Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. На сегодняшний день известно 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН):

- Дефект STAR;

- Дефицит 20,22-десмолазы (11α-гидроксилазы);

- Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы;

- Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы;

- Дефицит 21-гидроксилазы;

- Дефицит 11β-гидроксилазы;

- Дефицит оксидоредуктазы.

Самой частой формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы: более 90% всех пациентов с ВДКН. Частота данного заболевания в мировой популяции, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных. В России, по данным скрининга, частота составляет 1:9500. Учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования данной патологии, существуют популяции с более высокой ее частотой, например некоторые этнические группы Северного Кавказа, где распространены близкородственные браки. Распространенность неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы составляет 0,1-0,2% в мировой популяции, значительно чаще данная форма встречается среди евреев-ашкенази - 1-2%.

Второй по частоте формой ВДКН является дефицит 11β-гидроксилазы. В мировой популяции частота встречаемости данной формы ВДКН в 10 раз ниже, чем классических форм дефицита 21-гидроксилазы. Частота встречаемости дефицита 11β-гидроксилазы в России не изучена. Остальные формы ВДКН встречаются еще реже.

Учитывая доминирующее преобладание дефицита 21-гидроксилазы, основная часть клинических рекомендаций относится к диагностике и лечению именно этой формы ВДКН.

Причиной всех форм ВДКН являются мутации в генах, отвечающих за синтез ферментов или коферментов стероидогенеза, а также в гене STAR, кодирующем белок, участвующий в транспорте холестерина внутрь митохондрий.

Ген, кодирующий стероид-21-гидроксилазу, (CYP21, CYP21B, CYP21A2) и гомологичный ему псевдоген (CYP21P, CYP21A, CYP21A1P) локализованы в HLA-комплексе между локусами HLA-B и HLA-DR на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Тандемная организация высокогомологичных генов предрасполагает к частым рекомбинациям между ними. Большинство описанных мутаций (90-95%), приводящих к 21-гидроксилазной недостаточности, являются результатом двух типов рекомбинаций между геном CYP21 и псевдогеном CYP21P. Первый механизм - неравный кроссинговер во время мейоза, приводящий к частичной делеции гена CYP21 и замещению большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена CYP21P. Второй механизм - так называемая генная конверсия, в результате которой переносятся очень маленькие фрагменты, включающие точечные мутации, обычно присутствующие в псевдогене CYP21P, в активный ген CYP21. В большинстве популяций на точечные мутации, большая часть которых образуется в результате микроконверсий, приходится около 75-80% повреждений гена CYP21, на большие генные перестройки (делеции и конверсии) - 20-25%. Редкие мутации, не являющиеся результатом генных конверсий, обнаруживаются в 5-10% пораженных аллелей. Все это осложняет генетическую диагностику дефицита 21-гидроксилазы.

Существует четкая связь фенотипических проявлений дефицита 21-гидроксилазы с типом мутации. В табл. 1

При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня АКТГ и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина каждой формы ВДКН обусловлена дефицитом гормонов, синтез которых невозможен при данном ферментативном блоке, и избытком накапливаемых предшественников.

При всех формах ВДКН имеется дефицит кортизола, что проявляется склонностью к гипогликемическому синдрому, особенно в стрессовых ситуациях и у грудных детей. Специфическим симптомом дефицита кортизола является гиперпигментация кожных покровов, обусловленная высоким уровнем проопиомеланокортина и его дериватов. В крови определяется повышенный уровень АКТГ.

При некоторых формах ВДКН (липоидная гиперплазия надпочечников, дефицит 11α-гидроксилазы, дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 21-гидроксилазы) отмечается дефицит минералокортикоидов, проявляющийся сольтеряющим синдромом. Недостаток альдостерона вызывает снижение ререабсорбции натрия в почках, вследствие чего снижается ОЦК и АД. У детей отмечаются неукротимая рвота, жидкий стул, боли в животе, падение АД. В крови определяется гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение активности ренина плазмы (АРП).

При гипертонических формах ВДКН (дефицит 17α-гидроксилазы, дефицит 11β-гидроксилазы) имеет место избыток минералокортикоидов. В клинической картине на первый план выходит артериальная гипертензия и симптомы гипокалиемии - мышечная слабость, полиурия, полидипсия. В крови определяется низкий уровень АРП, гипокалиемия и гипернатриемия.

При некоторых формах ВДКН отмечаются нарушения синтеза половых стероидов как в надпочечниках, так и в гонадах. В этом случае у пациентов с кариотипом 46XY отмечается нарушение строения наружных половых органов. В дальнейшем у всех пациентов и с кариотипом 46ХХ и 46XY разовьется первичный гипергонадотропный гипогонадизм.

При тех формах ВДКН, при которых синтез половых стероидов не нарушен, ситуация обратная. При кариотипе 46ХХ у новорожденных определяется неправильное строение наружных половых органов, в дальнейшем нарастают симптомы гиперандрогении, которые проявляются у мальчиков симптомами ложного преждевременного полового развития, а у девочек прогрессируют симптомы вирилизации. Вследствие избыточного количества надпочечниковых андрогенов происходит ускорение костного возраста, что обусловливает конечную низкорослость.

Клиническая картина всех форм ВДКН представлена в табл. 2.

Неонатальный скрининг

Рекомендации: неонатальный скрининг позволяет диагностировать классические формы дефицита 21-гидроксилазы. На втором этапе скрининга (ретестирование) предпочтительно определение мультистероидного спектра методом тандемной масс-спектрометрии и расчетного показателя (17ОНР+21ДОК/кортизол) (1++).

Дефицит 21-гидроксилазы подходит для программы неонатального скрининга, поскольку является частым, потенциально летальным заболеванием, имеет четкий диагностический маркер и эффективное средство терапии. С 1977 г. сначала в штате Аляска США, а затем и в других регионах внедрен тотальный неонатальный скрининг на ВДКН. Его эффективность доказана. Неонатальная смертность от сольтеряющего криза в отсутствие диагноза ранее составляла от 4 до 10%, неправильное определение пола у девочек - до 10%. После внедрения скрининга мальчиков и девочек с ВДКН стало поровну, и частота заболевания повысилась.

В России неонатальный скрининг проводится с середины 2006 г., в результате чего частота встречаемости данного заболевания возросла более чем в

2 раза. Кроме того, сократился срок постановки диагноза и степень гипонатриемии, что, по данным литературы, улучшает в последующем обучаемость детей.

Процедура скрининга включает забор крови у доношенных новорожденных на 4-е сутки жизни, у недоношенных - на 7-10-е сутки и определение в образцах уровня 17ОНР с помощью специальных наборов. Используются разные пороговые уровни в зависимости от массы тела при рождении, которые определены для каждой лаборатории. Сведения о положительном результате скрининга сообщаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего происходит повторный забор крови для ретестирования.

Согласно данным литературы, для недоношенных новорожденных градация диагностического уровня 17ОНР более информативна, если происходит с учетом гестационного возраста, а не массы тела при рождении.

При существующем в России порядке скрининга его положительная предсказательная ценность колеблется от 1 до 5%, т.е. среди всех детей с положительными результатами только от 1 до

5 случаев диагноз подтверждается; в остальных случаях - результаты ложноположительные. В связи с большим количеством ложноположительных случаев предложено проводить ретестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС). По данным немецких авторов, использование ТМС и определение расчетного показателя (сумма уровней 17ОН-прогестерона и 21-дезоксикортизола, деленная на уровень кортизола) повышает положительную предсказательную ценность до 100%. Помимо выявления дефицита 21-гидроксилазы, ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН.

Использование молекулярно-генетического анализа на втором этапе скрининга имеет свои преимущества, так как позволяет не только подтвердить диагноз, но и предсказать форму заболевания. Методом аллель-специфической ПЦР частые мутации выявляются в 85-90% случаев. Генетическое тестирование обходится дороже, чем ТМС, занимает больше времени и не позволяет диагностировать редкие формы ВДКН.

Диагностика дефицита 21-гидроксилазы вне процедуры скрининга

Рекомендации: гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы является уровень 17ОНР в утренних пробах крови (1++). Гормональным маркером дефицита минералокортикоидов при сольтеряющей форме является повышение активности ренина плазмы (1++).

«Золотым стандартом» в диагностике неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы и дифференциальной диагностике редких форм ВДКН является проба с синактеном с определением широкого спектра стероидов (1++). Генетическое тестирование применяется как второй этап в сомнительных случаях и в качестве семейного генетического консультирования (2+).

Показания для определения уровня 17ОНР у детей с целью диагностики дефицита 21-гидроксилазы:

- неправильное строение наружных половых органов при кариотипе 46ХХ;

- повторные срыгивания, потеря веса, признаки эксикоза у грудных детей при наличии гиперкалиемии в сочетании с гипонатриемией;

- ускорение роста, костного возраста и преждевременное адренархе;

- симптомы гиперандрогении у девочек-подростков.

При классических формах ВДКН уровень 17ОНР в десятки раз превышает нормативные показатели. При неклассических формах и в сомнительных случаях необходимо проведение пробы с синактеном (синтетический аналог АКТГ).

Протокол пробы с синактеном: исходно берут пробу крови для определения 17ОНР и кортизола, после чего внутривенно вводят 250 мкг тетракозактида (синтетический аналог АКТГ) в 5 мл физиологического раствора, продолжительность инфузии составляет 2 мин. Через 30 и 60 мин берут кровь для повторного определения 17ОНР и кортизола.

В норме уровень кортизола при стимуляции превышает 500 нмоль/л; при этом уровень 17ОНР не должен превышать 36 нмоль/л. При дефиците 21-гидроксилазы уровень 17ОНР превышает

45 нмоль/л (диапазон от 36 до 45 нмоль/л является «серой зоной» и требует дальнейшей подтверждающей диагностики).

При отсутствии препаратов АКТГ короткого действия возможно проведение аналогичной пробы с препаратом АКТГ пролонгированного действия (синактен-депо). После внутримышечного введения 1мл синактена (1 мг) кровь для определения 17ОНР и кортизола берут через 10-12 и 24 ч. Результаты оцениваются аналогично тесту с АКТГ короткого действия.

На фоне стимуляции целесообразно определять уровни и других стероидов для исключения редких форм ВДКН. Максимальную информацию дает определение мультистероидного профиля с помощью ТМС. При сомнительных результатах пробы с синактеном проводится генетическая диагностика. Первым этапом осуществляется поиск частых мутаций в гене CYP21. Выявление двух мутаций позволяет поставить диагноз. При обнаружении одной мутации проводится полное секвенирование гена CYP21.

При подозрении на сольтеряющий синдром показано исследование электролитов крови и определения АРП. Гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение АРП свидетельствуют в пользу дефицита минералокортикоидов.

Гормональные маркеры редких форм ВДКН представлены в табл. 2.

Рекомендации: препаратом выбора для лечения детей с ВДКН является таблетированный гидрокортизон (1+++). Применение сиропа гидрокортизона и пролонгированных форм глюкокортикоидов у детей в период активного роста не показано (1++). Всем детям с сольтеряющей формой ВДКН показано назначение флудрокортизона, детям грудного возраста - дополнительное введение в пищевой рацион поваренной соли (1++).

Основным принципом терапии всех форм ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ.

В результате снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые синтезируются в избытке при конкретном ферментативном блоке. Существуют различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Пролонгированные синтетические глюкортикоидные препараты (преднизолон, дексаметазон) негативно влияют на рост. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона. Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления секреции АКТГ у детей 1-го года жизни, может достигать 20 мг/м². В среднем суточная доза гидрокортизона у детей старше 1 года должна составлять 10-15 мг/м². Препарат дается 3 раза в день в равных дозах (в 7.00, 15.00 и 22.00).

При сольтеряющей форме ВДКН необходима терапия препаратом минералокортикоидов - флудрокортизоном, который назначается в дозе 0,05-0,15 мг в сутки (1-2 раза в день). У детей грудного возраста потребность в минералокортикоидах выше и может достигать 0,3 мг в сутки; дозу можно разделить на 3 приема. У детей без клинических проявлений сольтеряющего синдрома может отмечаться субклинический дефицит минералокортикоидов, критерием которого является повышенный уровень ренина. В таких случаях также показана терапия флудрокортизоном.

Ведение пациентов с ВДКН, выявленных при неонатальном скрининге

Рекомендации: при положительных результатах неонатального скрининга на ВДКН ребенок должен быть осмотрен эндокринологом, который оценивает клиническую картину:

- строение наружных гениталий;

- наличие гиперпигментации или гипогликемии в анамнезе;

- наличие признаков сольтеряющего синдрома (частые срыгивания, плохой набор массы тела, признаки эксикоза).

При наличии клинических признаков показана госпитализация в отделение эндокринологии с опытом ведения новорожденных с ВДКН. В стационаре определяют уровень 17ОНР в сыворотке и электролиты крови. При наличии электролитных изменений начинают парентеральное введение глюкокортикоидов из расчета 100 мг/м²/сут и, при необходимости, инфузионную терапию физиологическим раствором. В отсутствие электролитных изменений назначают таблетированный гидрокортизон в стартовой дозе 15-20 мг/м²/сут и флудрокортизон 0,05-0,1 мг/сут.

В отсутствие клинических признаков дефицита 21-гидроксилазы целесообразно исследование уровня 17ОНР в сыворотке. При уровне более

100 нмоль/л ставят диагноз дефицита 21-гидроксилазы и начинают терапию пероральным гидрокортизоном. При уровне 17ОНР менее 100 нмоль/л требуется уточняющая диагностика с использованием ТМС, пробы с синактеном и/или генетического тестирования.

Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы

Рекомендации: целью терапии ВДКН является подбор минимально эффективной дозы глюкокортикоидов (1+).

Протокол наблюдения за детьми первого года жизни:

- кратность наблюдения 1 раз в 1-3 мес;

- определение уровня электролитов крови;

- динамика массы тела и уровень АД;

- определение уровня 17ОНР.

Протокол наблюдения за детьми допубертатного возраста:

- кратность наблюдения 1 раз в 6 мес;

- определение уровня скорости роста, динамики массы тела, АД, оценка стадии полового развития по Таннер;

- костный возраст (1 раз в год);

- определение уровня 17ОНР, тестостерона, АРП;

- УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

Протокол наблюдения за подростками:

- кратность наблюдения 1 раз в 3-6 мес;

- определение уровня скорости роста, динамики массы тела, АД;

- оценка динамики полового развития;

- костный возраст 1 раз в год;

- определение уровня 17ОНР, тестостерона (для девочек), АРП;

- УЗИ органов малого таза;

- УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы требует постоянного поддержания равновесия между избытком глюкокортикоидов (приводящим к развитию медикаментозного синдрома Кушинга с подавлением роста, избытком массы тела, повышением АД) и недостатком глюкокортикоидов (приводящим к развитию гиперандрогении с ускорением роста и костного возраста и проявлением вирилизации). Цель адекватного лечения - подбор минимально эффективной дозы гидрокортизона.

Дети первого года жизни должны наблюдаться с периодичностью 1 раз в 1-3 мес. Критерием адекватности заместительной терапии у грудных детей в первую очередь является кривая массы тела. Удовлетворительный набор массы тела, отсутствие срыгиваний свидетельствуют об эффективном лечении. У грудных детей ежемесячно определяют электролиты крови, по которым подбирается доза кортинеффа. Для АРП не существует четких критериев у детей до 1 года, поэтому данный показатель сложно использовать для оценки адекватной заместительной терапии минералокортикоидами. Уровень 17ОНР определяют каждые 3 мес для подбора дозы кортефа. Следует отметить, что недостаточное подавление гиперандрогении на первом году жизни не приводит к существенной прогрессии костного возраста, тогда как передозировка глюкокортикоидов в этот период негативно влияет на конечный рост пациентов.

Дети старше 1 года должны осматриваться эндокринологом 1 раз в 3-6 мес. Для этой возрастной категории детей на первый план среди критериев адекватности терапии выходят кривая роста и динамика прогрессии костного возраста. Снижение скорости роста свидетельствует о передозировке глюкокортикоидов. Ускорение роста по сравнению с возрастными нормами и превышение костного возраста более чем на 1 год за 1 год говорят о недостаточной дозе глюкокортикоидных препаратов. Целевым уровнем 17ОНР является верхняя граница нормы. У допубертатных детей и девочек-подростков информативным может быть определение уровня тестостерона, который отражает длительность существующей гиперандрогении. Небольшое повышение уровня 17ОНР при нормальных показателях тестостерона не требует повышения дозы гидрокортизона.

Особого внимания требуют подростки с ВДКН, поскольку в этот возрастной период определяется потенциальная фертильность пациентов и реализуется ростовой потенциал. Передозировка глюкокортикоидных препаратов в данной возрастной группе приводит к конечной низкорослости. В связи с пубертатными особенностями метаболизма кортизола в подростковом периоде очень сложно добиться адекватного подавления гиперандрогении, не вызывая при этом симптомов передозировки. Поэтому кратность наблюдения за подростками с ВДКН должна составлять 3 мес. В данной возрастной группе возможен переход на пролонгированные препараты глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон). Критериями адекватности терапии служат динамика роста и веса, а также скорость прогрессии полового развития. Как гиперандрогения, так и ятрогенный гиперкортицизм приводят к задержке полового развития.

В случае длительной декомпенсации заболевания необходимо дополнительное обследование. Для исключения развития вторичных аденом проводят УЗИ надпочечников. У мальчиков дополнительно проводят УЗИ яичек с целью выявления гиперплазии эктопированной надпочечниковой ткани. Наличие вторичных аденом в надпочечниках или объемных образований в яичках требует ужесточения контроля гиперандрогении. В таких случаях либо повышают дозу гидрокортизона, либо пациента переводят с гидрокортизона на пролонгированные препараты глюкокортикоидов.

Длительная передозировка глюкокортикоидных препаратов может вызывать осложнения, к которым относятся ожирение, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. В детском и подростковом возрасте в таких случаях, помимо коррекции глюкокортикоидной терапии, применяется диетотерапия и физические нагрузки.

Во все возрастные периоды, кроме грудного, для коррекции минералокортикоидной терапии используется уровень АРП, который необходимо поддерживать на верхней границе нормы. Длительная передозировка минералокортикоидных препаратов приводит к стойкой артериальной гипертензии и снижению уровня ренина. В таких случаях снижение дозы кортинеффа нужно проводить под контролем АРП, так как нормализация АД может происходить медленно и иногда требует временной гипотензивной терапии (используются блокаторы кальциевых каналов).

Повышение АРП, даже в отсутствие электролитных изменений, диктует необходимость увеличения дозы минералокортикоидов.

Рекомендации: увеличение дозы глюкортикоидов необходимо у детей с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы при присоединении интеркурентных заболеваний с гипертермией выше

38 °С, при гастроэнтеритах с обезвоживанием, при хирургическом лечении и при серьезных травмах (1++).

Повышения дозы глюкокортикоидов не требуется при психоэмоциональных и физических нагрузках (1+).

Дети с классическими формами ВДКН должны иметь при себе информацию о своем заболевании и получаемой терапии (2+).

При дефиците 21-гидроксилазы имеет место хроническая надпочечниковая недостаточность, т.е. невозможность реагировать на стресс адекватным выбросом глюкококртикоидов. Это диктует необходимость повышения дозы глюкокортикоидов в случаях оперативного лечения, лихорадки, обезвоживания или тяжелой травмы. При интеркурентных заболеваниях дозу увеличивают в 2-3 раза. При развитии адреналового криза требуется парентеральное введение глюкокортикоидов.

Ниже представлена схема ведения пациентов с адреналовым кризом.

- Гидрокортизон 25-50 мг внутримышечно (самостоятельно, до госпитализации).

Госпитализация:

- гидрокортизон (гидрокортизон суспензия, солу-кортеф) 100 мг/м² - болюс;

- NaCl 0,9% + глюкоза 5-10% 450-500 мл/м√ - 1 ч, затем 2-3 л/м√/сут;

- гидрокортизон 100-200 мг/м²/сут, внутривенно капельно - 1-2 сут;

- контроль калия, натрия, глюкозы, АД, ЧСС - каждые 2 ч;

- нормализация состояния, калия, натрия - переход на внутримышечное введение гидрокортизона с постепенным снижением и переходом на пероральные препараты;

- кортинефф назначают при дозе гидрокортизона <50 мг/сут.

Рекомендации: вне зависимости от строения наружных половых органов при дефиците 21-гидроксилазы дети с кариотипом 46ХХ воспитываются в женском поле (2+).

Феминизирующая пластика проводится на первом году жизни в специализированных стационарах, имеющих опыт проведения данного лечения и специализированную команду хирургов, анестезиологов и эндокринологов (2++).

В настоящее время для девочек с низкой степенью вирилизации (до 3 степени по классификации Прадер при низкой подсфинктерной форме урогенитального синуса) рекомендуется одноэтапная пластика, включающая клиторопластику с сохранением сосудисто-нервного пучка и интроитопластику. Для девочек с высокой формой урогенитального синуса сроки и объем хирургического вмешательства дискутируются. Проведение одноэтапного лечения в младенческом возрасте имеет свои преимущества (возможность использования препуциальной ткани для интроитопластики) и недостатки (формирование рубцового стеноза влагалища, требующего бужирования или повторной операции).

При двухэтапном лечении первый этап, включающий клиторопластику и (при необходимости) рассечение урогенитального синуса, выполняется на первом году жизни, а второй этап - интроитопластика выполняется после достижения хорошей эстрогенизации гениталий. Требуются дальнейшие исследования с оценкой косметического результата и функциональной составляющей во взрослом возрасте.

Дополнительные методы лечения

Рекомендации: адреналэктомия может быть предложена в редких случаях пациенткам с неконтролируемой гиперандрогенией и/или бесплодием при условии достаточной комплаентности (2+).

Дополнительное лечение (применение препаратов гормона роста, пролонгированных аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенных средств) должно рассматриваться как экспериментальное и проводиться в рамках клинических исследований в специализированных центрах с разрешения этических комитетов (2+):

- пролонгированные аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона могут быть назначены в случае преждевременного гонадотропинзависимого полового развития при неудовлетворительном ростовом прогнозе (SDS предполагаемого конечного роста <2,25);

- препараты гормона роста могут быть назначены в случае неудовлетворительного ростового прогноза (SDS предполагаемого конечного роста <2,25);

- антиандрогенные препараты могут быть назначены девочкам при неудовлетворительной компенсации в пубертатный период для снижения дозы глюкокортикоидов.

Одним из осложнений длительной декомпенсации ВДКН является прогрессия костного возраста. При достижении пубертатных показателей костного возраста у детей может развиться гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие. Для подтверждения преждевременной активации системы гипоталамус-гипофиз-гонады проводят пробу с аналогами люлиберина. В случае неудовлетворительного ростового прогноза (SDS конечного прогнозируемого роста <2,25) можно рассмотреть вопрос о назначении пролонгированных аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (диферелин, люкрин, декапептил-депо) по стандартной схеме: 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней.

Рекомендации: пренатальная диагностика не является обязательной, проводится только по желанию родителей в семьях, имеющих больного ребенка, и только при условии, что родители будут прерывать беременность больным плодом (2++).

Пренатальная терапия должна рассматриваться как экспериментальная в рамках клинических исследований в специализированных центрах, имеющих соответствующий протокол исследования и разрешение этического комитета (2++).

Для проведения пренатальной диагностики необходимо знать генотип обоих родителей. Диагностика проводится на 9-10-й неделях гестации путем получения ДНК из ворсин хориона и определения наличия мутаций в гене, ответственном за развитие данной формы ВДКН.

Пренатальная терапия проводится с целью избежать или снизить степень вирилизации наружных гениталий у плода женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы. Данная терапия проводится дексаметазоном, который не инактивируется плацентарной 11β-гидроксистероиддегидрогеназой и проникает в организм плода. Поскольку терапия должна начинаться с момента установления беременности, когда уровень кортизола у плода очень низкий, то в определенные периоды уровень глюкокортикоидов будет значительно превышать физиологический. Пренатальная терапия не позволяет избежать в дальнейшем пожизненной терапии и не является профилактикой сольтеряющих состояний в послеродовом периоде. Терапия показана только плодам женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы. В семье, имеющей больного ребенка, вероятность беременности больной девочкой составляет 12,5%. Поскольку пренатальная диагностика возможна только на 10-й неделе беременности, то в 87,5% случаев с 4-6-й до 10-й недели гестации плод будет получать высокие дозы глюкокортикоидов. Известны отрицательные воздействия дексаметазона на мать во время беременности: патологический набор массы тела, нарушения углеводного обмена и риск развития артериальной гипертензии. Последствия раннего воздействия высоких доз дексаметазона на плод мало изучены, поэтому пренатальная терапия не может быть рекомендована для внедрения в клиническую практику. Требуются дальнейшие исследования.

Возможно проведение предимплантационной диагностики ВДКН. Предимплантационная диагностика требует применения вспомогательных репродуктивных технологий, а именно эктракорпорального оплодотворения с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоидов. На 3-и сутки (стадия 6-8 бластомеров) отбирают один бластомер для генетического анализа. По результатам генетического тестирования, которое должно быть проведено максимум за 2 сут, выбирают эмбрионы, пригодные для переноса в матку. Предимплантационная диагностика минимизирует риск прерывания развития плода по генетическим причинам. Недостатками предимплантационной диагностики являются необходимость прохождения лечебного цикла ЭКО и достаточно высокая стоимость процедуры. Риск повреждения эмбриона при проведении предимплантационной диагностики составляет менее 1%, но ошибки в диагностике достигают 10%. Это обусловлено очень малым количеством генетического материла и сжатыми сроками для генетического анализа.