о том, что выработка кортизола не подавляется или даже увеличивается [4, 16]. Так, в работе С. Stratakis и соавт. был показан парадоксальный ответ на прием дексаметазона (при проведении пробы Лиддла) с увеличением экскреции кортизола при диагностике первичной пигментной узелковой адренокортикальной болезни, что отличает пациентов с данной патологией от пациентов с другими формами АКТГ-независимого синдрома [18].

При подозрении на эктопическую AКТГ-секрецию проводят биохимические исследования для обнаружения маркеров нейроэндокринных опухолей, определяя уровни хромогранина А, серотонина, 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в суточной моче, гастрина и инсулина в сыворотке крови, инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, тартрат-резистентной кислой фосфатазы (5b TRAР-5b), нейроспецифической энолазы (NSE), биологически активной цельной молекулы паратгормона (PTH intact) в сыворотке крови, кальцитонина и ионизированного кальция.

Очевидно, что, как в случае классического гиперкортицизма, так и циклического синдрома Кушинга, показания к выполнению визуализирующих исследований должны быть основаны на результатах гормональных исследований.

Основными методами топической диагностики при болезни Иценко—Кушинга циклического течения можно считать магнитно-резонансную томографию (МРТ) или/и компьютерную томографию (КТ) головного мозга и надпочечников. Обнаружение кортикотропиномы представляет сложную задачу из-за ее небольших размеров (от 2,0 до 10 мм). К прямым и косвенным признакам аденомы гипофиза по данным МРТ или КТ относятся повышение интенсивности сигнала от ткани опухоли, смещение воронки в сторону, противоположную локализации аденомы, асимметрия гипофиза, выбухание вверх его контура, замедление накопления тканью гипофиза контрастного вещества. Эти признаки определяют локализацию опухоли, ее распространение за пределы турецкого седла и степень вовлечения окружающих структур [19].

У 80—85 % пациентов с болезнью Иценко—Кушинга обнаруживают микроаденому (диаметром менее 10 мм) и только у 10—15% пациентов визуализируется макроаденома [19]. В небольшом числе случаев выявляется не аденома, а гиперплазия кортикотрофов, которая может быть диффузной или узелковой и на МРТ представляет собой неоднородность гипофиза без увеличения его объема [19]. При циклическом синдроме Кушинга кортикотропиномы были обнаружены у 35 пациентов из 65 (что составило 54% от всех случаев циклического гиперкортицизма).

При визуализации надпочечников при болезни Иценко—Кушинга с помощью КТ или МРТ наблюдается увеличение их линейных размеров (утолщение ножек и длины) у 60—70% пациентов, наличие узелков (1—3 мм) в одном или двух надпочечниках, неровность размеров, фестончатость контуров надпочечников без четкой визуализации узлов, повышение плотности железы более 20 Н. Отсутствие изменений структуры и размеров надпочечников встречается у 15—20% больных с болезнью Иценко—Кушинга [19].

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) надпочечников выявляют диффузную или диффузно-узелковую ГКН, однако по сравнению с КТ УЗИ обладает меньшей разрешающей способностью.

Для подтверждения/опровержения гипофизарного происхождения гиперсекреции АКТГ, помимо МРТ головного мозга, весьма ценным является селективный забор крови из нижних каменистых синусов [20].

Для топической диагностики аденомы надпочечника или микро-, макроузелковой ГКН основным методом является КТ, в ряде случаев (особенно при большой опухоли) информативно УЗИ [10].

Визуализация эктопических AКТГ-секретирующих опухолей может оказаться сложной, поскольку почти у 15% пациентов источник эктопической продукции АКТГ не находят [21]. Рекомендуемый диагностический подход в данном случае — КТ или МРТ органов шеи, легких, средостения, органов брюшной полости. МРТ представляется более предпочтительным, так как позволяет обнаружить бронхиальную карциноидную опухоль, не распознанную при КТ. Важно, что при КТ-сканировании переднего средостения остаток тимуса и мелкие карциноидные опухоли тимуса могут иметь похожие признаки, особенно у молодых людей, что приводит к потенциально неправильному диагнозу [22].

Сцинтиграфия с октреосканом (аналог соматостатина, меченный индием-111) обладает лишь 49% чувствительностью для диагностики АКТГ-эктопической опухоли, по данным Национального Института здоровья США [21]. Кроме того, за немногими исключениями данная методика в целом не позволяет выявлять опухоли, не распознанные при КТ и МРТ [21].

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой может оказаться полезной, однако ее значение до конца не оценено [23, 24].

Для выявления карциноидных опухолей весьма ценно использование ПЭТ с предшественником серотонина 11C-5-HTP (5-гидрокситриптофан, меченный 11C), но это исследование проводится лишь в нескольких центрах [24].

Из опыта Научного института здоровья США стало ясно, что положительный результат одного визуализирующего исследования иногда приводит к ложному результату, в то время как положительные результаты нескольких исследований подтверждают наличие истинной эктопической AКТГ-секретирующей опухоли [21, 25]. Все это свидетельствует в пользу применения различных визуализирующих методов.

Диагностика циклического синдрома Кушинга затруднена, так как клинические проявления весьма различны и индивидуальны и даже могут отсутствовать у некоторых пациентов с циклическим синдромом Кушинга.

Дифференциальный диагноз циклического синдрома Кушинга следует проводить со следующими заболеваниями: псевдо-Кушинг, медикаментозный гиперкортицизм.

Псевдо-Кушинг характеризуется клинической и биохимической картинами, напоминающими гиперкортицизм, которые устраняются после разрешения основных причин, вызвавших его [26].

Депрессии и злоупотребление алкоголем являются основными причинами псевдо-Кушинга. Данные расстройства могут вызывать обратимые изменения в системе гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников, что имеет весьма большое значение при проведении дифференциального диагноза с циклическим синдромом Кушинга [26].

Пациенты в состоянии «большой депрессии» могут характеризоваться нарушением секреции кортизола [5]. Наряду с увеличением базальной секреции АКТГ и кортизола у них отсутствует суточный ритм [5]. Ответ кортизола в сыворотке на индуцированную инсулином гипогликемию, как правило, положителен у лиц с депрессией, в то время как этот ответ отрицателен у большинства пациентов с синдромом Кушинга [5, 27]. Чувствительность системы гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников к экзогенным глюкокортикоидам у больных с депрессией снижена. Таким образом, у данных пациентов будет определяться недостаточное подавление кортизола в моче и сыворотке крови в ответ на введение дексаметазона [5, 28].

Алкогольный псевдо-Кушинг — кушингоидный синдром, вызванный длительным приемом алкоголя — патологическое состояние, обусловленное прогрессирующим снижением метаболической функции печени в результате хронической алкогольной интоксикации. Нарушение работы печени, в частности, проявляется уменьшением образования транскортина — белка, в норме связывающего кортизол и ограничивающего продолжительность его действия. Другой причиной гиперкортизолемии является снижение скорости внутрипеченочного метаболизма кортизола, наблюдаемое у больных хроническим алкоголизмом. Хронический дефицит транскортина и снижение клиренса кортизола приводят к продолжительному превалированию в крови свободной фракции кортизола, биологическое действие которого формирует клинический симптомокомплекс заболевания.

При гормональном обследовании отмечается небольшое повышение содержания кортизола в крови и свободного кортизола в суточной моче на фоне нормального или несколько подавленного уровня АКТГ. Дифференциальной диагностике помогает проведение малой дексаметазоновой пробы. Достоверное снижение уровня свободного кортизола в утренней крови после ночного приема 1 мг дексаметазона позволяет отличить эту патологию от истинного гиперкортицизма [29].

Медикаментозный гиперкортицизм. Поводом для подозрения на медикаментозный гиперкортицизм служат данные анамнеза о применении синтетических глюкокортикоидов внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляционно, в виде глазных капель, мазей, внутрисуставных инъекций при различных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия) при хронических заболеваниях легких (бронхиальная астма), аутоиммунных заболеваниях системы крови (тромбоцитопения, гипо- и апластическая анемия), хронических заболеваниях почек и печени при патологии кожи и др.

Прерывистый режим приема синтетических глюкокортикоидов в больших дозах, превышающих физиологические, может вызывать клиническую картину циклического синдрома Кушинга. При этом в гормональном анализе крови определяются низкие уровни АКТГ и кортизола.

Свободный кортизол в моче по-прежнему измеряется при помощи радиоиммунного анализа во многих лабораториях. Данный тип исследования показывает перекрестную реактивность синтетических глюкокортикоидов.

При подозрении на медикаментозный синдром Кушинга целенаправленно измеряют уровень кортизола в моче с помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии, позволяющей отличить кортизол от синтетических глюкокортикоидов [4].

Лечение больных с циклическим синдромом Кушинга зависит от вызвавшей его причины и подобно лечению больных с классическим гиперкортицизмом.

В случае обнаружения кортикотропиномы при МРТ применяют нейрохирургическое лечение при возможности проведения инвазивного эндоскопического вмешательства, которое является основным для лечения болезни Кушинга [14, 30].

Облучение гипофиза, которое может включать обычное облучение или новые методики применения стереотаксической радиохирургии (гамма-нож или линейный ускоритель, протонный пучок), является вариантом лечения болезни Иценко—Кушинга в отсутствие визуализации кортикотропиномы [20, 31]. В отсутствие стойкой ремиссии заболевания двусторонняя адреналэктомия может быть вариантом лечения.

В случае эктопического АКТГ-синдрома удаление первичного очага может оказаться более сложным и часто зависит от точной локализации АКТГ-секретирующей опухоли. Если, исчерпав все возможные визуализирующих исследований, не удается локализовать AКТГ-секретирующее образование, можно прибегнуть к двусторонней адреналэктомии.

Если прямое удаление первичного очага, ответственного за гиперсекрецию AКТГ, и двусторонняя лапароскопическая адреналэктомия не представляются возможными или противопоказаны, требуется медикаментозная терапия ингибиторами стероидогенеза [10, 20].

При AКТГ-эктопическом синдроме может быть рассмотрено лечение аналогами соматостатина в целях подавления повышенной секреции АКТГ и глюкокортикоидов [31, 32].

Обсуждается вопрос потенциального преимущества использования соматостатин-рецептор-ориентированной радионуклидной терапии для AКТГ-секретирующих опухолей [4].

Односторонняя лапароскопическая адреналэктомия оправданна в случае односторонней аденомы надпочечников, в то время как у больных с двусторонней узелковой ГКН должны быть удалены оба надпочечника [4].

Средняя продолжительность жизни больных с циклическим синдромом Кушинга неизвестна, потому что не существует хорошо разработанных когортных исследований по данной теме.

У пациентов с циклической болезнью Кушинга, которые подверглись нейрохирургическому вмешательству, рецидивы заболевания возникали в 63% случаев, ремиссия же достигалась лишь в 25% [4], в то время как после трансназальной аденомэктомии пациентов с классической болезнью Кушинга ремиссия наступала в 80% [33].

Циклический синдром Кушинга является редким заболеванием, которое характеризуется неоднократными эпизодами повышения уровня кортизола, чередующимися с периодами нормальной его секреции. Патофизиология его еще мало изучена.

Циклический синдром Кушинга может быть как АКТГ-зависимым, так и АКТГ-независимым, его следует отличать от псевдо-Кушинга и медикаментозного гиперкортицизма.