Клинические рекомендации были составлены Г.А. Мельниченко, Н.Н. Молитвослововой, Л.Я. Рожинской, И.И. Дедовым в мае 2013 г. В июне 2013 г. разосланы всем остальным членам рабочей группы (состав рабочей группы представлен ниже), были получены дополнения и замечания, которые внесены и учтены, затем вновь разосланы членам рабочей группы, получено их согласие на публикацию. В июле 2013 г. рекомендации были направлены рецензентам, в августе 2013 г. получены от всех рецензентов положительные отзывы, после чего клинические рекомендации были опубликованы на сайте Российской ассоциации эндокринологов для дальнейшего обсуждения

Рабочая группа по созданию Клинических рекомендаций по акромегалии российской ассоциации эндокринологов

И.И. Дедов, акад. РАН и РАМН, Москва

Г.А. Мельниченко, акад. РАМН, проф., Москва

Н.Н. Молитвослова, д.м.н., Москва

Л.Я.Рожинская, д.м.н., проф., Москва

В.С.Пронин, д.м.н.. проф., Москва

М.Б. Анциферов, д.м.н., проф., Москва

Е.Н. Гринева, д.м.н., проф., Санкт-Петербург

Ю.Ш. Шалимов, д.м.н., проф., Санкт-Петербург

Л.А. Суплотова, д.м.н., проф., Тюмень

С.А. Догадин д.м.н., проф., Красноярск

А.Ю. Григорьев д.м.н., проф., Москва

Т.А. Зыкова, д.м.н., проф., Архангельск

А.М. Морозова, д.м.н., проф., Владивосток

Т.В. Моругова, д.м.н., проф., Уфа

Н.В. Леонова, к.м.н., Барнаул

И.А. Иловайская, к.м.н., Московская область

Рецензенты

В.В. Фадеев, д.м.н., проф., Москва

С.А. Баранов, д.м.н., проф., Санкт-Петербург

А.В. Древаль, д.м.н., проф., Москва

Список сокращений

ИРФ-1 — инсулиноподобный ростовой фактор 1

КТ — компьютерная томография

ЛГ — лютеинизирующий гормон

МРТ — магнитно-резонансная томография

МЭН-1 — синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа

ОГТТ — оральный глюкозотолерантный тест

ПРЛ — пролактин

СТГ — соматотропный гормон (гормон роста)

СТЛ — соматолиберин

СТС — соматостатин

ТТГ — тиреотропный гормон

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

Э2 — эстрадиол

1. Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств

Поиск в электронной базе данных

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

— консенсус экспертов;

— оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций.

Методы, использованные для анализа доказательств:

— обзоры опубликованных метаанализов;

— систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований и применяемых вопросников (материалов), используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

Были использованы: материалы консенсусной группы по акромегалии: «Руководство по лечению акромегалии: обновление» (2009), «Критерии для лечения» (2010), «Диагностика и лечение осложнений» (2012); медицинское руководство для клинической практики по диагностике и лечению акромегалии Американской ассоциации клинических эндокринологов (2011); систематические обзоры, метаанализы и оригинальные статьи.

На процессе оценки несомненно может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценке обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций

Консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points — GPPs)

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались

Метод валидизации рекомендаций

— внешняя экспертная оценка;

— внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей-эндокринологов и врачей терапевтов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была также направлена к рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив пациентов.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультации и экспертная оценка

Первый Российский консенсус по диагностике, лечению, мониторингу акромегалии в качестве проекта был опубликован в журнале «Проблемы эндокринологии» в 2007 г.

Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для дискуссии в предварительной версии — пособии для врачей под редакцией академика РАН и РАМН, проф. И.И. Дедова и акад. РАМН, проф. Г.А. Мельниченко в 2012 г.

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Основные рекомендации

Сила рекомендаций (A—D), уровни доказательств (I, II, III, IV) и индикаторы доброкачественной практики приводятся при изложении текста рекомендаций.

2. Определение

Акромегалия (код МКБ — Е22.0) — это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста (соматотропина, СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением морфофункционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма (рис. 1).

Если заболевание возникает в детстве или в подростковом возрасте, когда еще отсутствует оссификация эпифизов, происходит избыточный пропорциональный рост костей скелета в длину, что приводит к значительному увеличению линейного роста субъекта. Такой клинический синдром получил название гигантизма. Если эти больные не получают своевременное и адекватное лечение, то после завершения пубертатного периода у них помимо гигантизма развиваются все типичные симптомы акромегалии.

Акромегалия характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни. Смертность среди больных акромегалией превышает в десять раз таковую в популяции. Приблизительно 50% нелеченных больных умирают в возрасте до 50 лет. Основными причинами повышенной смертности и сокращения продолжительности жизни являются осложнения, вызванные длительной гиперпродукцией гормона роста: сердечно-сосудистая патология, сахарный диабет и его осложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта и некоторые другие. В свою очередь, своевременная диагностика и адекватное лечение акромегалии позволяет сократить риск смертности в 2—5 раз.

Точную цифру распространенности акромегалии и соматотропином трудно указать в связи с тем, что время от появления первых признаков акромегалии до установления точного диагноза колеблется от 5 до 15 лет. Тем не менее, в 80—90-е годы прошлого века распространенность акромегалии оценивалась как 40—60 случаев на 1 млн человек. В Бельгийском исследовании, опубликованном в 2006 г., эти цифры превышали 100 случаев на 1 млн. По предварительным расчетам пока неполной Российской базы пациентов с акромегалией это заболевание встречается с частотой 30 случаев на 1 млн жителей России.

Постепенное появление симптоматики часто означает, что акромегалия впервые диагностируется лишь в достаточно зрелом возрасте, т.е. средний возраст на момент первичной диагностики заболевания составляет 40 лет. Учитывая столь медленную динамику развития симптомов, было отмечено, что изменение внешности заметили лишь 13% пациентов из обратившихся за медицинской помощью.

Фактическая распространенность акромегалии может превышать привычные расчетные значения.

В самом деле, основанный на особенностях внешнего вида больного диагноз с наибольшей вероятностью предположит врач, ранее не видевший этого пациента. Несмотря на медленное прогрессирование, для акромегалии характерна существенная выраженность физических и психосоциальных нарушений, а также повышенная смертность.

Хотя акромегалия характеризуется выраженной симптоматикой, эти изменения нарастают постепенно, и для их проявления могут потребоваться годы. Таким образом, диагноз акромегалии обычно ставят только в достаточно зрелом возрасте.

Доброкачественные моноклональные аденомы гипофиза являются причиной 98% случаев акромегалии. Эти опухоли секретируют либо только СТГ, либо СТГ и пролактин (ПРЛ). Причина образования секретирующих гормон роста аденом гипофиза пока неизвестна.

3. Диагностика

Первоначальный диагноз акромегалии обычно основан на клинической симптоматике (рис. 2),

Врач (эндокринолог) должен заподозрить наличие акромегалии у пациента, если он имеет два и более из следующих клинических проявлений:

— впервые выявленный сахарный диабет;

— распространенные артралгии;

— повышенная утомляемость;

— головная боль;

— синдром запястного канала;

— синдром ночного апноэ;

— повышенное потоотделение;

— дневная сонливость;

— впервые выявленная или трудно поддающаяся лечению гипертония;

— бивентрикулярная гипертрофия, диастолическая или систолическая дисфункция;

— сужение полей зрения;

— полипы толстой кишки;

— прогрессирование выраженности неправильного прикуса (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

Во время сбора жалоб и анамнеза обратить внимание на наличие случаев заболевания омегалией, аденом гипофиза у родственников. При положительном результате требуется дополнительное генетическое исследование с целью исключения МЭН-1 синдрома, семейной акромегалии, FIPA (семейные изолированные аденомы гипофиза).

При выявлении ряда клинических симптомов, крайне подозрительных на акромегалию, следующим этапом является проведение лабораторных исследований.

Гормональные анализы следует начинать с измерения показателя ИРФ-1

Уровни ИРФ-1 подвергаются циркадным изменениям значительно в меньшей степени, чем уровни СТГ благодаря длительному периоду полужизни, в связи с чем однократное определение уровня ИРФ-1 имеет значительные преимущества перед однократным измерением уровня СТГ и отражает его интегрированную секрецию. Более того, уровни ИРФ-1 могут измеряться в любое время дня, пребывание натощак не обязательно, что создает максимальные удобства для больного и врача. Этот показатель является надежным маркером для диагностики, мониторинга и особенно скрининга акромегалии (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).

При интерпретации показателя ИРФ-1 необходимо учитывать, что ложное его повышение возможно при беременности благодаря выработке плацентой большого количества малых молекул СТГ с достаточной биологической активностью.

Существуют также состояния и заболевания, при которых имеется ложное снижение уровня ИРФ-1. К ним относятся: системные заболевания и состояния, сопровождающиеся повышенным катаболизмом (ВИЧ-инфицированные лица, больные СПИДом, при обширных ожогах и абдоминальных хирургических вмешательствах), печеночная и почечная недостаточность, хроническое недоедание, сахарный диабет. В случае некомпенсированного сахарного диабета у пациента с клиническими симптомами акромегалии требуется повторное определение уровня ИРФ-1 после компенсации углеводного обмена. Кроме того, применение оральных эстрогенов подавляет секрецию СТГ и может вызвать снижение уровня ИРФ-1 у больной с акромегалией при исходном незначительном или умеренном его повышении.

Рекомендуется использование одной и той же лабораторной методики для повторных определений содержания ИРФ-1 у каждого конкретного пациента ввиду расхождения показателей между различными лабораториями.

В настоящее время показана нецелесообразность применения в качестве диагностических маркеров акромегалии таких составляющих ИРФ-1-комплекса, циркулирующего в крови, как ИРФ-1-связывающий белок-3 и свободная кислая субъединица, так как они не обладают преимуществами в отношении чувствительности и специфичности в сравнении с ИРФ-1. Определение уровня свободного ИРФ-1 и ИРФ-1-связывающих белков также признано нецелесообразным для диагностики акромегалии (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

При высоком уровне ИРФ-1 необходимо провести анализ уровня гормона роста с применением ОГТТ (75 г глюкозы per os с исследованием уровня СТГ каждые

30 мин в течение 2 ч). Нормальные показатели СТГ/ОГТТ — менее 1 нг/мл после нагрузки глюкозой в любой из 5 точек, кроме базальной (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

Некоторые исследователи считают, что при сочетании типичных клинических симптомов акромегалии с высоким уровнем ИРФ-1 можно пренебречь данным тестом (уровень доказательности 4, класс рекомендаций D).

При наличии СД — возможно исследование ритма СТГ (5 точек в течение 2 ч с интервалом в 30 мин) (уровень доказательности 4, класс рекомендаций D).

Рекомендовано использование первого и второго международных стандартов (IS) для рекомбинантного СТГ (IS 88/624 и 98/574), которые содержат 95% гормона роста с молекулярной массой 24 кД вместо IS 80/505, состоящего из смеси изоформ СТГ.

В целом уровни СТГ и ИРФ-1 тесно коррелируют друг с другом. Однако до 30% больных имеют расхождения данных показателей. Наиболее частым вариантом является сочетание повышенного уровня ИРФ-1 с нормальными уровнями СТГ, что вероятнее всего отражает начало заболевания. Значительно реже встречаются повышенные уровни СТГ (как базальные, так и в ходе ОГТТ) с нормальным показателем ИРФ-1. Такое расхождение может быть связано с неправильной стандартизацией проб, влиянием возраста, гонадного статуса, генетическими различиями связывающих белков и, наконец, стрессом во время забора проб крови. Если степень расхождения показателей существенна и имеются клинические признаки, дающие веские основания заподозрить акромегалию, абсолютно оправдано проведение повторных лабораторных тестов (уровень доказательности 4, класс рекомендаций D).

В биохимическом анализе крови следует обратить внимание на уровень кальция. Наличие гиперкальциемии является показанием к проведению дополнительных исследований с целью исключения первичного гиперпаратиреоза. При выявлении последнего — исключить наличие у пациента МЭН-1 синдрома (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

Лабораторные тесты, не несущие дополнительной информации или имеющие специальные показания

Тест с СТЛ (100 мкг в/в) также не является ценным как в диагностике СТГ-продуцирующих аденом, так и в диагностике эктопической продукции соматолиберина.

Показанием для определения в сыворотке крови уровня СТЛ является подозрение на его эктопическую продукцию, которое основывается на отсутствии МРТ-признаков аденомы гипофиза и выявлении объемного образования в грудной либо брюшной полости у пациента с клинической картиной акромегалии. При данном заболевании уровни СТЛ превышают 300 пг/мл, тогда как во всех остальных случаях, включая и гипоталамическую гиперпродукцию СТЛ, его уровень составляет менее 50 пг/мл.

Определение содержания СТГ в крови, оттекающей из нижних каменистых синусов, показано в случаях, когда необходимо уточнение локализации микроаденомы ввиду отсутствия ее четких МРТ-признаков, либо в случае подозрения на гиперплазию гипофиза. Как правило, сочетают с внутривенным введением СТЛ (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

Диагностический алгоритм акромегалии представлен на рис. 3.

Инструментальное обследование

МРТ головного мозга, области гипофиза с/без контрастирования; при противопоказаниях (наличие пейсмэкера, металлических имплантов и др.) — КТ (уровень доказательности 1, класс рекомендаций В).

Дополнительное обследование

Обследование полей зрения при компрессии хиазмы (по данным МРТ) или соответствующих жалобах (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

Дополнительные гормональные анализы:

— пролактин с целью выявления смешанной (СТГ/ПРЛ-секретирующей) аденомы гипофиза;

— исключение гипопитуитаризма (АКТГ, кортизол, ТТГ, св.Т4, ЛГ, ФСГ, тестостерон, Э2, осмоляльность плазмы и мочи), особенно в случае макроаденомы (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

4. Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз спорадической акромегалии проводится с МЭН-1-синдромом, редкими генетическими синдромами: McCune—Albright и Carney Complex, изолированной семейной акромегалией, а также гипотиреозом, пахидермопериостозом, болезнью Педжета.

Клиническая картина акромегалии с развитием аденомы может быть проявлением МЭН-1-синдрома, для которого наряду с соматотропиномой характерно наличие гормонально-активных опухолей паращитовидных желез, островков поджелудочной железы, а иногда и опухоли легких.

Для редкого синдрома McCune—Albright, помимо клинической картины акромегалии (20% пациентов), характерна также специфическая триада: полиостотическая фиброзная дисплазия, преждевременное половое созревание, специфические пигментные пятна бледно-кофейного цвета. У ¹/₃ больных выявляется аденома гипофиза.

Carney Complex — очень редкое заболевание, одним из проявлений которого может быть акромегалия. Преобладают такие клинические симптомы как: пятнистая кожная пигментация; миксомы сердца, кожи, слизистых; шванномы. В ряде случаев развивается карцинома щитовидной железы, аденомы грудных желез, опухоли яичек с кальцификацией клеток Сертоли, поликистоз яичников. Возможен атипически протекающий, периодически манифестирующий АКТГ — независимый гиперкортицизм. Акромегалия манифестирует, как правило, в третьей декаде жизни. Большинство пациентов (до 75%) с данным заболеванием имеет бессимптомное увеличение уровня СТГ, ИРФ-1, пролактина или имеет нарушенные функциональные тесты (СТГ/ОГТТ).

Наличие изолированной семейной акромегалии устанавливается, если в семье зафиксировано 2 и более случая акромегалии или гигантизма при отсутствии МЭН-1 синдрома или Carney Complex. Данные случаи акромегалии отличаются от спорадической более ранним возрастом постановки диагноза (25 лет), преобладанием мужчин (соотношение м:ж=1,5:1,0), и практически во всех случаях наличием макро- или гигантской аденомы гипофиза. Причиной высокого риска развития данного синдрома является наличие врожденной мутации одного из взаимодействующих с рецептором белков — aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP-мутация).

При гипотиреозе возможны сходные с акромегалией изменения в виде утолщения кожи, отечности лица, макроглоссии, повышенной дневной сонливости, огрубения голоса. Диагноз акромегалии исключается при выявлении снижения функции щитовидной железы и повышенного ТТГ в сочетании с нормальными уровнями СТГ как базальными, так и в ходе ОГТТ, а также нормальным уровнем ИРФ-1.

Редкое семейное заболевание, известное как пахидермопериостоз, может быть ошибочно принято за акромегалию, так как характеризуется грубыми чертами лица, выраженным утолщением кожи с грубыми кожными складками, преимущественно в области лба и волосистой части головы и гипертрофической остеоартропатией. Характерным симптомом данного заболевания является увеличение кистей с изменением дистальных фаланг в виде барабанных палочек, а также гиперостоз дистальных отделов длинных трубчатых костей (выраженное утолщение кортикального слоя), что определяется с помощью рентгенографии. Выявление нормальных уровней СТГ как базальных, так и при проведении функциональных тестов, отсутствие признаков аденомы гипофиза отвергает диагноз акромегалии.

При болезни Педжета (деформирующая остеодистрофия) происходит избирательное утолщение проксимальных отделов длинных трубчатых костей, их дугообразное искривление с грубой трабекулярной перестройкой, увеличение черепа за счет утолщения лобной и теменных костей с уменьшением лицевого скелета (последнее не характерно для акромегалии). Основным лабораторным признаком болезни Педжета является высокая активность общей щелочной фосфатазы. При этом отсутствуют характерные для акромегалии изменения мягких тканей, области турецкого седла, определяется нормальное содержание СТГ и ИРФ-1 в крови.

5. Лечение

Цели лечения акромегалии должны быть обсуждены с пациентом и включают (уровень доказательности 3, класс рекомендаций B):

1. Нормализация гормональных показателей

Целевые значения на основе метаанализа (I. Holdaway и соавт. Eur J Endocrinol 2008; 159: 89—95):

— СТГ ≤2,5 нг/мл (≤1 мкг/л при высокочувствительном методе определения) — при лечении длительно действующими аналогами соматостатина;

— минимальный уровень СТГ/ОГТТ < 1 нг/мл (<0,4 мкг/л при высокочувствительном методе определения) после аденомэктомии;

— нормализация уровня ИФР-1.

2. Уменьшение объема опухоли, устранение «масс-эффекта».

3. Контроль системных осложнений и устранение обратимых симптомов заболевания.

4. Минимизация риска преждевременной смерти (что достигается нормализацией гормональных показателей и контролем осложнений акромегалии, прежде всего в отношении метаболизма глюкозы и изменений со стороны сердечно-сосудистой системы).

В цели лечения входит терапия сопутствующих заболеваний и метаболических нарушений:

— кардиологических;

— сахарного диабета 2-го типа;

— нарушения липидного обмена;

— обструктивного ночного апноэ;

— полипов толстого кишечника и др. (уровень доказательности 2, класс рекомендаций С).

Для достижения целей лечения необходимы:

1. Эффективная терапия, направленная на снижение уровней СТГ и ИФР1.

2. Регулярная клиническая оценка и лечение сопутствующих заболеваний (системных проявлений акромегалии).

5.1. Методы лечения

5.1.1. Транссфеноидальная аденомэктомия – метод выбора в качестве первичного лечения при:

— интраселлярных микроаденомах;

— неинвазивных макроаденомах;

— с имптомах компрессии зрительных нервов, хиазмы;

— апоплексии гипофиза (уровень доказательности 2, класс рекомендации А)

При экстраселлярной макроаденоме (особенно в случае латероселлярного распространения), низкой вероятности эффективности операции и отсутствии компрессии локальных структур:

— может быть назначена операция для уменьшения размеров опухоли и, как следствие, улучшения ответа на медикаментозную или лучевую терапию;

— обсудить с пациентом возможности первичной лекарственной терапии в качестве альтернативы (уровень доказательности 2—3, класс рекомендации В).

Послеоперационный мониторинг:

— исследование базального уровня СТГ в первые сутки: СТГ <2 нг/мл — предиктор долгосрочной ремиссии (уровень доказательности 2, класс рекомендации С);

— определение уровня СТГ/ОГТТ — 7—10-е сутки после операции, а также через 12 нед. Уровень менее 1 нг/мл означает ремиссию (уровень доказательности 2, класс рекомендации С);

— исследование уровня ИРФ-1 — через 12 нед после операции (уровень доказательности 2, класс рекомендации С);

— при повышенном уровне ИРФ-1 — повторно через 9—12 нед прежде чем менять тактику ведения (возможна отсроченная нормализация) (уровень доказательности 3, класс рекомендации С);

— контрольная МРТ головного мозга — не ранее, чем через 12 нед, оптимально — через 6 мес после операции (уровень доказательности 3, класс рекомендации С);

— в раннем послеоперационном периоде необходимо мониторировать электролиты крови, симптомы несахарного диабета, при показаниях — исследование осмоляльности плазмы и мочи (уровень доказательности 3, класс рекомендации С);

— необходимо мониторировать функцию надпочечников и при необходимости назначить заместительную гормональную терапию (уровень доказательности 3, класс рекомендации С);

— в послеоперационном периоде возможен натрийурез в результате быстрого снижения уровней СТГ и ИФР-1 (уровень доказательности 3, класс рекомендации С);

— на 6—12-й неделе после операции необходимы анализы уровней гормонов щитовидной железы и половых гормонов для оценки необходимости заместительной гормональной терапии (уровень доказательности 3, класс рекомендации С).

5.1.2. Медикаментозная терапия

В настоящее время применяются три класса препаратов:

— аналоги соматостатина;

— агонисты рецепторов дофамина;

— антагонисты рецепторов СТГ (уровень доказательности 1, класс рекомендации А).

Аналоги соматостатина — препараты первой линии в качестве медикаментозной терапии акромегалии.

В России зарегистрированы следующие препараты из группы аналогов соматостатина:

Октреотид

Короткого действия: сандостатин (октреотид, оригинальный препарат, «Novartis», Швейцария), октреотид («Ф-Синтез», Россия); октреотид («Фармсинтез», Россия), октреотид («Компания Деко», Россия).

Пролонгированного действия: сандостатин ЛАР (октреотид, оригинальный препарат, «Novartis», Швейцария); октреотид-лонг («Ф-Синтез», Россия); октреотид-депо («Фармсинтез», Россия)

Ланреотид

Короткого действия: соматулин (ланреотид, оригинальный препарат, «Ipsen», Франция).

Пролонгированного действия: соматулн аутожель (ланреотид, оригинальный препарат, «Ipsen», Франция).

Утверждения в отношении аналогов соматостатина с указанием класса рекомендации

Эффективны в отношении снижения уровней ИФР-1 и СТГ до нормальных значений приблизительно у 55% пациентов. Октреотид ЛАР и ланреотид аутожель обладают сопоставимым профилем эффективности и безопасности (уровень доказательности 2, класс рекомендации В).

Способствуют уменьшению объема аденомы у 25—70% пациентов на 13—57% от исходного объема опухоли с большей эффективностью в случае применения в качестве первичной терапии (de novo) (уровень доказательности 3, класс рекомендации В).

Эффективность терапии аналогами соматостатина рекомендовано оценивать не ранее чем через 6 мес от начала терапии (уровень доказательности 3, класс рекомендации С).

Возможные побочные эффекты: симптомы со стороны ЖКТ (чаще диарея, значительно реже — запоры, метеоризм и др.), гепатобилиарной системы (расширение желчных протоков; образование взвеси, камней желчного пузыря), выпадение волос, брадикардия, нарушения углеводного обмена, которые, как правило, не являются клинически значимыми и не требуют отмены препарата (уровень доказательности 2, класс рекомендации В).

Терапия октреотидом короткого действия эффективна и может быть применена в случае необходимости проведения короткого курса лечения (в предоперационном периоде) (уровень доказательности 3, класс рекомендации С).

Показания к применению аналогов соматостатина

Главное показание — в качестве дополнительной терапии при сохранении активности заболевания в исходе хирургического вмешательства (уровень доказательности 2, класс рекомендации А). При макроаденоме, низкой вероятности эффективности операции и отсутствии компрессии локальных структур с пациентом необходимо обсудить возможности первичной лекарственной терапии в качестве альтернативы хирургической операции (уровень доказательности 3, класс рекомендации В). До операции для улучшения послеоперационных гормональных показателей (уровень доказательности 2, класс рекомендации В).

Аналоги соматостатина могут быть назначены, если операция противопоказана или ее проведение отложено из-за сопутствующих заболеваний (уровень доказательности 4, класс рекомендации С).

Аналоги соматостатина показаны в период до наступления максимального эффекта после лучевой терапии (уровень доказательности 2, класс рекомендации А).

Проба с октреотидом короткого действия.

Цель — определение переносимости и степени чувствительности к препарату для оценки целесообразности применения терапии длительно действующими аналогами соматостатина.

Техника выполнения: в течение 3 дней проводится введение октреотида в дозе 100 мкг 3 раза в день подкожно с определением уровня ИРФ-1 исходно и после окончания пробы.

Снижение уровня ИРФ-1 <30% от исходного показателя — низкая чувствительность, на 30—60% — средняя чувствительность, >60% — высокая чувствительность (уровень доказательности 4, класс рекомендации D).

Применение аналогов соматостатина длительного действия и титрация режима дозирования

Октреотид пролонгированного действия

Независимо от цели назначения первичная доза октреотида пролонгированного действия составляет 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. Контроль уровня СТГ и ИРФ-1 проводится не ранее, чем через 3 мес, оптимально через 6 мес от начала терапии. В зависимости от достигнутых показателей СТГ и ИРФ-1 решать вопрос о необходимости титрации дозы препарата (рис. 4 и 5).

Ланреотид (Соматулин Аутожель)

Ланреотид — синтетический пептид, аналог природного соматостатина, способный подавлять секрецию СТГ за счет выраженной тропности к соматостатиновым рецепторам человека SSTR 2, 3, 5. Препарат также оказывает антипролиферативное и проапоптотическое действие на соматотрофы.

Соматулин Аутожель представляет собой гель для подкожного введения пролонгированного действия (60, 90 или 120 мг), который поставляется в предварительно заполненном шприце. Каждая инъекция Соматулина Аутожель производится глубоко подкожно из готового к использованию шприца: для дозировки 90 мг — 1 раз в 28 дней; для дозировки 120 мг — 1 раз в 28, 42 или 56 дней.

Схема титрации. Первые 3 инъекции Соматулина Аутожель назначаются в дозе 90 или 120 мг 1 раз в 28 дней, после чего в зависимости от достигнутого уровня СТГ, ИРФ-1 и динамики клинических симптомов, препарат назначается в дозе 120 мг раз в 28, 42 или 56 дней. При этом 120 мг Соматулина Аутожель 1 раз в 56 дней эквивалентно 10 мг октреотида раз в 28 дней; 120 мг Соматулина Аутожель 1 раз в 42 дня — 20 мг октреотида раз в 28 дней и 120 мг Соматулина Аутожель 1 раз в 28 дней — 30 или 40 мг октреотида раз в 28 дней. Этим же принципом соответствия интервалов введения Соматулина Аутожель 120 г и дозировок октреотида следует руководствоваться при переведении пациентов с одного аналога соматостатина на другой.

Побочные реакции на фоне лечения ланреотидом такие же, как у октреотида.

При недостаточной эффективности стандартной дозы аналогов соматостатина:

— увеличение дозы пролонгированной формы октреотида (сандостатина ЛАР, октреотида Депо, октреотида ЛОНГ) до 40 мг 1 раз в 28 дней (см. рис. 4, 5);

— укорочение интервалов между введениями для пролонгированного ланреотида (Соматулин Аутожель) до 28 дней;

— комбинированная терапия (с каберголином).

При недостаточной эффективности максимальных доз аналогов соматостатина добавление каберголина может способствовать достижению ремиссии акромегалии даже в случае отсутствия гиперпролактинемии (уровень доказательности 3, класс рекомендации В).

— переключение на другой препарат (октреотид/ланреотид).

У пациентов с непереносимостью или при недостаточной эффективности одного из аналогов возможно эффективное и безопасное применение другого препарата из класса аналогов соматостатина. Помимо отсутствия потери эффективности терапии при смене препарата, в некоторых случаях показано преимущество перевода пациентов с одного аналога соматостатина на другой (с октреотида на ланреотид или наоборот) (уровень доказательности 3, класс рекомендации С).

При отсутствии чувствительности к аналогам соматостатина

В случае резистентности к терапии длительно действующими аналогами соматостатина показано следующее лечение: пегвисомант^[*] (сомаверт, «Пфайзер», США), пасиреотид Л?