Одной из важнейших проблем, связанных с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), является повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), независимое от других факторов [1]. В большинстве случаев причиной сокращения продолжительности жизни у больных СД на 5—10 лет по сравнению с лицами без СД являются именно ССЗ [2]. При СД смертность от ИБС в 3—5 раз выше, чем в популяции без диабета [3, 4]. Убедительно доказана тесная взаимосвязь гипергликемии и повышенного риска сосудистых осложнений, а для микрососудистых осложнений показана и возможность его значительного снижения при строгом гликемическом контроле [5—8]. Однако в отношении макрососудистой патологии при СД2 ситуация оказалась не столь очевидной. В частности, масштабные рандомизированные исследования не показали снижения риска общей или сердечно-сосудистой смертности при интенсивном сахароснижающем лечении (напротив, в исследовании ACCORD обнаружено даже ее увеличение) [9—11].

Это было учтено при разработке сразу нескольких международных и национальных рекомендательных документов по лечению СД2, обновленных в 2011—2012 гг. [12—14]. Основополагающим принципом лечения в них была определена безопасность проводимой терапии (прежде всего — сердечно-сосудистые аспекты).

Во все новые алгоритмы лечения СД2 вошла относительно новая группа сахароснижающих средств: препараты инкретинового ряда. И если долгосрочная безопасность инкретин-направленной терапии несомненно подлежит дальнейшей оценке, то уникальный глюкозозависимый механизм действия стал основанием считать эти препараты имеющими существенные преимущества, особенно у пациентов групп риска.

Инкретины — гормоны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), стимулирующие секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Наиболее изученными являются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП). ГПП-1 образуется в L-клетках дистального отдела кишечника, а ГИП высвобождается из K-клеток проксимальной части тонкой кишки. Инкретины стимулируют секрецию инсулина β-клетками, обеспечивая не менее 50% ее постпрандиального компонента.

Рецепторы ГПП-1 (но не ГИП) представлены также на α-клетках поджелудочной железы, поэтому ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона. При стимуляции рецепторов ГПП-1 в центральной и периферической нервной системе снижается аппетит, уменьшается количество потребляемой пищи, замедляется эвакуация пищи из желудка, что опосредованно также снижает уровень гликемии. ГПП-1 и ГИП в организме быстро деградируют вследствие расщепления ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4); период полужизни нативного ГПП-1 составляет 2 мин, ГИП — 5—7 мин [15—18].

Инкретиновый эффект у пациентов с СД2 значительно снижен [19]. Однако, если при этом ГИП теряет свое инсулинотропное действие, то ГПП-1, напротив, сохраняет способность стимулировать секрецию инсулина и подавлять выработку глюкагона, хотя его концентрация в плазме при СД2 значительно снижается. Вследствие этого именно модулирование эффектов ГПП-1 легло в основу разработки новых сахароснижающих препаратов. Были созданы ингибиторы ДПП-4 (восстанавливающие физиологические концентрации инкретинов в крови) и устойчивые к деградации агонисты рецепторов ГПП-1 (создающие фармакологические концентрации). По мере накопления данных появляются основания предполагать у препаратов инкретинового ряда кардиопротективное действие, не связанное с их сахароснижающим потенциалом.

К настоящему времени накоплено большое количество данных о влиянии ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему, механизмы этих эффектов отличаются от опосредованных снижением гликемии (вследствии усиления секреции инсулина).

Рецепторы ГПП-1 широко представлены в организме и, помимо ЖКТ, нервной системы, легких, почек, лимфоцитов, были найдены также в гладкомышечных клетках сосудов, кардиомиоцитах, эндокарде и эндотелиальных клетках, что стало базисом для изучения его сердечно-сосудистых эффектов [20, 21]. Рецепторы ГПП-1 (наряду с рецепторами к глюкагону, секретину, кальцитонину, соматолиберину, паратиреоидному гормону, вазоинтестинальному пептиду) относятся к классу В семейства рецепторов, сопряженных с G-белками (GCPR) [22].

Положительное влияние ГПП-1 на миокард в условиях ишемии показано как в эксперименте, так и в клинике. Особое внимание уделяется изучению влияния ГПП-1 при ишемическом повреждении миокарда, в том числе при повреждении «ишемия—реперфузия». Известно, что восстановление поступления кислорода при возобновлении кровотока может вызывать дополнительное повреждение миокарда вследствие появления свободных радикалов кислорода, перегрузки кальцием, истощения энергетических запасов. Подобные процессы влияют на степень некроза и апоптоза в кардиомиоцитах, что в итоге определяет конечный размер зоны инфаркта [23].

Экспериментальные исследования показали, что инкубация кардиомиоцитов с ГПП-1 или его аналогами повышает выживаемость клеток и ингибирует процессы некроза и апоптоза в различных неблагоприятных условиях [23]. Введение ГПП-1 вместе с ингибитором ДПП-4 в модели, аналогичной повреждению «ишемия—реперфузия», на изолированных сердцах грызунов, уменьшало размер зоны инфаркта и снижало активацию проапоптотического протеина Bad [24].

У кроликов в условиях «ишемии—реперфузии» введение ГПП-1, комбинированного с негликозилированным трансферрином человека, как до ишемии, так и в начале реперфузии уменьшало потерю массы кардиомиоцитов [25]. У собак 24-часовая инфузия ГПП-1 после коронарной окклюзии и последующего восстановления кровотока уменьшала зону акинеза [26]. У крыс также показано уменьшение зоны инфаркта при введении ГПП-1 до развития ишемии и в момент реперфузии [27]. Однако в модели открытого свиного сердца инфузия ГПП-1, хотя и уменьшала концентрации пирувата и лактата в условиях гипоксии на фоне ишемии и последующей реперфузии, но не оказывала значительного влияния на распространенность некроза тканей [28]. В этом конкретном случае использование ингибитора ДПП-4 могло бы привести к другим результатам, так как увеличило бы очень короткое время действия нативного ГПП-1 [29].

Таким образом, применение ГПП-1 у животных в целом оказывало положительное влияние на миокард в условиях ишемии.

Влияние ГПП-1 на ишемию миокарда у лиц с ИБС

В пилотном исследовании L. Nikolaidis и соавт. [30] у 10 пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) инфузия ГПП-1 после ангиопластики в дозе 1,5 пмоль/кг/мин в течение 72 ч значительно улучшала регионарную и глобальную сократительную функцию по сравнению с контролем (11 пациентов, не получавших ГПП-1). Положительное влияние ГПП-1 на функциональное состояние миокарда наблюдалось и у пациентов, подвергшихся аортокоронарному шунтированию (АКШ). У 20 пациентов с ИБС и сохраненной функцией ЛЖ, которым планировалось проведение АКШ, проводили непрерывную инфузию ГПП-1 (1,5 пмоль/кг/мин), начиная за 12 ч до операции и заканчивая через 48 ч после вмешательства. По сравнению с лицами, получавшими стандартную терапию, применение ГПП-1 уменьшало потребность в инотропных, вазоактивных и антиаритмических препаратах для достижения сопоставимых гемодинамических характеристик [31]. Внутривенное введение ГПП-1 до и после стресс-эхокардиографического теста с добутамином у 14 пациентов с ИБС (из них 4 с СД2) предупреждало дисфункцию ЛЖ и уменьшало выраженность постишемического нарушения функции миокарда [32].

В недавнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [33] у 172 пациентов, подвергавшихся первичной ангиопластике вследствие ИМ с подъемом сегмента ST, изучали эффекты 6-часовой инфузии агониста рецепторов ГПП-1 эксенатида (начинавшейся за 15 мин до реперфузии). В результате было показано уменьшение размера инфаркта относительно зоны ишемии, оцененное с помощью магнитно-резонансного исследования через 90 дней после выполнения инфузии, однако без значимых различий в сократимости ЛЖ и смертности среди пациентов.

Исследования у животных. У собак с сердечной недостаточностью (СН) на фоне дилатационной кардиомиопатии 48-часовая инфузия рекомбинантного ГПП-1 (рГПП-1) значительно улучшала функцию ЛЖ (увеличение ударного и минутного объема, уменьшение конечного диастолического давления) и снижала системное сопротивление сосудов. Улучшение функции ЛЖ при этом было связано с увеличением поступления глюкозы в кардиомиоциты в условиях гиперинсулинемического эугликемического клэмпа [34]. Применение ГПП-1 в течение 3 мес у крыс с СН и спонтанной гипертензией улучшало выживаемость животных и обеспечивало сохранение функции ЛЖ, что ассоциировалось со снижением кардиального индекса апоптоза и активации каспазы-3 [35]. У грызунов с СН, развившейся после ИМ, инфузия в течение 11 нед ГПП-1 либо эксенатида приводила к уменьшению ремоделирования миокарда, улучшению сердечной функции (в том числе фракции выброса (ФВ) ЛЖ) и повышению выживаемости [36].

Клинические исследования у пациентов с СН. В пилотном исследовании у 6 пациентов с СД2 и СН (I—III ф.к. по классификации NYHA) на фоне ИБС подкожное введение рГПП-1 в дозе 3—4 пмоль/кг/мин в течение 72 ч сопровождалось тенденцией к улучшению систолической и диастолической функции сердца как в покое, так и при физической нагрузке [37]. У 12 пациентов с СН III—IV ф.к. (фракция выброса <40%) постоянная инфузия рГПП-1 (2,5 пмоль/кг/мин) проводилась в течение 5 нед дополнительно к стандарной терапии. Наблюдалась положительная динамика показателей функции ЛЖ (увеличение ФВ и возрастание потребления кислорода кардиомиоцитами), наряду с улучшением результатов нагрузочного теста с 6-минутной ходьбой и оценки пациентами качества жизни [38]. В уже упоминавшемся исследовании у лиц с дисфункцией ЛЖ после острого ИМ и ангиопластики [30] введение рГПП-1, помимо улучшения глобальной и регионарной сократимости ЛЖ (сохранявшегося в течение нескольких недель после выписки из стационара), сопровождалось уменьшением длительности госпитализации. В недавнем исследовании [39] у 15 пациентов с СН II—III ф.к. и ИБС (без СД2) введение рГПП-1 (0,7 пмоль/кг/мин) в течение 48 ч не сопровождалось значимыми изменениями ФВ ЛЖ и сердечного индекса; отмечалось небольшое увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на (2 уд/мин) и диастолического артериального давления (ДАД) (на 3 мм рт.ст.) [39]. В данном случае небольшая длительность инфузии рГПП-1 могла быть недостаточной для улучшения сердечной функции при декомпенсированной СН [40].

Определенный вклад в снижение сердечно-сосудистого риска вносит прямое влияние ГПП-1 на уровень гликемии. Однако несомненно, что ведущие механизмы кардиопротективных эффектов ГПП-1 являются глюкозонезависимыми. Связывание ГПП-1 с его рецептором в миокарде приводит к повышению продукции цАМФ и активации протеинкиназы А, в результате чего повышается клеточный захват глюкозы и улучшается сократимость. При этом ГПП-1 независимо от уровня инсулина в плазме повышает чувствительность кардиомиоцитов к инсулину и поступление глюкозы в клетки миокарда [34, 41].

Воздействие на процессы апоптоза

ГПП-1, связываясь с рецептором, подавляет процессы апоптоза β-клеток и кардиомиоцитов, активируя образование цАМФ и фосфофоинозитол-3-киназу (PI3-K) [24, 42]. В условиях повреждения ишемия—реперфузия цитопротекция в значительной степени обусловлена антиапоптотическим эффектом активации RISK–киназ (Reperfusion Injury Salvage Kinase), к которой относятся и PI3K, и экстрацеллюлярные сигнал-регулируемые киназы (ERK 1/2) [23, 43]. ГПП-1 активирует серин-треониновую киназу (Akt). Благоприятное кардиотропное действие Akt обусловлено ее способностью ингибировать процессы клеточной смерти кардиомиоцитов и улучшать выживаемость клеток миокарда, подвергшихся ишемии [44]. ГПП-1 активирует антиоксидантный ген гемооксигеназы-1 (HO-1). Эхокардиографическими и гистоморфометрическими методами было показано, что это приводит к уменьшению процессов фиброза и ремоделирования миокарда, восстановлению функции ЛЖ и размеров камер сердца после ИМ [45]. HO-1 является протективным антиоксидантным энзимом, действующим через индукцию экспрессии гена ядерного фактора транскрипции Nrf2, вследствие чего происходит активация Akt [46]. Предполагается, что положительное воздействие ГПП-1 на миокард может быть связано и с активацией других сигнальных путей (гликогенсинтазкиназа-3β, семейство протеинов Bcl-2), а также благодаря благоприятным эффектам PPARs-β и -δ [23, 47].

Кардиопротективное действие ГПП-1 может осуществляться и посредством рецептор-независимых механизмов. Предполагается, что считавшийся ранее биологически неактивным первичный метаболит ГПП-1 (9—36) амид, образующийся после взаимодействия с ДПП-4 и обладающий очень низкой аффинностью к рецептору ГПП-1 — также играет цитопротективную роль, ингибируя процессы клеточной смерти в кардиомиоцитах в условиях повреждения ишемия—реперфузия посредствм PI3 и ERK 1/2-зависимых сигнальных путей [23]. В экспериментальной модели ГПП-1 (9—36) улучшал выживаемость кардиомиоцитов мышей при введении перед 48-часовой гипоксией [48]. У собак с дилатационной кардиомиопатией введение ГПП-1 (9—36) в течение 48 ч сопровождалось улучшением сократимости ЛЖ и повышением захвата глюкозы кардиомиоцитами [49]. ГПП-1 (9—36) влияет и на сосудистое русло (сосудорасширяющий эффект), действуя посредством образования циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) с участием NO [50].

Таким образом, ГПП-1 (9—36), предположительно действуя через отдельный рецептор, способствует улучшению сердечной функции, улучшает поступление глюкозы в кардиомиоциты, снижает интенсивность процессов апоптоза и стимулирует вазодилатацию.

Вероятно, гемодинамические эффекты ГПП-1 являются видоспецифичными. У крупных животных и человека прессорные эффекты ГПП-1, как правило, не проявляются. Результаты исследований у грызунов противоречивы; во многих экспериментах было получено увеличение ЧСС и АД (предположительно посредством активации нервной системы и экспрессии Fos-фактора) [51, 52]. Однократное введение ГПП-1 телятам приводило к увеличению ЧСС, но никак не влияло на АД [53]. Следует отметить, что у грызунов чаще всего применялись супрафизиологические дозы в виде болюсных инъекций, тогда как у людей и крупных животных использовались относительно низкие концентрации ГПП-1. Тем не менее, у соль-чувствительной линии мышей ГПП-1 оказывал антигипертензивное и нефропротективное действие, предположительно благодаря снижению реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах или воздействию на метаболизм ангиотензина II в почках [54, 55].

В клинических исследованиях введение ГПП-1 не сопровождалось четким хронотропным или прессорным эффектом [31, 37, 38]. Напротив, агонисты рецепторов ГПП-1 в большинстве случаев снижали САД и/или ДАД. Недавний анализ 6 исследований (всего 2171 пациент) [56] показал, что применение эксенатида в течение 6 мес и более снижает САД (преимущественно у пациентов с высоким исходным его уровнем), однако не влияет на величину ДАД. В целом применение ингибиторов ДПП-4 также приводило к небольшому снижению АД (чаще систолического) [40].

Точные механизмы влияния ГПП-1 на АД и ЧСС у животных и человека остаются неясными. Одним из них может быть непосредственная стимуляция рецепторов ГПП-1 на гладкомышечных клетках сосудов [57]. Кроме того, влияние ГПП-1 на гемодинамические параметры может быть обусловлено эндотелий-зависимой вазодилатацией (вследствие как NO-зависимых, так и NO-независимых механизмов) [58].

ГПП-1 замедляет эвакуацию пищи из желудка, снижает интестинальный ток лимфы, абсорбцию триацилглицерина, синтез аполипопротеина В-48, что в совокупности замедляет высвобождение триглицеридов в кровь после приема жирной пищи [59]. В экспериментальных исследованиях ГПП-1 повышал липолиз в изолированных адипоцитах крыс, а в человеческих адипоцитах проявлял как липолитические (при низких дозах), так и липогенные (при увеличении доз в 10—100 раз) эффекты [60, 61]. Внутривенное введение ГПП-1 (1,2 пмоль/кг/мин) в течение 6,5 ч у здоровых лиц снижало уровень НЭЖК и постпрандиальную концентрацию триглицеридов [62]. Снижение постпрандиальных концентраций липидов у человека подтверждено многими исследованиями, в которых применялись как ГПП-1, так и агонисты рГПП-1 и ингибиторы ДПП-4 [63].

Хорошо известна тесная взаимосвязь СД, состояния эндотелия, прогрессирования атеросклероза и ССЗ. Результаты исследований свидетельствуют о положительном воздействии ГПП-1 на эндотелий. Эти эффекты опосредованы рецепторами ГПП-1, экспрессирующимися в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, макрофагах и моноцитах [50, 64]. ГПП-1 оказывает сосудорасширяющий эффект не только посредством воздействия на продукцию (NO), но и независимо от него, через рецепторы к ГПП-1 на гладкомышечных клетках сосудов.

Другим важным механизмом воздействия ГПП-1 на эндотелий является подавление экспрессии гена рецептора конечных продуктов гликирования (КПГ), играющего ключевую роль в повреждении сосудистой стенки у пациентов с СД2 [65]. Таким образом, ГПП-1 препятствует процессам гликирования и повреждения эндотелия [66]. Ингибируя аккумуляцию моноцитов/макрофагов, ГПП-1 замедляет темпы прогрессирования атеросклероза. В некоторых клинических исследованиях показано, что агонисты ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4 улучшают соотношение проинсулин/инсулин, являющееся маркером атеросклеротического процесса [67].

Ингибирование ДПП-4 может положительно влиять на сердечно-сосудистую систему посредством увеличения концентрации нативного ГПП-1. Помимо этого, кардиопротекция возможна вследствие воздействия через другие субстраты ДПП-4 (факторы роста, хемокины, нейропептиды и вазоактивные пептиды) [68].

Совокупность субстратов ДПП-4, потенциально оказывающих влияние на сердечно-сосудистую систему [40]:

— Нейропептид Y (NPY). Рецепторы NPY, обладающего мощным ангиогенным действием, обнаружены в сосудах и кардиомиоцитах. ДПП-4 преобразует NPY (1—36) в NPY (3—36). Ингибирование ДПП-4 и изменение соотношения NPY (1—36)/NPY (3—36) может оказывать влияние на АД, трансдукцию сигнала в кардиомиоцитах, состояние жировой ткани и воспаление [69].

— Мозговой натрийуретический пептид (BNP). BNP секретируется в желудочках мозга в ответ на растяжение кардиомиоцитов или перегрузку объемом. BNP стимулирует продукцию цГМФ, что приводит к артериальной и венозной дилатации. Поэтому ингибирование ДПП-4 и снижение деградации BNP может усиливать положительные эффекты пептида [70].

— Фактор стромальных клеток-1 (SDF-1α): (см . ниже).

Другими субстратами ДПП-4, обладающими воздействием на сердечно-сосудистую систему, являются ГИП, ГПП-2, субстанция Р, брадикинин, пептид YY. Однако механизмы их кардиотропных эффектов требуют уточнения.

Предполагается, что ингибирование ДПП-4 может быть связано с подавлением воспаления в сосудистой стенке, способствующим прогрессированию атеросклероза, уменьшением эндотелиальной дисфункции и активацией ангиогенеза в зоне повреждения.

Подавление активности ДПП-4 ситаглиптином приводило к значимому снижению уровня провоспалительного моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (MCP-1), который способствует направленному движению моноцитов в зоны атеросклеротических бляшек и висцеральной жировой ткани [71]. Поскольку атеросклероз в определенной степени является иммуновоспалительным заболеванием, возможно, что ДПП-4 (являясь иммуномодулятором) влияет на иммунные процессы, ассоциированные с атеросклеротическим поражением.

Ингибирование ДПП-4 модулирует липосахарид-индуцированное фосфорилирование ERK-киназ в гистиоцитах U937-линии, участвующих в прогрессировании атеросклероза [72]. У мышей, в течение 12 нед получавших диету с высоким содержанием жиров, фармакологическое подавление ДПП-4 приводило к снижению количества воспалительных клеток и CD11b +/+F4/80 макрофагов в висцеральной жировой ткани и сосудистой стенке, а также и уменьшению экспрессии генов ряда цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), ФНО-α и ИЛ-12 в жировой ткани и MCP-1, ИЛ-6, ИЛ-12, индуцируемый интерфероном-γ протеин-10 (IP-10) в островках поджелудочной железы [73]. У мышей с СД на фоне гаплонедостаточности глюкокиназы ингибирование ДПП-4 предотвращало инфильтрацию Т-клетками и провоспалительными макрофагами и снижало экспрессию ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Кроме того, у мышей подавление ДПП-4 приводило к уменьшению накопления жира в печени и предотвращало развитие неалкогольной жировой болезни печени, являющейся частым компонентом метаболического синдрома и СД2 [74].

ДПП-4 экспрессируется на эндотелиальных клетках преимущественно в микроциркуляторном русле [75]. Экспрессия и активность ДПП-4 в эндотелии, как показали исследования in vitro, возрастают при высоком уровне глюкозы в клетках эндотелия капилляров [76]. Фармакологическое или генетическое (через короткие ингибирующие РНК) подавление ДПП-4 увеличивает рост эндотелиальных клеток in vitro. Воздействие на эндотелиальные клетки путем ингибирования ДПП-4 связано с повышением миграции этих клеток, их ростом в аорте и ангиогенезом in vivo [77].

Ингибирование ДПП-4 и циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественники

Одним из самых важных эффектов ингибирования ДПП-4 является влияние на циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественники (EPCs), высвобождающиеся из костного мозга и обладающие способностью восстанавливать эндотелий и повреждения сосудистой стенки [78]. При сосудистых повреждениях или ишемии высвобождаются факторы роста и цитокины, мобилизующие ЕРСs в область повреждения. ЕРСs способны образовывать локальные «заплатки» на участках поврежденного эндотелия, восстанавливая целостность интимы сосудов. Впоследствии ЕРСs дифференцируются в зрелые эндотелиальные клетки и происходит функциональное восстановление кровеносного русла [79]. ЕРСs могут мигрировать в субэндотелиальное пространство, где принимают участие в формировании новых кровеносных сосудов.

Одним из наиболее важных хемокинов для ЕРСs является фактор стромальных клеток-1 (SDF-1α), который связывается с CXC-хемокиновым рецептором 4-го типа (CXCR4) и стимулирует мобилизацию ЕРСs из костного мозга. В периферических тканях в условиях гипоксии SDF-1α выступает в роли индуктора направленного движения ЕРСs в область ишемического повреждения [80]. SDF-1α является физиологическим субстратом ДПП-4; предполагают, что ингибирование ДПП-4 приводит к увеличению уровня SDF-1α с последующей стимуляцией EPCs [81]. В опытах на животных (мыши с генетическим отсутствием ДПП-4 или ее фармакологическим ингибированием) наблюдалось увеличение хемотаксиса ЕРСs к участкам поврежденного миокарда, в результате чего снижалось ремоделирование миокарда, улучшались функциональные показатели и повышалась выживаемость [82]. Эти результаты могут частично объяснять протективные сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ДПП-4.

Ингибирование ДПП-4 приводит также к уменьшению эндотелиальной дисфункции и увеличению эндотелийзависимого высвобождения NO не только за счет механизмов, связанных с эффектами ГПП-1 и улучшением гликемического контроля. Как показали эксперименты на животных, ингибирование ДПП-4 на фоне блокады клеточных рецепторов к ГПП-1 сопровождалось увеличением высвобождения NO через активацию Akt–eNOS (эндотелиальная NO-синтаза) пути [83]. К другим возможным механизмам, способствующим увеличению синтеза NO в эндотелии при ингибировании ДПП-4, относятся увеличение концентрации L-аргинина, являющегося основным субстратом для синтеза NO, и кофакторов реакции синтеза NO, в первую очередь тетрагидробиоптерина, а также уменьшение уровня эндогенного ингибитора eNOS — асимметричного диметиларгинина, который блокирует превращение аргинина в цитруллин под действием NO-синтазы, таким образом нарушая синтез антиатерогенного NO [84].

Исследования на животных показывают, что ингибиторы ДПП-4 могут улучшать сердечно-сосудистые исходы после ИМ. У мышей с СД и индуцированным ИМ более высокая выживаемость отмечалась у животных с генетическим отсутствием ДПП-4 либо при применении ингибитора ДПП-4 — ситаглиптина [85]. В другом эксперименте [86] у мышей с ожирением и СД использование ингибитора ДПП-4 после ишемии и реперфузии приводило к уменьшению зоны инфаркта и было связано с активацией кардиопротекивного PI3K/Akt пути. Положительное влияние ингибирования ДПП-4 на функцию ЛЖ после ИМ может быть опосредовано через SDF-1α. Размещение мезенхимальных стволовых клеток с ингибитором ДПП-4 дипротином А в области инфаркта ЛЖ у мышей приводило к улучшению функции миокарда и активации ангиогенеза через SDF-1α [87].

Аспекты сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих средств являются основополагающими не только для клинической практики (что закреплено в рекомендательных документах профессиональных сообществ) [13, 14], но и для фарминдустрии. С 2008 г. FDA обязывает фармпроизводителей подтверждать отсутствие неприемлемого повышения сердечно-сосудистого риска для всех новых сахароснижающих препаратов [88]. Это оказывает влияние на всю практику проведения клинических исследований: потребуется дополнительное включение пациентов групп высокого риска, предоставление данных о минимум 2-летней кардиоваскулярной безопасности, а все исследования II и III фазы должны включать проспективную независимую оценку сердечно-сосудистых событий.

Первым сахароснижающим препаратом, соответствующим данным требованиям, стал ингибитор ДПП-4 — саксаглиптин [89]. Был проведен мета-анализ 8 клинических исследований (4607 пациентов, из них 3356 получали саксаглиптин) влияния препарата на риск развития ССЗ (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ и инсульт). У 81% пациентов, помимо СД2, имелся в анамнезе еще хотя бы один независимый сердечно-сосудистый фактор риска. Частота развития ССЗ среди пациентов, получавших саксаглиптин, была значительно ниже, чем в контрольной группе, — 0,7% против 1,4% (при ОР 0,44 и 95% ДИ 0,24—0,82). Эти результаты подтвердили кардиоваскулярную безопасность саксаглиптина и позволили предположить, что препарат обладает кардиопротективным действием [90].

Таким образом, данные клинических и экспериментальных исследований создают основу для гипотезы о снижении сердечно-сосудистого риска при применении инкретин-направленной терапии. Для подтверждения этого предположения было начато большое количество крупных многоцентровых исследований с применением препаратов инкретинового ряда: эксенатида (EXCEL), лираглютида (LEADER), ликсисенатида (ELIXA), дулаглютида (REWIND), ситаглиптина (TECOS), алоглиптина (EXAMINE), линаглиптина (CAROLINA), вилдаглиптина [40]. Одним из наиболее крупных является рандомизированное двойное слепое исследование IV фазы SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Trial). Планируется включение около 16  000 пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые события, либо множественные кардиоваскулярные факторы риска, с периодом наблюдения 5 лет для оценки влияния препарата саксаглиптин на снижение риска развития ССЗ [91].

В настоящее время аспекты сердечно-сосудистой безопасности являются приоритетными при выборе индивидуальной тактики ведения пациента с СД2. Можно предполагать отсутствие увеличения риска ССЗ у пациентов с СД2 при использовании препаратов инкретинового ряда. Более того, результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о возможности кардиопротективных свойств у этих лекарственных препаратов. Предполагаемые кардиопротективные эффекты ингибиторов ДПП-4 осуществляются независимо от улучшения контроля гликемии как через рецепторы ГПП-1, так и через механизмы, независимые от ГПП-1 (возможно ассоциированные с противовоспалительным и вазопротективным эффектами).

Тем не менее последствия воздействия на рецепторы ГПП-1 и ингибирования ДПП-4 требуют дальнейшего изучения. Ожидается подтверждение влияния инкретин-направленной терапии на снижение сердечно-сосудистого риска результатами стартовавших крупных международных многоцентровых исследований.