Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — хроническое аутоиммунное опасное для зрения заболевание глаз, характеризующееся отеком и лимфоцитарной инфильтрацией ретробульбарной клетчатки и экстраокулярных мышц с последующим развитием фиброза. ЭОП в зарубежной литературе упоминается как офтальмопатия или орбитопатия Грейвса, тиреоид-ассоциированная офтальмопатия или тиреоидное заболевание глаз. В 90% случаев заболевание сочетается с болезнью Грейвса (БГ), в 5% — с хроническим аутоиммунным тиреоидитом (ХАИТ) и в 5% развивается в отсутствие дисфункции щитовидной железы — ЩЖ (эутиреоидная БГ). От 25 до 50% пациентов с БГ имеют клинические проявления ЭОП на момент постановки диагноза. Считается, что применение визуализирующих методов диагностики (компьютерная томография, магнитно-резонансная компьютерная томография, мультиспиральная компьютерная томография) позволяют диагностировать ЭОП у большинства больных и при отсутствии манифестных форм [1—3]. Симптомы ЭОП и гипертиреоз чаще возникают одновременно, реже ЭОП предшествует БГ или развивается через много лет после манифестации гипертиреоза [4].

Заболеваемость ЭОП составляет на 100 000 населения в год 16 случаев для женщин и 2,9 случая для мужчин [5]. Выявлено два возрастных пика заболеваемости, имеющих гендерные различия: для женщин 40—44 года и 60—64 года, а для мужчин 45—49 лет и 65—69 лет [5].

В настоящее время не существует единой теории патогенеза ЭОП. Тесная взаимосвязь между БГ, ЭОП и тиреоидной дермопатией может свидетельствовать о том, что все эти заболевания являются следствием одного аутоиммунного процесса, но с различными проявлениями в ЩЖ, глазах и коже [6]. БГ вызывается аутоантителами, которые связывают рецептор ТТГ (рТТГ) на эндотелиальных клетках фолликулов ЩЖ и тем самым стимулируют избыточную продукцию тиреоидных гормонов. Присутствие антител к рТТГ (АТрТТГ) у большинства пациентов с тиреоидной дермопатией и ЭОП, повышенная экспрессия рТТГ в орбитальных тканях, особенно при активной ЭОП [7], и в претибиальной клетчатке предполагает, что иммунореактивность против рТТГ лежит в основе всех этих состояний [6, 8]. Однако необязательное наличие у больных всех трех заболеваний (БГ, ЭОП и претибиальной микседемы) говорит о том, что в патогенезе каждого патологического состояния участвуют дополнительные факторы, обеспечивающие специфичность вовлечения тканей в аутоиммунный процесс [8]. По мнению многих авторов [9—11], уровень АТрТТГ прямо коррелирует с клинической активностью ЭОП, определяя тяжесть и прогноз заболевания, что свидетельствует о том, что рТТГ является первичным аутоантигеном при ЭОП.

Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-IR) рассматривается как еще один важный аутоантиген при ЭОП, антитела к IGF-IR стимулируют синтез орбитальными фибробластами (ОФ) интерлейкина-16 (ИЛ-16) и хемокина RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted), факторов, повышающих миграцию Т-клеток [6]. Показано, что ОФ пациентов с ЭОП экспрессируют большее количество IGF-IR, чем нормальные ОФ [12].

Другими мишенями аутоиммунной реакции являются коллаген XIII, экспрессируемый на мембране ОФ, и кальсеквестрин — кальцийсвязывающий белок, расположенный в сарколемме миофибрилл [13, 14]. Под действием цитокинов на ОФ экспрессируются белки теплового шока с молекулярной массой 72 кД, антитела к которым являются свидетельством развития аутоиммунного процесса и определяются у пациентов с ЭОП [15, 16].

Ключевую роль в патогенезе ЭОП играют ОФ, функция которых нарушается вследствие аутоиммунной агрессии [17, 18]. В ответ на воздействие различных цитокинов и прямое действие Т-хелперов ОФ активируются, пролиферируют и секретируют большое количество гликозаминогликанов (ГАГ). Известно, что орбита содержит фенотипически и функционально гетерогенные субпопуляции фибробластов. ОФ, экспрессирующие поверхностно-клеточный маркер Thy-1 (Thy1+), способны к цитокининдуцированной продукции простагландина Е2 (PGE2), интерлейкина 8 (ИЛ-8) и гиалуронана [19]. Под действием трансформирующего фактора роста β (TGF-β) эти фибробласты дифференцируются в миофибробласты, участвующие в развитии воспаления, регенерации и фиброза. Другая субпопуляция ОФ не имеет этого маркера (Thy1-), и эти ОФ являются преадипоцитами, способными дифференцироваться в зрелые жировые клетки [20, 21], экспрессирующие рТТГ на своей поверхности [7, 22, 23]. Кроме того, все популяции ОФ экспрессируют CD40, ко-стимулирующий протеин, присутствующий на поверхности многих типов клеток, включая макрофаги, лимфоциты и тиреоциты [24]. Т-хелперы экспрессируют CD154 (лиганд СD40), прямо активирующий ОФ через образование связи CD40—CD154, что приводит к пролиферации ОФ и продукции большого количества интерлейкинов 1 и 6 (ИЛ-1 и ИЛ-6) [6]. Активированные T-хелперы 1-го типа на ранней стадии ЭОП продуцируют интерферон-γ (ИНФ-γ) и фактор некроза опухоли (ФНО), а макрофаги вместе с ОФ секретируют ИЛ-1. Эти цитокины стимулируют продукцию ОФ большого количества PGE2 и гидрофильного гиалуронана, которые накапливаются между интактными мышечными волокнами и в ретробульбарной клетчатке, приводя к увеличению объема этих тканей. Кроме того, они могут также стимулировать экспрессию на ОФ молекул адгезии, которые способствуют прямому взаимодействию между клетками-мишенями и воспалительными клетками [6]. Адипоциты и фибробласты продуцируют ИЛ-6, что усиливает созревание B-клеток и увеличивает продукцию АТрТТГ плазматическими клетками орбит. ОФ также вырабатывают TGF-β, который стимулирует и продукцию гиалуронана, и дифференцировку Thy1+ фибробластов в миофибробласты, участвующие в развитии фиброза, особенно на поздних стадиях болезни.

В исследованиях in vivo агонисты PPAR-γ стимулируют адипогенез и экспрессию рТТГ в культуре орбитальных преадипоцитов [20]. Описано развитие и прогрессирование экзофтальма после лечения агонистами PPAR-γ тиазолидиндионами [25]. Таким образом, преадипоциты могут обладать повышенной чувствительностью к PPAR-γ. Факторы, способные стимулировать адипогенез при ЭОП, включают естественно встречающиеся лиганды PPAR-γ, которыми являются проадипогенные простагландины, продуцируемые активированными T-клетками посредством активации циклооксигеназы 2-го типа. Показано, что ТТГ может стимулировать адипогенез в мышиных эмбриональных стволовых клетках, даже в отсутствие других адипогенных факторов. Поэтому предполагается, что активация рТТГ инициирует образование новых жировых клеток [26].

Электронная микроскопия экстраокулярных мышц позволила выявить, что интактные мышечные волокна разделены аморфным скоплением гранулированной ткани, содержащей коллагеновые волокна и ГАГ, среди которых преобладает гиалурон [27]. Полианионный заряд и высокое осмотическое давление этой массы увеличивают гидрофильные свойства ткани и приводят к связыванию большого количества воды. В результате развивается отек и увеличение объема мышц.

В активную фазу заболевания определяется фокальная и диффузная инфильтрация ретробульбарной клетчатки, экстраокулярных мышц и слезных желез мононуклеарными клетками, преимущественно CD4+, а также CD8+, В-клетками, плазматическими клетками и макрофагами. На ранних стадиях болезни преобладают T-хелперы 1-го типа, которые продуцируют ИЛ-2, ИНФ-γ и ФНО, что свидетельствует об активации клеточного звена иммунитета. На поздних стадиях болезни доминируют Т-хелперы 2-го типа, секретирующие ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 с активацией гуморального иммунитета и продукцией аутоантител [28]. Макрофаги, фибробласты и адипоциты вырабатывают другие медиаторы воспаления, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-16 и TGF-β [29]. В неактивную фазу заболевания происходят атрофия и фиброз мышечных пучков с образованием фиброзных волокон в окружающей клетчатке.

Большинство клинических симптомов ЭОП является следствием увеличения объема мягких тканей орбиты, приводящего к увеличению давления в полости орбиты. Эти изменения обусловлены накоплением ГАГ, отеком и адипогенезом. У большей части пациентов увеличены и экстраокулярные мышцы, и ретробульбарная клетчатка. При этом у пациентов до 40 лет преимущественно вовлечена в процесс ретробульбарная клетчатка, тогда как у пациентов старше 60 лет — глазодвигательные мышцы [8]. У некоторых пациентов возникает проптоз вследствие выступания глазных яблок. Увеличение глазодвигательных мышц на верхушке орбиты при минимальном проптозе особенно повышает риск компрессии зрительного нерва.

Диплопия развивается вследствие воспаления и отека экстраокулярных мышц. Чаще всего в патологический процесс вовлекается нижняя прямая мышца. Ретракция верхнего века обусловлена повышением симпатической стимуляции мюллеровой мышцы и гиперактивацией мышцы, поднимающей верхнее веко. Ретракция верхнего века, редкое мигание, усиление испарения слез и неполное смыкание век приводят к развитию синдрома сухого глаза. Периорбитальный отек носит застойный характер и, скорее всего, обусловлен снижением венозного оттока вследствие компрессии сосудов в орбите [6].

Возникновение и прогрессирование ЭОП находится под влиянием таких потенциально модифицируемых факторов риска, как курение, дисфункция ЩЖ и методы лечения тиреотоксикоза [30].

Курение — самый сильный модифицируемый фактор риска ЭОП (ОШ 7,7), и риск пропорционален количеству выкуриваемых в день сигарет [31].

У курильщиков по сравнению с некурящими людьми повышен риск тяжелой ЭОП, ее прогрессирования и рецидива, а также ослабления ответа на иммунносупрессивную терапию [30, 32]. Все пациенты с ЭОП должны быть проинформированы о риске, связанном с курением; следует настоятельно рекомендовать воздержаться от курения, поскольку оно не только способствует прогрессии ЭОП, но и снижает вероятность благоприятного ответа на лечение. Курение увеличивает риск прогрессирования офтальмопатии после радиойодтерапии и снижает эффективность орбитальной лучевой и глюкокортикоидной терапии [33].

Курение связано со многими аутоиммунными заболеваниями, что, возможно, объясняется неспецифическим подавлением Т-клеточной активации, уменьшением NK-киллеров и нарушением гуморального и клеточного звеньев иммунитета [34]. Сильная ассоциация между ЭОП и курением говорит о вовлечении дополнительных факторов, включающих прямое действие сигаретных токсинов и травму от тепла, передающегося из решетчатой пазухи через глазничную пластинку [35]. Установлено, что под воздействием экстрактов сигаретного дыма статистически значимо увеличивается продукция ГАГ орбитальными фибробластами и липогенез [35]. У курильщиков повышен уровень тиреоглобулина, что свидетельствует о деструкции фолликулов ЩЖ под воздействием тиоцианатов табачного дыма. Циркуляция в периферическом кровотоке аутоантигенов щитовидной железы может приводить к прогрессированию аутоиммунного процесса и перекрестному реагированию с тканями орбиты. 

Пациенты с некомпенсированной функцией ЩЖ как с гипертиреозом, так и с гипотиреозом чаще имеют более тяжелую форму ЭОП [36].

Лечение тиреостатиками и тиреоидэктомия не влияют на течение ЭОП, тогда как лечение радиоактивным йодом связано с риском развития и прогрессирования ЭОП. Примерно у 15% пациентов после терапии 131I манифестирует или прогрессирует ЭОП [37]. По мнению многих авторов [30], этот риск можно практически устранить коротким курсом пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) после радиойодтерапии и своевременным назначением заместительной гормональной терапии (ЗГТ) развивающегося гипотиреоза.

Увеличение заболеваемости среди монозиготных близнецов позволило предположить, что генетические факторы также, видимо, вносят свой вклад в развитие ЭОП. Специфические генетические изменения пока не определены; тем не менее немногочисленные исследования выявили гены-кандидаты, которыми являются человеческий лейкоцитарный антиген (HLA, 6p21-3), антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4, 2q33), фактор некроза опухоли (TNF, 6p21-3), интерферон-γ (12q14), молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1, 19p13) и рецептор ТТГ (TSH-R, 14q31) [38—40].

Естественное течение ЭОП включает активную воспалительную фазу, которая в течение 6 мес — 5 лет переходит в неактивную фиброзную фазу [41]. Клиника ЭОП многообразна, уникальна для каждого пациента и зависит от активности и тяжести процесса. Характерно развитие экзофтальма. Пациенты могут жаловаться на светобоязнь, слезотечение, двоение, ощущение сухости и песка в глазах, дискомфорт и боль при движении глазных яблок, ощущение давления за глазами, снижение остроты зрения, нарушение цветовосприятия и изменение внешности.

Симптомы активной ЭОП включают проптоз, инъекцию конъюнктивы, хемоз, диплопию, изъязвление роговицы и (редко) потерю зрения вследствие компрессии оптического нерва. Неактивная фаза характеризуется стабильным экзофтальмом, ретракцией верхнего века и может сопровождаться стойким рестриктивным косоглазием [40]. ЭОП обычно бывает двусторонней, но в 10% случаев — односторонняя, при этом при визуализации орбит чаще обнаруживается ассиметричное билатеральное поражение [42].

Приблизительно у 3—5% больных ЭОП протекает тяжело, с угрозой потери зрения и интенсивной болью, воспалением, изъязвлением роговицы или компрессионной оптической невропатией [3].

У 13% пациентов с тяжелой ЭОП диагностируется тиреоидная дермопатия (претибиальная микседема) — узловое или диффузное утолщение претибиальной кожи. При этом субклиническое поражение кожи других участков тела встречается намного чаще [43].

На сегодняшний день единой классификации ЭОП не существует. В отечественной практике используют классификацию А.Ф. Бровкиной, выделяющей три формы заболевания [44], и В.Г. Баранова [45], различающего три стадии процесса в зависимости от степени экзофтальма.

Для оценки тяжести течения ЭОП за рубежом часто используется классификация NOSPECS (No symptoms or signs, Only signs, Soft tissue symptoms and signs, Proptosis, Extraocular muscle involvement, Corneal involvement and Sight loss due to optic neuropathy), предложенная S. Werner [46, 47] в 1969 г. и модифицированная в 1977 г. (табл. 1).

Активность заболевания подразумевает присутствие острого воспалительного процесса и, таким образом, отражает потенциальную обратимость заболевания. Шкала клинической активности CAS позволяет количественно оценить воспалительные изменения мягких тканей и имеет прогностическую ценность для оценки исходов лечения [48] (табл. 2).

Определение тяжести и активности ЭОП важны для выбора тактики лечения и оценки его эффективности. Разработан специальный опросник по качеству жизни пациентов с ЭОП — GO-QoL [49]. Опросник состоит из 16 вопросов и двух шкал: шкала оценки зрительных функций (8 вопросов относительно степени ограничения зрительных способностей и диплопии) и шкала оценки внешнего вида (8 вопросов о психологических проблемах, связанных с изменением внешности). Сумма баллов по каждой шкале представляет собой промежуточный балл; окончательный балл рассчитывается по формуле: (промежуточный балл –8)/16·100 и может составлять от 0 до 100%. Чем выше результат, тем лучше состояние пациента, что косвенно отражает активность ЭОП.

Тактика лечения зависит от активности и тяжести ЭОП, наличия сопутствующей патологии и фазы развития процесса. Активное заболевание требует иммуносупрессивной терапии, а функциональные и косметические дефекты — хирургического лечения. Всем пациентам должно быть настоятельно рекомендовано отказаться от курения, необходима коррекция дисфункции щитовидной железы, защита роговицы препаратами искусственной слезы и мазями, ношение призматических очков при диплопии, темных очков при светобоязни [30].

Легкая ЭОП

ЭОП часто заканчивается спонтанной регрессией, поэтому при легком течении с удовлетворительным качеством жизни показана выжидательно-наблюдательная тактика [1]. При легкой ЭОП риск побочных эффектов иммуносупрессивной и радиационной терапии превосходит возможную пользу. Легкая ЭОП прогрессирует примерно в 15% случаев [30]. Курящие пациенты и больные с высокими титрами АТрТТГ имеют высокий риск прогрессии заболевания, что определяется нарастанием баллов по шкале CAS [33, 50, 51]. Лечение селеном может улучшать качество жизни, уменьшать степень вовлечения глаз и замедлять прогрессирование заболевания [52].

ЭОП средней тяжести

При умеренно тяжелой офтальмопатии нет угрозы потери зрения, но значительно снижается качество жизни, поэтому при активном течении заболевания оправданна иммуносупрессивная терапия [30]. Длительное время для лечения активной ЭОП используются ГКС. Они применяются местно (ретробульбарно и субконъюнктивально), перорально и парентерально. Пероральные ГКС эффективны у 33—63% пациентов [30, 53—57]. Местная терапия ГКС менее эффективна, чем пероральная [58], но может быть использована при противопоказаниях к пероральной или парентеральной терапии. Пульс-терапия ГКС в контролируемых исследованиях показала бóльшую эффективность (до 80%), чем пероральная терапия высокими дозами. Она лучше переносится пациентами и сопряжена с меньшим количеством побочных эффектов [59—63]. Проведен ряд исследований по сравнению различных схем лечения ГКС [30] (табл. 4).

При сравнении монотерапии циклоспорина с преднизолоном, первый оказался менее эффективным [56]. Однако комбинация циклоспорина с преднизолоном оказывает аддитивный эффект и рекомендуется при неэффективности монотерапии стероидами [54]. Циклоспорин используется в дозе 3—5 мг/кг/сут. По мнению A. Antonelli и соавт. [64], внутривенное введение иммуноглобулинов столь же эффективно, что и терапия ГКС, однако стоимость терапии, путь введения и риск трансмиссивных инфекций ограничивают применение этого вида лечения. Проведен ряд исследований по оценке эффективности аналогов соматостатина (октреотид, ланреотид) в лечении ЭОП. В большинстве работ достоверного уменьшения активности ЭОП не выявлено, однако отмечалось значимое уменьшение выраженности проптоза [65—67].

Рентгенотерапия орбит

Терапевтическая эффективность метода связана с противовоспалительным эффектом и радиочувствительностью активированных T-клеток и фибробластов [39]. Клинические исследования показали, что рентгенотерапия орбит столь же эффективна, что и пероральная терапия ГКС [57]. При этом комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем каждый метод в отдельности [62, 68, 69]. Стандартный протокол предполагает облучение дозой 20 Гр на орбиту, разделенное на 10 доз с перерывом в 2 нед [70]. Однако режим низких доз облучения (суммарная доза — 10 Гр) не менее эффективна, чем стандартный режим [71]. Радиотерапия орбит — хорошо переносимая процедура, сопровождающаяся ограниченным числом побочных эффектов и осложнений. Однако, хотя ее безопасность при длительном наблюдении доказана, полностью исключать канцерогенный эффект, особенно у лиц моложе 35 лет, нельзя [72]. Абсолютным противопоказанием к процедуре является ретинопатия при сахарном диабете и артериальной гипертензии; сахарный диабет без ретинопатии является относительным противопоказанием [30].

Новые подходы к терапии

В будущем не исключена возможность блокирования связывания аутоантител с рецепторами с помощью специфических моноклональных анти-рТТГ и анти-IGF-IR антител или ингибирование дифференцировки преадипоцитов в зрелые адипоциты [39]. Ингибиторы активации Т- и В-клеток могут ограничивать синтез воспалительных цитокинов и аутоантител. Обсуждается возможность применения абатацепта (рекомбинатный растворимый протеин) — блокатора ко-стимулирующего сигнала Т-клеточной активации, однако пока нет исследований по его применению при ЭОП [39]. Ритуксимаб представляет собой моноклональные антитела против CD20, экспрессируемых пре-В- и В-клетками, и уже используется в лечении таких хронических аутоиммунных заболеваний, как системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Он индуцирует апоптоз СD20+ клеток. При лечении ЭОП (в том числе тяжелой и стероидрезистентной) ритуксимабом были получены обнадеживающие результаты [73, 74]. В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое испытание ритуксимаба для лечения ЭОП [6]. Показана эффективность ингибитора ФНО этанерцепта у пациентов с ЭОП. В процессе лечения 60% пациентов отметили улучшение и у 60% уменьшилось количество баллов по CAS. Однако почти у 30% пациентов после отмены препарата ЭОП рецидивировала [75]. Препарат инфликсимаб (моноклональные антитела против ФНО-α) успешно использовался для лечения ЭОП с угрозой потери зрения [76]. Однако перед внедрением в широкую клиническую практику эти препараты нуждаются в дальнейшем изучении в рандомизированных клинических испытаниях.

Хирургическое лечение

По мнению большинства хирургов-офтальмологов, реконструктивные операции следует выполнять у пациентов с эутиреозом и неактивной (по крайней мере, в течение 6 мес) ЭОП. Проводятся три вида оперативных вмешательств: хирургическая декомпрессия орбит, операция на глазодвигательных мышцах и пластика век. Показанием для декомпрессии орбит являются оптическая нейропатия и тяжелая кератопатия. Операции на глазодвигательных мышцах и веках, позволяющие скорректировать косоглазие и улучшить внешний вид, должны проводиться после декомпрессии орбит.

При угрозе потери зрения, обусловленной оптической нейропатией и изъязвлением роговицы, необходимо немедленное вмешательство с использованием ГКС, хирургической декомпрессии орбит или комбинация этих методов. Декомпрессия орбит не приводит к лучшим результатам, и пульс-терапия метилпреднизолоном является терапией выбора [77]. При недостаточной эффективности высоких доз внутривенных ГКС в течение 1—2 нед, развитии значимых побочных эффектов или противопоказаниях к стероидной терапии должна быть проведена срочная декомпрессия орбит [30].

Таким образом, лечение умеренной и тяжелой офтальмопатии является сложной задачей, требующей участия эндокринологов, офтальмологов, пластических хирургов и специалистов по радиационной терапии.

Цель лечения ЭОП — быстрое достижение эутиреоидного состояния и его поддержание. Необходимо также определение схемы и сроков наиболее подходящего для данного пациента метода лечения.