Пациентка А., 42 года, в течение последних 7 лет отмечает повышение артериального давления (АД) максимально до 170/100 мм рт.ст. на фоне приема гипотензивных препаратов из трех различных групп. По данным биохимического анализа крови, уровень калия в пределах нормальных значений. При очередной плановой госпитализации по поводу артериальной гипертензии (АГ), по данным КТ органов брюшной полости выявлено объемное образование правого надпочечника размером 10×12×11 мм, плотностью от –1 до 10 HU. В процессе обследования на основании повышенного альдостерон-ренинового соотношения (АРС) 75 нг/дл/нг/мл/ч (норма менее 30), постинфузионного уровня альдостерона 57 нг/дл (норма менее 5 нг/дл) в ходе теста с физиологическим раствором подтвержден диагноз первичного гиперальдостеронизма (ПГА). С учетом лабораторно верифицированного диагноза, а также желания пациентки подвергнуться оперативному лечению в случае выявления односторонней формы ПГА, был выполнен сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен (ССВЗК) на фоне эндогенной стимуляции АКТГ в ранние утренние часы. С учетом отсутствия достоверного латерализующего градиента (более 2) в ходе ССВЗК был диагностирован идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА). В настоящее время пациентка получает два гипотензивных препарата — верошпирон (100 мг/сут) и нормодипин (10 мг/сут). На этом фоне АД в пределах 120—130/80—90 мм рт.ст., уровень калия в диапазоне высоконормальных значений.

В июне 2008 г. в «Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism» впервые были опубликованы клинические рекомендации по диагностике и лечению пациентов с ПГА [1]. Необходимость систематизации данных по вопросам диагностики этого клинического синдрома, дифференциальной диагностики нозологических форм ПГА, а также выбора оптимального метода лечения возникла в связи с тем, что изменились представления о распространенности ПГА (10—15% среди лиц с эссенциальной АГ по сравнению с 0,05—2%, как считалось ранее), была пересмотрена структура заболевания (сдвиг в сторону двусторонних форм, т.е. превалирует ИГА). Кроме того, в случае своевременной диагностки заболевания возможно полное излечение части пациентов.

В настоящее время диагностическая концепция ПГА предполагает поэтапное применения тестов. На первом этапе всем пациентам групп скринига определяют АРС, которое является самым надежным и доступным тестом первичной диагностики. Несмотря на высокую чувствительность АРС, низкая специфичность теста может привести к большому числу ложноположительных диагнозов ПГА. Сложности подготовительного этапа определения АРС с последующей интерпретацией получаемых данных детально изложены в клинических рекомендациях. На втором этапе, при повышенном уровне АРС, необходимо проведение высокоспецифичного функционального теста, верифицирующего автономную продукцию альдостерона. Ни 1 из 4 существующих тестов (с флудрокортизоном, с физиологическим раствором, с пероральной натриевой нагрузкой и с капотеном) не может быть предложен в качестве оптимального. Однако проведение верифицирующего теста является обязательным, так как позволяет уменьшить количество ранее полученных ложноположительных результатов. На наш взгляд, тест с внутривенной натриевой нагрузкой является предпочтительным по нескольким причинам. Во-первых, тест с физиологическим раствором обладает высокой чувствительностью и специфичностью (90 и 96% соответственно), а тест с флудрокортизоном трудоемок в проведении. Во-вторых, невозможно определить уровень альдостерона в суточной моче методом HPLC-тандемной масс-спектрометрии при проведении теста с пероральной натриевой нагрузкой, в-третьих, тест с капотеном дает большое количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

Критерии подтверждения диагноза ПГА в тесте с физиологическим раствором, преимущества и недостатки всех верифицирующих тестов также подробно отражены в клинических рекомендациях.

Повышенный уровень АРС вкупе с положительным функциональным тестом является лишь подтверждением автономной продукции альдостерона. Необходимо отметить, что выбор оптимального метода лечения является задачей третьего этапа, который предполагает проведение ССВЗК — «золотого стандарта» и единственного метода дифференциальной диагностики нозологических форм ПГА. Важность дифференциального диагноза обусловлена тем, что хирургическое лечение целесообразно лишь при одностороннем варианте ПГА. При ИГА или гормонально-неактивной опухоли надпочечника, ошибочно принятой за источник продукции альдостерона, оперативное лечение является ошибочным.

Чувствительность и специфичность ССВЗК при выявлении латерализации гиперпродукции альдостерона составляет 95 и 100% соответственно, КТ — 78 и 75% [2–4]. Ограничения КТ в диагностике форм ПГА связаны с тем, что небольшие альдостеронпродуцирующие аденомы (АПА) могут быть интерпретированы как ИГА при двустороннем или множественном характере узлового поражения надпочечников, или не быть выявлены за счет малого размера. В исследовании с участием 143 пациентов с хирургически подтвержденной АПА каждая пятая аденома имела размер менее 1 см в диаметре [5]. N. Daunt [6] говорит о 50% встречаемости аденом размером менее 1 см среди всех хирургически верифицированных альдостером. Кроме того, «очевидные» надпочечниковые аденомы небольшого размера фактически могут оказаться участками очаговой гиперплазии. Необходимо помнить, что односторонние гормонально-неактивные макроаденомы надпочечника типичны для пациентов старше 40 лет и по данным КТ не отличаются от альдостером [7]. С другой стороны, односторонняя надпочечниковая гиперплазия (ОНГ) может выявляться на КТ в виде увеличения надпочечника в размерах или полностью соответствовать рентгенологической картине нормальных надпочечников.

В нескольких исследованиях проводилась сравнительная характеристика КТ и МРТ в выявлении альдостером [8, 9], ни в одном из них не было зафиксировано достоверных преимуществ одного метода перед другим. Так, R. Lingam и соавт. [10] в ретроспективном обзоре продемонстрировали одинаковую чувствительность и специфичность КТ (86 и 87%) и МРТ (87,5 и 87,5%) в выявлении альдостером у 34 пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом ПГА.

Первостепенная роль ССВЗК в диагностике конкретной нозологической формы ПГА подтверждается многими авторитетными исследованиями. Приведем самое значительное [3, 4, 10]. В сентябре 2009 г. в журнале «Annals of Internal Medicine» опубликованы результаты метаанализа по сравнительной характеристике ССВЗК и методов топической диагностики (КТ и МРТ) в дифференциальной диагностике уни- и билатеральных вариантов ПГА. Были проанализировнаы данные PubMed, MEDLINE, EMBASE и Cochrane Library с 1977 г. по апрель 2009 г. Критериями включения в метаанализ явились лабораторно подтвержденный диагноз ПГА, данные КТ/МРТ и ССВЗК. Из 472 исследований указанным критериям соответствовали 38 с общим количеством пациентов 950. В 37,8% случаев (359 пациентов из 950) данные КТ не совпадали с результатами ССВЗК. Полагаясь исключительно на данные КТ, адреналэктомия была бы необоснованно выполнена в 14,6% случаев, где по данным ССВЗК была выявлена двусторонняя гиперпродукция альдостерона. В 19,1% случаев результаты ССВЗК свидетельствовали об односторонних вариантах ПГА и не соотвествовали двусторонним изменениям в надпочечниках по данным КТ/МРТ. В 3,9% случаев односторонняя гиперпродукция альдостерона была определена на стороне, контралатеральной стороне поражения по данным КТ.

Таким образом, становится очевидным, что данные КТ/МРТ могут ввести в заблуждение клинициста при определении тактики ведения пациента. Значит ли это, что ССВЗК должен выполняться всем пациентам? В настоящее время вопрос формирования критериев для проведения данной диагностической процедуры до сих пор остается открытым. Некоторые авторы предлагают выполнять ССВЗК всем пациентам с ПГА [2], другие избирательно используют этот метод, полагая, что ССВЗК не показан пациентам моложе 40 лет с односторонней очевидной аденомой по данным КТ [3, 12].

Однозначными условиями для данной диагностической манипуляции являются лабораторно подтвержденный диагноз по результатам высокоспецифичного верифицирующего теста, а также желание пациента получить оперативное лечение в случае выявления унилатеральных форм ПГА.

Необходимо отметить, что у больных с односторонней формой ПГА практически всегда существует возможность достижения целевых цифр АД и нормокалиемии медикаментозными средствами. У части больных с альдостеромами и необратимыми изменениями органов-мишеней риск оперативного лечения достаточно высок, в то же время операция не приведет к отказу от медикаментозной терапии. У этих пациентов проведение ССВЗК представляет лишь академический интерес.

В настоящее время существует три протокола проведения ССВЗК: 1) нестимулированный забор крови, т.е. забор крови на фоне эндогенной стимуляции АКТГ в ранние утренние часы; 2) нестимулированный забор крови в комбинации с болюсным введением препарата АКТГ короткого действия косинтропина (Cosyntropin); 3) косинтропинстимулированный (непрерывной капельной инфузией) забор крови.

При отсутствии стимуляции косинтропином ССВЗК должен выполняться в утренние часы после ночного пребывания в горизонтальном положении. Этот подход помогает избежать колебаний концентрации альдостерона у больных с ангиотензинзависимыми вариантами ПГА. Кроме того, используется утренний высокий уровень эндогенного кортикотропина, который оказывает стимулирующее влияние на продукцию альдостерона при всех вариантах ПГА [13]. Применение косинтропинстимулированной методики позволяет минимизировать стрессиндуцированные колебания уровня альдостерона, увеличить градиент кортизола между надпочечниковой и нижней полой венами, а также максимально увеличить уровень альдостерона из АПА и избежать несекреторной фазы [14, 15].

При болюсном применении кортикотропина ССВЗК выполняется 2 раза — до и после введения препарата. Некоторые авторы [16] считают, что при данном протоколе исследования диагностическая точность ССВЗК снижается, так как кортикотропин, применяемый болюсно, может фактически увеличить продукцию альдостерона из надпочечника, не имеющего АПА, в большей степени, чем из контралатерального надпочечника.

Поскольку препараты АКТГ короткого действия в России отсутствуют, единственным возможным протоколом проведения данной процедуры является нестимулированный забор крови, поэтому в дальнейшем расчет коэффициента селективности и градиента латерализации в ходе ССВЗК будет представлен с акцентом на эту методику.

Надпочечниковые вены катетеризируются через бедренную вену. Положение наконечника катетера проверяется аккуратным введением минимального количества неионизируемого контраста. Селективный забор крови слева типично производится в точке соединения нижней диафрагмальной и левой надпочечниковой вен. Затруднения в катетеризации правой надпочечниковой вены связаны с тем, что она очень короткая и впадает в нижнюю полую вену под острым углом.

ССВЗК проводится в два этапа. На первом этапе оценивают селективность катетеризации по градиенту кортизола между центральными венами надпочечника и образцом периферической крови (кубитальная или нижняя полая вена (НПВ). Коэффициент селективности, т.е. соотношение концентрации кортизола между надпочечниковыми венами и НПВ, составляет не менее чем 3:1 [6, 17]. Различие между уровнем кортизола и, как следствие, альдостерона с обеих сторон должно корректироваться в соответствии с эффектом разведения их концентрации за счет нижней диафрагмальной вены слевы и/или турбулентного тока крови в НПВ справа. В таких случаях применяется определение «уровень альдостерона, корректированный по уровню кортизола», или «кортизолкорректированный альдостерон». Как правило, уровень кортизола в левой надпочечниковой вене ниже в 1,8 раза, чем в центральной вене надпочечника справа, что и является коэффициентом разведения.

При получении достоверного коэффициента селективности на втором этапе определяют градиент латерализации, т.е. соотношение концентрации альдостерона на доминантной стороне (с преобладающей продукцией альдостерона) к недоминантной, с обязательным учетом эффекта разведения слева по формуле: КАП(д)/кортизол(д) к КАП(н)/кортизол(н), где КАП — концентрация альдостерона плазмы, д — доминантная сторона, н — недоминантная сторона.

В нашей клинике используется следующая методика расчета коэффициента латерализации:

1) необходимо удостовериться в наличии должного коэффициента селективности, т.е. разницы между уровнем кортизола слева, справа и НПВ как минимум в 3 раза;

2) определить соотношение кортизол (справа)/кортизол (слева), т.е. рассчитать коэффициент разведения;

3) умножить полученный коэффициент разведения на концентрацию альдостерона слева;

4) определить соотношение альдостерон (на доминантной стороне)/альдостерон (на недоминантной), т.е. рассчитать коэффициент латерализации.

Градиент латерализации более 2 указывает на одностороннюю продукцию альдостерона, в то время как результат менее 2 свидетельствует о двустороннем поражении надпочечников [16, 17]. При отсутствии результата, связанного с неадекватным положением катетера, сомнительным латерализующим градиентом, клиницист может: повторить ССВЗК; проводить лечение антагонистами минералокортикоидных рецепторов; предпринять одностороннюю адреналэктомию, основываясь на результатах других исследований (например КТ); провести дополнительное исследование (например, «маршевую пробу»).

С учетом анатомических особенностей, а также технических сложностей при получении достаточного образца крови, катетеризация правой надпочечниковой вены является критическим моментом ССВЗК. Однако количество селективно выполненных процедур растет с увеличением опыта ангиографиста. Согласно обзору 47 сообщений, результативность катетеризации правой надпочечниковой вены у 384 пациентов составила 74% [18]. С увеличением опыта ангиографиста результативность увеличилась до 90—96% [3, 6, 14].

В центрах с опытными радиологами число осложнений ССВЗК менее 2,5% [3, 6]. Риск надпочечникового кровоизлияния может быть минимизирован за счет использования минимального количества контраста для определения позиции наконечника катетера, а риск тромбоэмболии может быть снижен за счет исследования гемостаза перед процедурой и применения гепарина по показаниям после нее.

В заключение приведем результаты ССВЗК пациентки А.

Латерализующий градиент справа — 1,5, что на фоне эндогенной стимуляции АКТГ свидетельствует о двусторонней форме заболевания.

Таким образом, несмотря на технические трудности выполнения, ССВЗК в настоящее время становится рутинной манипуляцией в специализированных медицинских центрах. Данная диагностическая процедура должна выполняться оперативно, быть безопасной и достоверной. В связи этим, на наш взгляд, существует ряд важнейших задач, решение которых позволит оптимизировать методику ССВЗК:

1) анализ анатомических особенностей надпочечниковых вен с помощью КТ с 3D-реконструкцией, который позволит ответить на вопрос о целесообразности проведения этой трудоемкой и дорогостоящей процедуры в каждом конкретном случае;

2) внедерение методики экспресс-определения кортизола на первом этапе ССВЗК для уменьшения количества повторно выполняемых процедур;

3) разработка алгоритма методики ССВЗК для ее стандартазации.