Беременность сопровождается инсулинорезистентностью (ИР) [1], но причина ее возникновения и значение при данном состоянии остаются открытыми вопросами [2]. Их анализ позволил обосновать роль ИР в регуляции метаболизма и развития процессов жизнедеятельности [3]. Механизмы ИР могут функционировать в организме эффективно, неэффективно и сверхэффективно. Это отражается на уровне продукции энергии, функциональной активности клеток, органов-мишеней и организма в целом [4, 5].

У взрослого здорового человека, который уже перестал расти, но еще не начал стареть, катаболизм белка приблизительно равен его анаболизму. Для продукции энергии у него используются преимущественно углеводы и жиры, которые утилизируются эффективно. При беременности, старении, ожирении, гипертонической болезни, эндокринной патологии и многих других состояниях имеет место уменьшение образования белка и увеличение его катаболизма [1, 6]. Для эндогенной продукции энергии при этих состояниях привлекаются белки. Утилизация глюкозы становится неэффективной из-за нарушения ее фосфорилирования и частичного снижения анаболических действий инсулина. Это влечет за собой снижение продукции энергии, метаболические и функциональные изменения в организме, которые наиболее полно представлены при сахарном диабете 2-го типа (СД2) [1].

По мере развития таких процессов утилизация глюкозы и анаболические эффекты инсулина снижаются постепенно. Сначала уменьшается образование энергии и гликогена [1, 7], происходит накопление жировой ткани [8, 9] и свободных жирных кислот [10], возникает дислипопротеинемия атерогенных классов [11]. Затем синтез жиров снижается [8, 9] и тормозится образование белка [1, 6]. Функциональные изменения в органах и тканях сначала являются обратимыми. Позднее уменьшается образование белка и нуклеиновых кислот [1, 12]. С этого момента функциональные нарушения в организме или органе-мишени становятся необратимыми.

Преобладание синтеза белка над его катаболизмом имеется в фето-плацентарном комплексе, у новорожденного, у ребенка и подростка, во время физиологического сна, при мышечной активности, при злокачественных и доброкачественных заболеваниях и др. [6, 13—15]. При этих состояниях за счет механизмов компенсации ИР [3] значительно возрастает образование энергии и функциональная активность клеток, органов-мишеней или организма в целом. Аминокислоты, появляющиеся при катаболизме белка, используются не для синтеза энергии, а в пластических целях [6, 16]. К механизмам компенсации ИР относятся активация эндокринной системы, выработка веществ, повышающих чувствительность к инсулину, и регуляция метаболизма на уровне клетки: аутокринная, паракринная, интракринная, юкстакринная [1, 2, 14, 16—19].

Способ образования энергии, не требующий существования ИР на уровне депо, можно также отнести к механизмам компенсации ИР. Сохраняя запасы углеводов, жиров и белков, он препятствует возрастанию дезорганизации биосистемы организма. Последствия голода известны. С другой стороны, показано что пища является одним из основных факторов, усиливающих ИР в организме: еда приводит к возрастанию свободнорадикального окисления липидов, выработке провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка, активации внутрисосудистого свертывания крови [20]. После еды механизмы ИР начинают функционировать менее эффективно. Чем обильнее рацион, тем хуже они функционируют. Из практики известно, что умеренность в еде и физическая активность благотворны для сохранения здоровья. Диалектику внешнего пути образования энергии определяет второй закон термодинамики, согласно которому термодинамические системы развиваются в сторону увеличения своей энтропии (разупорядоченности) [4, 5].

Во время физиологической беременности (ФБ) увеличивается потребность в пластических и энергетических веществах для создания фето-плацентарного комплекса (ФПК), поэтому в организме матери ИР возрастает [8, 21, 22]. В результате усиливается распад гликогена, жировых депо, белковых структур, которые поступают в ФПК [21, 23]. Неэффективное функционирование механизмов ИР у матери сопровождается нарушением фосфорилирования глюкозы и передачи сигнала гормона — ослаблением сахароснижающего действия инсулина [1, 8], уменьшением продукции АТФ [7] и обратимыми метаболическими и функциональными изменениями [7—11]. Таким образом, возрастание ИР при ФБ — необходимое условие для создания ФПК, неизбежным следствием которого являются адаптационные изменения в организме матери, напоминающие патологические.

Механизмы ИР действуют при ФБ и при СД2 вне беременности аналогичным образом [1, 8]. Это обусловливает возникновение сходных изменений в организме при данных состояниях, которые включают уменьшение образования АТФ, эндотелиоз, оксидативный стресс, системное воспаление, угнетение клеточного и активацию гуморального звена иммунитета, активацию внутрисосудистого свертывания крови, возрастание ОЦК и др. [1, 7, 8, 16, 24, 25]. При ФБ их выраженность менее значительна из-за более мощной компенсации ИР [15, 21, 23, 26], особенно в I и II триместрах. ФБ свойственно также возрастание уровня свободных жирных кислот [10] и увеличение жировой ткани [8, 9], дислипопротеинемия IV атерогенного класса [11] и торможение образования белка [6]. Накопленный жир в организме матери после 30 нед ФБ используется для образования энергии [8, 9]. На ослабление сахароснижающего действия инсулина указывает, в частности, увеличение постпрандиальной гликемии с 8 нед гестации [21]. Возрастание скорости клубочковой фильтрации с 8-го дня ФБ [9, 24] может указывать на их адаптационные изменения, которые, как и при СД, обусловлены повышением синтеза оксида азота и усилением потери белка [26, 27]. Изменения при ФБ и на ранних стадиях СД2 являются обратимыми [1, 11, 24].

В динамике ФБ изменяется участие механизмов ИР в регуляции образования и расходования энергии. Так, в ангиогенезе до 6 нед и в 7—8 нед ведущее значение имеют матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы, а на сроке 11—14 нед эта роль переходит к сосудисто-эндотелиальному фактору роста и его ингибиторам [28, 29]; сокращения миометрия в третьем и в первом триместрах сопровождаются повышением синтеза разных цитокинов [30].

В ФПК в отличие от организма матери утилизация веществ происходит сверхэффективно. Это обеспечивается выработкой гормонов и белков «зоны беременности» в ФПК, где их влияние на ИР наиболее выражено [21, 23, 26], а также регуляцией образования энергии на уровне клетки [2, 17—19]. Свой вклад в компенсацию ИР вносит и экзогенный путь образования энергии из веществ материнского организма. Результатом является значительное возрастание продукции энергии в ФПК и, как следствие, увеличение анаболизма и его функциональной активности. Пластические процессы у плода возрастают на три порядка, в плаценте — на два, а в органах-мишенях (матке и молочных железах) — на порядок [12]. Таким образом, функциональная активность систем плода [15] и плаценты [6, 11, 16, 23] гораздо выше, чем в организме матери.

В I и II триместрах ФБ компенсация ИР достаточно высока [21, 31], поэтому в ФПК активно идут анаболические процессы: скорость удвоения массы плода до 28 нед ФБ гораздо выше, чем после этого срока [12]. Функциональная активность органов матери и антиоксидантная защита в ее организме остаются сохранными [7, 32]. Синтез белка в ее организме страдает мало [6, 14, 16].

По мере развития ФБ образование энергии в нем постепенно уменьшается [7]. С III триместра ослабляется компенсация ИР: снижаются уровни инсулина, пролактина, прогестерона, хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, α-фетопротеина [16, 26, 31]. Прогрессирование ИР в динамике ФБ приводит к повышению концентрации всех маркеров ИР в III триместре [22, 24].

Снижение синтеза энергии в организме беременной находит отражение в функциональных изменениях ее органов и систем. Так, перед родами ослабевает активность сердца и почек [9, 24], изменяется тип кровообращения с гиперкинетического на гипокинетический [24], прогрессируют нарушения микроциркуляции и хронический ДВС-синдром [24, 33], возрастает периферическое сопротивление сосудов [9, 24, 34], повышаются АД [24, 34] и тонус миометрия, нарастают гипоксия и ацидоз [7, 24], увеличивается аутоиммунизация [16, 24], усиливается активность иммунной системы в целом и особенно ее клеточного звена [16], изменяется спектр продуцируемых цитокинов с противовоспалительных на провоспалительные [16, 24] и т.п.

В ФПК в динамике ФБ также уменьшается продукция энергии. Это приводит к замедлению прироста массы плода, которая от 28 до 34 нед удваивается с 1100 г до 2200 г, а с 34 до 40 нед увеличивается только наполовину [12]. Важен тот факт, что в плаценте ИР выше, чем у плода, так как ангиогенез в ней находится под контролем плацентарного гормона роста, который значительно повышает ИР, тогда как у плода — под контролем плацентарного лактогена [16]. Компенсация ИР в плаценте меньше, чем у плода, поэтому механизмы ИР в ней функционируют менее эффективно. В связи с этим в плаценте быстрее снижаются анаболические действия инсулина и продукция энергии. В ней происходят необратимые изменения: с 36 нед ФБ выявляется старение плаценты, уменьшение продукции гормонов [16, 31], фактора ее роста [35] и общего белка [6,12]. В ней нарастают процессы катаболизма, ухудшается микроциркуляция, усиливается активность иммунной системы. Синтез нуклеиновых кислот в плаценте не страдает [36], что сохраняет ее функции до родов. Началу родовой деятельности предшествуют повышение уровней окситоцина (регулирующего не только сокращения миометрия, но и углеводный обмен у матери), простагландина F2-α в плодных оболочках и кортикотропин-рилизинг гормона в плаценте [11, 16, 23].

Таким образом, по мере нарастания ИР в динамике ФБ от ее начала к родам в системе мать—плацента—плод постепенно снижается образование энергии. Этот процесс наиболее выражен в плаценте. Можно предположить, что в плаценте происходит декомпенсация ИР, инициирующая начало родовой деятельности, в которой, наряду с плацентой, принимают участие также организмы матери и плода.

Во время родов в миометрии образование АТФ осуществляется так же, как и при сокращениях скелетных мышц [13]. В родах участвует алактатный механизм образования энергии, окисляются углеводы и жиры [8]. Возрастание продукции глюкокортикостероидов [16, 21] усиливает ИР, обеспечивая гликогенолиз в печени и плаценте [37], глюконеогенез и повышение уровня глюкозы в крови [37]. Увеличение уровней лактата и пирувата во втором периоде родов [37] указывает, что в это время глюкоза окисляется анаэробным путем [4]. Снижение уровня гликемии в конце периода изгнания [37] может быть обусловлено следующими причинами. Во-первых, гликолиз, который преобладает в период потуг, в отличие от дыхания требует значительного количества глюкозы [4]. Во-вторых, запасы углеводов в процессе родов истощаются, а возможности глюконеогенеза недостаточны для поддержания эугликемии [1]. Снижение концентрации инсулина в родах [8, 37] связано с усилением активности симпатико-адреналовой системы и является профилактической мерой против возможного развития гипогликемии. Увеличение концентрации инсулина в конце периода потуг [8, 37] отражает активацию парасимпатического звена вегетативной нервной системы.

Через 3 дня после родов инсулин возвращается к уровню, характерному для небеременных женщин [11], что указывает на уменьшение ИР в послеродовом периоде. Механизмы ИР начинают функционировать эффективно. В организме матери постепенно возрастает продукция энергии и происходит обратное развитие адаптационных изменений, характерных для ФБ. В матке синтез АТФ снижается, что является биохимической основой нарастания в ней катаболических процессов и ее инволюции.

В начале послеродового периода энергия образуется в основном из гликогена матки, не использовавшегося в родах [37], и молочной кислоты, которая накопилась за время ФБ и родов. Некоторое время после родов в организме матери сохраняются присущие ФБ изменения [24]. Они направлены на ликвидацию «кислородного долга», восполнение запасов гликогена в печени и скелетных мышцах и ликвидацию нарушений клеточных структур в восстановительном периоде [13] после ФБ и родов.

Современные теории рассматривают развитие преэклампсии (ПЭ) с позиций функционирования отдельно взятых систем организма [2, 24, 38, 39]. Бесперспективность такого подхода показывает практика: проблема патогенеза ПЭ не решена до настоящего времени.

ПЭ чаще возникает при тех состояниях, при которых имеется значительная ИР: у юных и возрастных первородящих, при ожирении, гипертонической болезни, эндокринной патологии, инфекциях, болезнях почек, гипокинезии [1, 24, 40]. Механизмы ИР носят универсальный характер, и это объясняет полиэтиологичность развития ПЭ [3].

При ПЭ уровень ИР выше, чем при ФБ [41—44], а чувствительность к инсулину ниже [10, 45]. Следствием выраженной ИР при ПЭ является усиленный распад жиров, который приводит к повышению ацилов жирных кислот [10, 13]. Они наряду с гипоксией и ацидозом разобщают окисление с фосфорилированием [1, 10, 13]. Это приводит к значительному, по сравнению с ФБ, снижению образования энергии у беременной в плаценте и у плода [24, 46—48]. Уменьшение продукции энергии при ПЭ объясняет терапевтический эффект производных АТФ, которые улучшают гемодинамические показатели и работу сердца [24].

Изменения в организме матери, свойственные концу III триместра ФБ, при ПЭ более значительны. Это находит отражение в нарушении метаболизма [42] и его регуляции на уровне клетки [18, 35, 49], состояния эндотелия, клеточной мембраны, сосудистой стенки, микроциркуляции, антиоксидантной активности, деятельности эритроцитов, сердца, печени и почек [7, 24, 33], поджелудочной железы [50], иммунной системы [16, 24], углублении гипоксии и ацидоза [7, 24].

При прогрессировании ИР нарастает тяжесть ПЭ. Поэтому, как и при ФБ, изменяется гемодинамика: гиперкинетический тип кровообращения при легкой ПЭ изменяется на эукинетический при ПЭ средней тяжести, а затем на гипокинетический при тяжелой ПЭ; сниженное периферическое сопротивление сосудов при легкой ПЭ повышается с нарастанием ее тяжести [24]. При ПЭ установлена прямая связь между гипертензией и ИР [42, 51—53] и показана роль ИР как предшественника повышения АД [42, 53].

Гемодинамические изменения идут параллельно с усилением нарушений жирового обмена [5, 34, 53, 54]. Значительное снижение анаболических эффектов инсулина при ПЭ приводит к атерогенным изменениям липидного обмена, выраженной дисфункции эндотелия и гипертрофии сосудистой стенки [10, 24, 55]. Указанные механизмы приводят к необратимым изменениям в сердечно-сосудистой системе матери и плода. Поэтому у женщин с ПЭ в анамнезе и у их маловесных детей повышен риск сердечно-сосудистой патологии в будущем [10, 42, 52, 55, 56].

Снижение компенсации ИР при ПЭ происходит поэтапно. Вначале оно затрагивает аутокринную [18, 35, 49], а затем эндокринную регуляцию метаболизма [16, 35, 57]. В плаценте уменьшается образование плацентарного фактора роста [18, 35] и ряда белков «зоны беременности» [16]. В ответ на это в ней возрастает активность ферментных систем, ответственных за синтез АТФ [57], а также функцию щитовидной железы и надпочечников [47, 54, 58] у матери и плода. С нарастания тяжести ПЭ компенсация ИР снижается: уменьшается активность ферментных систем [57] и продукция глюкокортикостероидных [47, 58], тиреоидных [47], плацентарных [16] гормонов, но возрастают влияния вагуса и связанное с этим повышение инсулина в крови [8, 59].

Развитие ПЭ можно прогнозировать с I—II триместров. Ряд показателей, характеризующих ИР [10, 41, 44, 60, 61] и тканевую регуляцию метаболизма [18, 29, 35, 39], уже используются для этой цели. Полезными могут оказаться и другие проявления ИР, такие как скорость клубочковой фильтрации и постпрандиальная гликемия, изменяющиеся на ранних сроках беременности [23, 24].

Приступ эклампсии можно рассматривать как декомпенсацию ИР при ПЭ. У женщин с тяжелой ПЭ нередко отмечается гипогликемия [24, 62], которая обусловлена уменьшением выработки контринсулярных гормонов [16, 47, 58]. В результате снижаются глюконеогенез и запасы гликогена в печени, а повышение уровня инсулина в крови препятствует распаду гликогена и образованию кетоновых тел [1, 59]. Итогом этих изменений является дефицит субстратов для образования энергии в ЦНС, что приводит к развитию судорожного синдрома. Судороги на фоне гипогликемии во время приступа эклампсии аналогичны гипогликемической коме при СД [59]. Развитие приступа эклампсии возможно и в послеродовом периоде, так как в родах в организме матери ИР усиливается.

Приступу эклампсии может предшествовать критическая ПЭ. Она может и не реализоваться в гипогликемическую кому, поскольку уровень глюкозы может восстановиться за счет возрастания синтеза глюкагона и активации симпато-адреналовой системы [1, 59]. Клинические проявления этого осложнения ПЭ (головная боль, диплопия, боли в эпигастрии) [24, 58] аналогичны гипогликемическому состоянию при СД [59].

Тяжелая ПЭ и приступ эклампсии реже развиваются при повторной и чаще — при первой беременности [24, 40]. При повторном контакте с антигеном иммунная система реагирует более активно. Поэтому иммунокомпетентные клетки интенсивнее продуцируют цитокины, участвующие в ремоделировании маточных сосудов [16, 29, 63] и в переключении стероидогенеза на образование дегидроэпиандростерон-сульфата [63]. Это подтверждает обнаружение на сроке 30 нед у повторнородящих здоровых женщин (по сравнению с первобеременными) экскреции эстриола [64]. Дегидроэпиандростеро-сульфат является предшественником эстриола и повышает чувствительность к инсулину [65]. Это означает более значительную компенсацию ИР при повторной беременности и уменьшение возможности развития ПЭ и декомпенсации ИР.

Сокращение синтеза энергии может происходить при ПЭ не только в организме матери, но и в ФПК. Поэтому при ПЭ нередки угроза прерывания беременности, преждевременные роды, отслойка плаценты, фето-плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода [24, 46—48]. Они могут возникать и в отсутствие ПЭ, как и ПЭ может протекать без нарушений в ФПК. Все эти осложнения объединяет уменьшение образования энергии [24, 46—48], возникающее преимущественно в матке и/или в ФПК.

Таким образом, общебиологические представления позволяют объяснить факты, относящиеся к ФБ и ее осложнениям.