Низкорослостью страдает около 2—2,5% населения [1, 2]. Ее причину можно установить лишь в малом количестве случаев. Во всех остальных диагностируют «идиопатическую низкорослость» (ИН). Таким образом, ИН — собирательный термин, характеризующий гетерогенную группу пациентов с задержкой роста (–2 SDS и более от среднего значения для данного возраста, пола и популяции) в отсутствие видимой системной, эндокринной, алиментарной или хромосомной причины [2]. ИН включает как нераспознанную патологию, так и варианты нормального развития (конституциональная задержка роста). По данным эпидемиологических исследований [2—5], среди детей с низкорослостью 60—80% подпадают под определение ИН.

Классификация является важным этапом постановки диагноза и выбора лечения ИН [2, 3]. Современная классификация, принятая ESPE в 2007 г. и одобренная международным консенсусом 2008 г., выделяет две формы идиопатической ИН — семейную и несемейную [6], ориентируясь при этом на рост родителей.

Семейную низкорослость разделяют на формы с задержкой пубертата и без задержки пубертата. В несемейной также выделяют случаи с задержкой пубертата (конституциональная задержка роста и пубертата) и без задержки пубертата.

Следует отметить, что в данной классификации термин «семейная низкорослость» используется не в широком смысле, включающем семейные формы соматотропной недостаточности, синдромальную и костную патологии, а в достаточно узком, т.е. подразумевает именно ИН с отягощенным анамнезом.

ИН является диагнозом исключения. Его устанавливают при исключении всех известных причин задержки роста. При постановке диагноза учитывают антропометрические данные, клинические признаки и результаты лабораторных исследований [3, 6].

Важным этапом диагностики является сравнение роста ребенка с возрастными нормами с вычислением антропометрических параметров (SDS роста, скорость роста, SDS скорости роста) и обязательным построением кривых роста. Применение процентильных кривых важно не только для диагностики, но особенно для выбора тактики наблюдения и оценки эффективности терапии таких детей [1, 3, 5]. Клинический осмотр, помимо общетерапевтического, включает оценку фенотипа, пропорций тела, полового и психологического статуса. Рекомендуемые лабораторные исследования при ИН показаны в табл. 1.

При обследовании пациентов с задержкой роста дифференциальная диагностика обычно проводится между соматотропной недостаточностью, синдромальными нарушениями и идиопатической задержкой роста [1, 6]. Наиболее изучена клиническая и молекулярно-генетическая диагностика соматотропной недостаточности. Показано, что задержка роста, связанная с нарушением секреции гормона роста (ГР) — это група состояний, различающихся этиологией и патогенезом. Ее частота варьирует от 1:4000 до 1:10 000 [7, 8]. За последние 20 лет в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» разработаны и внедрены в практику оптимизированные алгоритмы диагностики и ведения таких пациентов [9—12].

Синдромальная задержка роста встречается более чем при 2000 различных синдромов. Диагностический поиск при данном виде низкорослости основан на совокупности клинических данных и результатах генетического обследования пациента. Наиболее частой синдромальной патологией, приводящей к низкорослости у девочек, является синдром Шерешевского—Тернера, который обусловлен структурными аномалиями Х-хромосомы и встречается с частотой 1:2500—3000 девочек, рожденных живыми. Отдельные симптомы синдрома Шерешевского—Тернера имеют место при множестве различных состояний и заболеваний, но оценка клинической картины в целом обычно помогает правильно установить диагноз [13].

Диагноз можно считать установленным только на основании кариотипирования, которое рекомендуется всем девочкам с задержкой роста. При этом необходимо учитывать наличие сходного по фенотипу синдрома Нунан, с равной частотой встречающегося у детей обоего пола и характеризующегося нормальным кариотипом.

Для синдрома Нунан характерен низкий рост, определенный фенотип, деформация грудной клетки и пороки сердца. Частота 1:1000—2000. Встречаются спорадические и семейные варианты. Синдром наследуется в основном аутосомно-доминантно. Типичные стигмы лица: низко посаженные уши с развернутыми вперед мочками, светлые (синие, сине-зеленые) глаза, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, брови «домиком», широкая уплощенная переносица, широкий фильтр, высокое готическое небо, короткая шея с низким ростом волос. Этот фенотип широко варьирует и в детские годы изменяется. Используют диагностические критерии Van der Burgt [14] (табл. 2).

ИН следует отличать и от нарушений роста, связанных с различными заболеваниями и патологическими состояниями: нарушением формирования костей (ахондроплазия, гипохондроплазия, синдромом множественной эпифизарной дисплазии, заболевания позвоночника, псевдогипопаратиреоз); эндокринными нарушениями (первичный гипотиреоз, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Мориака — тяжелый инсулинодефицитный плохо компенсируемый диабет детского возраста, синдром Иценко—Кушинга детского возраста, опухоли коры надпочечников, медикаментозный гиперкортицизм, заболевания, характеризующиеся избыточным образованием эстрогенов или андрогенов и ранним закрытием зон роста) [1]. Задержка роста наблюдается при заболеваниях печени (уменьшается количество клеток, секретирующих ИФР-1 и ИФР-2; их уровень в сыворотке снижен, а содержание СТГ — повышено) и хронической почечной недостаточности (азотемия блокирует механизм синтеза ИФР-1 в печени).

Учитывая упомянутые эпидемиологические данные (ИН среди детей с задержкой роста диагностируют почти в 80% случаев), все чаще пытаются выяснить причины этой многочисленной группы состояний. На сегодняшний день предложены несколько гипотез [15—18].

Обсуждаются как первичная недостаточность ИФР-1 (нарушение синтеза и секреции ГР (нейросекреторная дисфункция), биологически неактивный ГР (мутации гена GH1), частичная (парциальная) нечувствительность к ГР в результате дефекта его рецептора (мутации гена GHR) или нарушения пострецепторных механизмов трансдукции сигнала (нарушение системы JAK2—STAT5b—IGF-1), так и дефекты транспорта ИФР-1 (дефекты генов IGFBP3, ALS), его связывания с рецептором (ген IGF1R) или пострецепторной передачи сигнала и нечувствительности эпифизарных пластинок к ИФР и другим ростовым факторам (патология генов FGFR-1, SHOX, NRP-2).

Система ГР—ИФР-1 схематически представлена на рисунке.

Анализ генов, дефекты которых могут приводить к выраженной задержке роста, не обусловленной соматотропной недостаточностью или синдромальными нарушениями, является актуальным не только для совершенствования диагностики, но и для выбора адекватной терапии и прогнозирования конечного роста. Выбор анализируемого гена определяется совокупностью клинических данных и особенностями гормональной секреции.

Первичная недостаточность ИФР-1 (ИФР1Н)

Частота ИФР1Н достигает 25% среди детей с диагнозом ИН [3]. Свое действие ГР осуществляет через рецептор, который кодируется геном GHR. Связываясь с внеклеточным доменом рецептора, ГР вызывает каскад внутриклеточных биохимических реакций, которые приводят к синтезу ИФР-1 — главному медиатору действия ГР, обладающему эндо-, пара- и аутокринными эффектами [19—22]. ИФР1Н характеризуется низким уровнем ИФР-1 и ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) в сыворотке при нормальных или повышенных уровнях ГР [16, 17, 23—25]. Причинами первичной ИФР1Н могут быть различные дефекты системы ГР—ИФР-1. Клиника ИФР1Н включает задержку внутриутробного развития (ЗВУР) в сочетании с нейросенсорной тугоухостью или глухотой и задержкой психического развития. Характерно отставание в физическом развитии в сочетании с нарастающим избытком массы тела вплоть до ожирения и инсулинрезистентностью [18]. Возможна парциальная недостаточность ИФР-1, при которой клиническая картина менее выражена.

Дефекты рецептора ГР

Рецептор к СТГ кодируется геном GHR. В настоящее время описано более 70 мутаций этого гена [21, 26, 27]. В основном они затрагивают внеклеточный домен рецептора. Делеции и мутации участка гена, кодирующего внеклеточный домен рецептора, приводят к классическому синдрому резистентности к ГР (синдром Ларона). Описаны также мутации трансмембранной и внутриклеточной части рецептора, приводящие к ГР-нечувствительности с нормальным или повышенным уровнем ГР-связывающего белка [2, 3, 19, 20].

Синдром Ларона

Синдром Ларона обусловлен дефектом рецептора ГР, что приводит к тотальному (собственно синдром Ларона) либо к частичному нарушению его функции (ИН) [28]. Классический синдром Ларона характеризуется фенотипом врожденного СТГ-дефицита: резко выраженное отставание в росте, широкий выступающий лоб, голубые склеры и др., при резко повышенном уровне СТГ в сыворотке и практически неопределяемых уровнях ИФР-1 и ИФР-СБ3, не возрастающих при проведении стимуляционного теста. Длина и масса тела при рождении снижены или на нижней границе нормы, но в дальнейшем определяется лишняя масса тела вплоть до ожирения [1]. Психомоторное развитие не страдает, диспропорций не наблюдается, костный возраст отстает от хронологического. Клиника частичной резистентности к ГР менее выражена [28].

Пострецепторные нарушения

Связывание ГР с рецептором запускает сложный механизм реакций, конечным результатом которого является синтез ИФР-1. В этом каскаде задействовано множество белков и генов. Теоретически поражение любого из них может обусловливать резистентность к ГР. К настоящему времени описаны лишь мутации гена STAT5b (signalling transductor and activator of transcription), отвечающего за передачу сигнала (сигналлинг) от активированного рецептора к ГР к ядру клетки и активирующего транскрипцию гена IGF-1. Первый случай дефекта сигналлинга ГР описан E. Kofoed и соавт. [29]. В настоящее время описано более 10 мутаций гена STAT5b [30—34]. В этих случаях дети имеют нормальные рост и массу тела при рождении, а также нормальную окружность головы. Наблюдается выраженное прогрессирующее отставание в росте с первых лет жизни, отставание костного возраста. Диспропорции отсутствуют. Характерно снижение иммунитета (частые простудные заболевания — ОРЗ, бронхит, пневмония), в крови снижены уровни иммуноглобулинов. При лабораторном исследовании обнаруживается повышенный уровень СТГ, сниженное содержание ИФР-1, ИФРСБ3 и КЛС (кислото-лабильной субстанции), повышенный уровень пролактина. Уровень инсулина в пределах нормы [35].

Мутации гена IGF-1

На сегодняшний день описаны 4 мутации гена IGF-1 [36—38]. Мутации этого гена в отличие от нарушений в генах GHR и STAT5b, приводят к тяжелой ЗВУР, выраженному отставанию в росте с первых лет жизни, микроцефалии, задержке психомоторного развития, нейросенсорной тугоухости и множественным стигмам дисэмбриогенеза. Высокий лоб и мелкие черты лица, типичные для синдрома Ларона, нехарактерны, строение тела пропорциональное. В сыворотке определяются высокие уровни ГР и низкие уровни ИФР-1, но уровни ИФРСБ3 и КЛС остаются нормальными, что указывает на состоятельность самого ГР и его рецептора.

Возможен также синтез мутантной молекулы ИФР-1, не способной связываться со своим рецептором (биологически неактивный ИФР-1) [38, 39]. В этом случае концентрация ИФР-1 в сыворотке может быть повышенной. Клиника тяжелой ЗВУР — задержка психомоторного развития, нейросенсорная тугоухость — свидетельствует о важной роли ИФР-1 в пренатальном развитии ЦНС. Очевидно наличия ГР на данном этапе онтогенеза недостаточно. Нормальные уровни транспортных белков ИФР-1 (ИФРСБ3 и КЛС) при мутациях гена IGF-1 говорят о том, что их синтез продолжает оставаться под контролем ГР.

Нарушение транспорта ИФР-1

Транспорт ИФР-1 к рецептору требует взаимодействия с ИФРСБ3 и КЛС с образованием тройного комплекса [1, 40]. КЛС — гликопротеид, синтез которого контролируется геном IGFALS, через связывание ГР с его рецептором. КЛС стабилизирует комплекс ИФР-ИФРСБ3 и удлиняет время его диссоциации. Таким образом, КЛС поддерживает уровень ИФР-1 в крови, но не влияет на его продукцию. Гормональные показатели при недостаточности КЛС сходны с таковыми при нечувствительности к ГР: уровень ГР в норме или повышен, содержание ИФР-1 и ИФРСБ3 снижено и не повышается при пробах на генерацию, КЛС не определяется [41, 42]. Несмотря на низкие уровни ИФР-1, ВЗУР и отставание в росте незначительны (SDS в пределах –2). Психомоторное развитие не страдает. Может наблюдаться инсулинрезистентность.

Резистентность к ИФР-1

Мутация гена рецептора ИФР-1 (IGF-1R) или нарушение сигнала после его связывания с лигандом также могут обусловливать резистентность к ИФР-1 [15, 20, 21]. В настоящее время описано более 20 мутаций гена IGF-1R [43—50]. Клиническая картина сходна с таковой при мутациях гена IGF-1: внутриутробная задержка роста, микроцефалия, задержка психомоторного развития. При стимуляционных тестах секреция ГР нормальна или повышена, уровни ИФР-1 и КЛС также могут быть повышены, содержание ИФРСБ3 — в норме.

Особенности клинических и гормональных показателей, характерные для различных генетических поломок при ИН, суммированы в табл. 3.

Молекулярно-генетические нарушения при синдроме Нунан

Секреция СТГ при синдроме Нунан, как правило, не нарушена, хотя встречается парциальный СТГ-дефицит. Уровень ИФР-1 часто снижен и слабо повышается в ходе теста на генерацию, что указывает на наличие парциальной резистентности к СТГ. В настоящее время при синдроме Нунан обнаружены мутации нескольких генов — PTPN11 (в 50% случаев), KRAS, NRAS, SOS1 и RAF1 [14].

Патология гена SHOX

В последние годы в ряде случаев показана роль мутаций гена SHOX у детей с ИН. Этот ген был впервые изолирован в 1997 г. при изучении делеций и различных перестановок на участках Xp22 или Yp11.3 у 36 пациентов с низкорослостью [51]. SHOX кодирует группу транскрипционных факторов, участвующих в регуляции развития на ранних стадиях эмбриогенеза [51, 52]. Характерными клиническими проявлениями патологии гена SHOX являются задержка роста, носящая часто наследственный характер, в сочетании с укорочением средних сегментов конечностей (предплечье и голень) — так называемая мезомелическая низкорослость [53—55]. Так, при идиопатической задержке роста частота встречаемости мутаций гена SHOX составляет примерно 2% [56—58]. Дефицит экспрессии этого гена также является причиной низкорослости и специфических костных деформаций при синдромах Шерешевского—Тернера, Лери—Веилл и Лангера. При задержке роста, сочетающейся с костной диспропорцией, исследуют также гены NPR2 и FGFR3 [20, 21].

Тест на генерацию ИФР-1

Основным тестом, необходимым для постановки диагноза «Синдром резистентности к ГР», является тест на генерацию ИФР-1. Существует множество модификаций этого теста, но все они заключаются в оценке ответа ИФР-1 и ИФРСБ3 на экзогенно вводимый ГР [59]: при резистентности к ГР уровень ИФР-1 не изменяется или повышается не более чем на 15 нг/мл от исходного; уровень ИФРСБ3 также не изменяется или повышается не более чем на 400 нг/мл от исходного. Все методики можно разделить на тесты с низкой, стандартной или высокой дозой ГР (0,025, 0,033 и 0,05 мг/кг/сут соответственно). Наиболее распространены 4-дневный и 7-дневный тесты. Уровни ИФР-1 и ИФРСБ3 определяют в базальной точке (0) и на 5-й день инъекций (при 4-дневном) и на 8-й день (при 7-дневном тесте). Специфичность и чувствительность разных тестов описана R. Rosenfeld и соавт. [60]. Авторы оценивали также данные тестов при синдроме резистентности к ГР, ГР-дефиците, ИН и у здоровых людей. Группа голландских исследователей [24] предлагают свою оригинальную методику проведения нескольких последовательных тестов на генерацию, позволяющую предварительно дифференцировать различные формы резистентности к ГР, что позволяет в последующем более прицельно проводить молекулярно-генетический анализ.

По этой методике доза ГР рассчитывается не на массу тела, а на площадь поверхности тела пациента. Первоначально ГР вводят в дозе 0,7 мг/м² в течение 7 дней с определением ИФР-1 и ИФРСБ3 в базальной точке (0) и на 8-й день инъекций. При повышении уровня ИФР-1 более чем на 1 SD ставится диагноз «Биологически неактивный гормон роста» и секвенируется ген GH1. При слабом эффекте или его отсутствии делается 4-недельный перерыв, а затем ГР вводят в течение 7 дней в дозе 1,4 мг/м². При повышении уровня ИФР-1 более чем на 1 SD ставится диагноз «Парциальная резистентность к гормону роста» и проводится молекулярный анализ гена GHR. При слабом эффекте или его отсутствии опять делается 4-недельный перерыв, а затем проводится 3-й тест (ГР вводят в течение 7 дней в дозе 2,8 мг/м²). Это дает возможность оценить степень нечувствительности к ГР (полная или частичная). Гены-кандидаты для проведения молекулярного анализа — GHR, STAT5b, IGFALS.

Необходимыми условиями для проведения теста на генерацию являются: SDS роста <–2,5 SD, отсутствие диспропорций, нормальные рост и масса тела при рождении, низкий уровень ИФР-1 (<—2 SD), выброс ГР на стимуляции больше 60 МЕ/л (23 нг/мл) [24].

Повышение уровня ГР после стимуляции на 20—60 МЕ/л (7,5—23 нг/мл) требует дифференциальная диагностика между ИН и нейросекреторной дисфункцией. Для этого определяют 12- или 24-часовой профиль ГР, а также проводят молекулярный анализ промотора гена ГР. В отсутствие дефектов последнего ставят диагноз ИН. В то же время при увеличении уровня ГР после стимуляции до 40—60 МЕ/л (15—23 нг/мл) возможно наличие парциальной резистентности к ГР.

При внутриутробной задержке роста тест на генерацию не проводят, а предполагаемый диагноз до проведения молекулярно-генетического анализа ставят на основании уровня ИФР-1 [60].

ИН — гетерогенная группа, включающая семейную форму с задержкой и без задержки пубертата, и несемейную форму с задержкой и без задержки пубертата. Клиническая картина очень вариабельна, что затрудняет диагностику. Несмотря на это, характерная клиническая и лабораторная симптоматика дает основание для проведения молекулярно-генетического исследования и подтверждения предполагаемого диагноза [3, 16, 20]. После установления молекулярного дефекта, причина низкорослости становится ясна, и, следовательно, диагноз «ИН» более не применяется. Однако в связи с высокой стоимостью и низким процентом идентификации генетических поломок, данный метод применим лишь в отдельных случаях. Вопрос о молекулярно-генетических дефектах при идиопатической низкорослости остается открытым и требует дальнейшего поиска возможных поломок генов, приводящих к задержке роста.

Современные показания к молекулярно-генетическому исследованию при идиопатической низкорослости представлены в табл. 4.

Статья выполнена в рамках реализации ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009—2013 гг.