Методы, использованные для сбора/селекции доказательств

Поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

- консенсус экспертов;

- оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1).

Методы, использованные для анализа доказательств:

- обзоры публикуемых метаанализов;

- систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что, в свою очередь, влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались всей группой в полном составе.

Таблицы доказательств

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций

Консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points - GPPs)

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

- внешняя экспертная оценка;

- внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия будет также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив пациентов.

Консультации и экспертная оценка

Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для дискуссии в предварительной версии на Конгрессе эндокринологов 20-22 мая 2013 г. (Москва), на конференции Эндокринология в педиатрии (Москва, 13 декабря 2013 г.). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ЭНЦ, для того, чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы, с целью оценить, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А-E, I-III) приводится при изложении текста рекомендаций.

Гипопаратиреоз - синдром, который проявляется гипокальциемией и обусловлен нарушением синтеза, секреции или периферического действия паратгормона (ПТГ).

Гипопаратиреоз - этиологически гетерогенное заболевание. У детей и подростков причиной гипопаратиреоза чаще является одно из наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушением эмбриогенеза или аутоиммунной деструкцией паращитовидных желез, а также дефектами рецепторов, обеспечивающих периферическое действие ПТГ в тканях-мишенях. Также встречается у детей и послеоперационный гипопаратиреоз, как осложнение тиреоидэктомии или тотальной паратиреоидэктомии (табл. 2).

План обследования пациента с гипокальциемией (см. рисунок)

I этап. Первичная диагностика гипопаратиреоза

Одним из основных проявлений гипопаратиреоза является гипокальциемия - низкий уровень ионизированного кальция в сыворотке крови.

Первичному обследованию с целью диагностики гипопаратиреоза подлежат пациенты, у которых имеются клинические проявления, характерные для гипокальцемии.

Клинические симптомы гипокальциемии в основном обусловлены нарушением нервно-мышечной передачи:

- судороги (в том числе генерализованные тонико-клонические);

- спазмы отдельных мышц лица, кистей, карпопедальный рефлекс - «рука акушера» - судорожное тоническое сокращение мышц кисти с непроизвольным сведением выпрямленных пальцев и ульнарной девиацией кисти;

- мышечная слабость;

- боли и парестезии в мышцах голени, стоп, предплечья кистей, лица (например, типично онемение вокруг рта);

- ларингоспазм;

- нарушения сердечного ритма (синдром удлиненного QT и др);

- у новорожденных гипокальцемия может проявляться только плохим набором веса и обильным срыгиванием, но также могут быть и генерализованные судороги, апноэ и острая сердечно-сосудистая недостаточность.

При осмотре могут определяться:

- симптом Хвостека - сокращение мимических мышц при постукивании над верхнечелюстной дугой вдоль проекции лицевого нерва;

- симптом Труссо - сдавление манжетой тонометра в области плеча (на 5-15 мм рт.ст. выше систолического) в течение 2-3 мин провоцирует карпопедальный спазм.

При длительно существующей гипокальцемии при первичной диагностике могут обнаруживаться:

- кальцинаты в области базальных ганглиев (синдром Фара), выявляются при КТ головного мозга;

- катаракта;

- гипоплазия зубной эмали (у детей младшего возраста).

Ни одно из клинических проявлений не является строго специфическим критерием диагностики гипопаратиреоза и требует лабораторного подтверждения. Любой из вышеперечисленных симптомов является основанием для измерения кальция в сыворотке крови [BII].

Данные анамнеза:

- наличие у пациента заболевания, одним из компонентов которого может быть гипопаратиреоз;

- хирургические вмешательства в области шеи;

- наличие близких родственников, страдающих наследственными заболеваниями, одним из компонентов которого может быть гипопаратиреоз.

Пациентам без каких-либо клинических проявлений гипопаратиреоза, но имеющим заболевание, компонентом которого может быть гипопаратиреоз, а также их родственникам с такими заболеваниями необходимо генетическое консультирование, специфическое обследование, включающие генетическую диагностику и/или проведение уточняющей диагностики на наличие субклинической гипокальциемии (см. II этап диагностики).

На I этапе обследования необходимо проанализировать следующие лабораторные показатели [BII]:

- кальций общий в сыворотке крови;

- кальций ионизированный в сыворотке крови (Ca моль/л +0,02·(40 – альбумин г/л);

- фосфор органический в сыворотке крови;

- паратгормон;

- щелочная фосфатаза;

- экскреция фосфора с мочой;

- эксрекция кальция с мочой - кальций в моче/(креатинин в моче·креатинин в плазме);

- 25(OH)D;

- магний;

- экскрекция цАМФ с мочой (тест Элсворса-Говарда)1.

Основные инструментальные методы исследования для диагностики причины и осложнений гипокальциемических состояний:

- ЭКГ;

- рентгенография черепа, грудной клетки, костей таза, нижних конечностей²;

- офтальмологический осмотр³;

- КТ головного мозга⁴ [BIII].

Оценка результатов лабораторного обследования

Низкий уровень кальция в сочетании с высоким уровнем фосфора является диагностическим критерием гипопаратиреоза. В зависимости от уровня ПТГ можно отличить псевдогипопаратиреоз от других форм гипопаратиреоза (высокий уровень ПТГ характерен для псевдогипопаратиреоза). Низкий уровень кальция на фоне низкого уровня фосфора свидетельствует о патологии почек, такое сочетание не характерно для гипопаратиреоза любой этиологии (см. рисунок).

У пациентов с установленным гипопаратиреозом дальнейшее обследование должно быть направлено на диагностику нозологической формы.

II этап. Диагностика нозологической формы

Данный этап диагностики является необходимым и обусловливает дальнейшую тактику ведения, прогноз заболевания и возможность семейного консультирования.

Анамнестические данные (в том числе тщательно собранный семейный анамнез) и фенотипические признаки при внимательном осмотре могут служить хорошей диагностической подсказкой (табл. 2):

- характерные признаки синдрома Ди Джорджа: гипоплазия нижней челюсти, гипертелоризм, короткий фильтр, низко посаженные ушные раковины, расщелина верхнего неба, пороки сердца (тетрада Фалло, пороки крупных сосудов и др), врожденный иммунодефицит (Т-клеточного звена);

- характерные признаки псевдогипопаратиреоза 1а: ожирение, лунообразное лицо, низкорослость, задержка умственного развития, брахидактилия (укорочение 4 и 5 метакарпальных и метатарзальных костей), подкожные кальцификаты, гипотиреоз (резистентность к ТТГ), гипогонадизм (резистентность к гонадотропин-рилизинг гормону), дефицит гормона роста (резистентность к соматолиберину) (см. табл. 2):

- выявление других компонентов аутоимунного полигландулярного синдрома (АПС) 1-го типа (кандидоз, онихомикоз, алопеция, витилиго);

- наличие наружной офтальмоплегии, птоза, кардиомиопатии требует, в первую очередь, исключения синдрома Кернса-Сейра.

Определение конкретной нозологической формы гипопаратиреоза позволяет предсказывать течение заболевания, вероятность появления патологии других органов и систем и определять тактику лечения пациента. Установление генетического дефекта при наследственных формах гипопаратиреоза дает возможность определить риск рождения больных детей в семье пациента, проводить дородовую диагностику [BIII].

При отсутствии дополнительных клинических компонентов, которые позволяют предположить этиологию ХНН, необходимо:

1. Всем пациентам с изолированным гипопаратиреозом неясной этиологии, возникшим после 1 года, рекомендуется исследование гена AIRE для исключения АПС 1-го типа (вначале - на частую для российской популяции мутацию R257X, при отсутствии этой мутации - секвенирование гена) [BII].

2. В зависимости от наличия дополнительных компонентов или особенностей семейного анамнеза провести генетические исследования для выявления мутаций в известных генах, ответственных за развитие синдромов, проявляющихся гипопаратиреозом. Решение о клиническом значении генетического исследования и его необходимости в каждом конкретном случае принимают совместно специалист-эндокринолог, генетик и родители (см. табл. 2) [BIII].

1. Контроль кальция ионизированного и оценка адекватности терапии 1 раз в 2-4 нед.

2. Обследование с учетом причины гипокальцемии для выявления новых компонентов синдрома или коррекции уже назначенной терапии дополнительных компонентов совместно с другими специалистами [BII].

Пример:

При АПС 1-го типа: кортизол, АКТГ, проба с АКТГ (синактеном), ТТГ, свТ4, АлТ, АсТ, глюкоза, клинический анализ крови, а также другие исследования - по показаниям.

Пациенты с редкими наследственными вариантами гипопаратиреоза должны наблюдаться не только по месту жительства, но и в специализированных медицинских центрах, имеющих опыт наблюдения за пациентами с редкой эндокринной патологией.

Экстренные мероприятия при остром состоянии

Показания: генерализованные судороги, выраженные мышечные спазмы, потеря сознания, ларингоспазм, нарушения сердечного ритма.

Лечение: глюконат кальция 10% внутривенно болюсно 10 мл (или у новорожденного - 1,0 мл/кг), вводить медленно в течение 5-10 мин. Затем продолжить внутривенно капельное введение в дозе 3-6 мл/кг/сут (максимум 8,8 ммоль/л в сутки) до нормализации уровня кальция. После купирования тяжелых симптомов гипокальциемии надо стремиться к переводу с парентерального на энтеральное введение кальция. Недопустимо попадание раствора в подкожно-жировую клетчатку, приводящее к некрозу тканей и необходимости пластической коррекции в дальнейшем!

Контроль терапии проводится на основании уровня кальция в сыворотке крови, ЭКГ. Следует избегать брадикардии на фоне введения кальция.

Постоянная поддерживающая терапия

При гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе любой этиологии основным методом лечения являются препараты гидроксилированного витамина D (альфакальцидол, кальцитриол). Подбор дозы производится строго индивидуально на основании измерений уровня кальция крови 1 раз в 3 дня. Стартовая доза препарата зависит от уровня ионизированного кальция (менее 0,8 ммоль/л - 1-1,5 мкг, при 0,8-1,0 ммоль/л - 0,5-1 мкг в сутки) [BIII].

Не существует ограничений по минимальной или максимальной дозе витамина D. Критерий адекватности дозы - уровень кальция не выше среднего значения референсных показателей (1,2 ммоль/л) в течение 10 дней; после подбора адекватной дозы контроль уровня кальция проводится постоянно 1 раз в 2-4 нед, на основании чего корректируется доза препарата.

Дополнительно в лечении используются препараты кальция в дозе 500-3000 мг в сутки для обеспечения достаточного поступления кальция в организм [BIII].

При гипомагнезиемии необходим также пероральный прием магния глицерофосфата в дозе

0,2 ммоль/кг 3 раза в день. При отсутствии эффекта от таблетированных форм, тяжелых побочных реакциях в виде диареи рекомендуются внутримышечные инъекции 50% раствора сульфата магния.