Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) - тяжелое прогрессирующее нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит к повышенной выработке кортизола корой надпочечников с развитием эндогенного гиперкортицизма (ЭГ) [1]. БИК является наиболее частой причиной (80-85%) эндогенного гиперкортицизма [1]. Распространенность БИК («болезни Кушинга» в англоязычной литературе) составляет 39 больных на каждый млн населения, при заболеваемости 1,2-2,4 новых случаев в год [2].

Клиническая картина БИК обусловлена влиянием избытка глюкокортикоидов на большинство органов и систем организма. Симптомы ЭГ достаточно неспецифичны и разнообразны [3, 4]. При обследовании пациентов с БИК наиболее часто выявлялись следующие клинические симптомы и синдромы: избыточная масса тела (94%), артериальная гипертония (60-94%), системный остеопороз (30-80%), нарушение половой функции (85%), трофические изменения кожных покровов (стрии, сухость, акне и гнойничковые поражения) и гипертрихоз (30-77%), миопатия (75%), нарушение углеводного обмена/сахарный диабет (СД) (30-70%), инфекционные осложнения (20-70%), нефролитиаз/мочекаменная болезнь (30%) [1, 5].

Разнообразие клинических проявлений БИК затрудняет своевременную диагностику заболевания. По данным Европейского Регистра пациентов с синдромом Кушинга (ERCUSYN), медиана задержки постановки диагноза составляет 2 года [6], а по данным Российского регистра опухолей гипофиза - 3,4 года [7]. Неблагоприятный прогноз при БИК обусловлен вовлечением в патологический процесс важнейших систем и органов, c развитием сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и инфекционных осложнений [1-10]. Согласно данным

R. Feelders и соавт. [2], даже на фоне ремиссии заболевания качество жизни пациентов остается в значительной степени сниженным. Прогрессирование заболевания приводит к инвалидизации и сокращению продолжительности жизни.

Риск смерти при БИК в 2 раза превышает таковой в общей популяции [11]. При естественном течении заболевания (в отсутствии терапии) 5-летняя выживаемость составляет 50%. По данным O. Dekkers и соавт. [12, 13], повышение смертности пациентов с БИК связано с длительностью периода избыточной продукции кортизола.

Основные задачи терапии БИК: обратное развитие клинических проявлений заболевания, нормализация уровня и ритма секреции кортизола, удаление новообразования гипофиза, либо уменьшение объема опухоли и/или стабилизация ее роста, сохранение гормональной функции гипофиза при минимальном риске рецидива [1, 8, 14].

Согласно существующим рекомендациям, в большинстве случаев пациентам с впервые установленным диагнозом БИК должно быть рекомендовано нейрохирургическое лечение - трансназальная аденомэктомия в высокоспециализированном центре [1-15]. В зависимости от ряда факторов нейрохирургическое лечение позволяет достичь ремиссии болезни в 65-90% случаев при микроаденомах гипофиза и в 50-70% - при макроаденомах [16, 17]. Вместе с тем в 25% случаев отмечаются рецидивы заболевания, в том числе через 10 лет после оперативного вмешательства [18].

В качестве второй линии терапии в настоящее время применяют повторное оперативное вмешательство на гипофизе, лучевую терапию, медикаментозное лечение и двустороннюю адреналэктомию [1, 2, 14]. Повторная нейрохирургическая операция приводит к долгосрочной ремиссии приблизительно в 50% случаев [12]. Лучевая терапия позволяет добиться ремиссии в 50-85% случаев, но период ожидания может составлять 1-5 лет. Риск развития гипопитуитаризма через 5 лет после проведенного лечения колеблется от 30 до 40%, продолжая увеличиваться с течением времени [1, 18].

Благодаря широкому внедрению в клиническую практику патогенетических методов лечения БИК, показания для двусторонней адреналэктомии резко сократились. Следует отметить, что данный вид хирургического вмешательства проводится в критических ситуациях для спасения жизни пациента. Двусторонняя адреналэктомия чаще позиционируется в качестве терапии третьей линии [2, 8, 19, 20]. Риск развития синдрома Нельсона после данного вида лечения достигает 38% [18, 21].

В настоящее время существует потребность как в более совершенных диагностических методах, позволяющих ставить диагноз на более ранних стадиях заболевания [4], так и в более эффективных методах лечения БИК, в частности, в лекарственной терапии [1].

При наличии тяжелых сопутствующих заболеваний, невозможности оперативного лечения, в период ожидания эффекта от лучевой терапии, а также при выявлении опухоли с неблагоприятной для нейрохирургического лечения локализацией пациентам с БИК показана медикаментозная терапия [8, 12, 22]. Для медикаментозного контроля ЭГ используются лекарственные средства с различным механизмом действия: препараты, блокирующие биосинтез стероидов в надпочечниках, препараты, снижающие секрецию АКТГ, и препараты, блокирующие действие кортизола на уровне рецепторов [1, 8, 10, 14] (рис. 1).

Как отмечено рабочей группой по разработке, оценке и экспертизе степени обоснованности клинических рекомендаций (GRADE), клинические исследования (КИ) при БИК с надлежащим уровнем доказательности весьма малочисленны (см. таблицу)

Препараты, применяемые для лечения БИК, наиболее часто классифицируют по механизму действия (см. рис. 1).

Среди блокаторов рецепторов к глюкокортикоидам, в настоящее время, доступен один препарат - мифепристон. Изначально этот препарат назначался как антигестагенное средство и применялся в целях поздней контрацепции. Мифепристон конкурентно блокирует рецепторы к прогестерону и глюкокортикоидные рецепторы 2-го типа. В ходе проспективного когортного КИ мифепристон показал эффективность в отношении контроля сахарного диабета у 15 (60%) из 25 пациентов и контроля гипертонии у 8 (38%) из 21 пациента с ЭГ [23, 24].

В 2012 г. мифепристон был одобрен FDA для лечения ЭГ, осложненного сахарным диабетом, у взрослых пациентов при неэффективности и/или невозможности хирургического лечения [8]. В РФ официальное показание применения данного препарата при БИК не зарегистрировано. Следует отметить, что при назначении мифепристона удается контролировать только симптомы заболевания; уровень кортизола и АКТГ в сыворотке и других биологических жидкостях может нарастать, а развитие надпочечниковой недостаточности практически невозможно прогнозировать.

Блокаторы стероидогенеза (метирапон, митотан, кетоконазол) - наиболее многочисленная группа препаратов, используемых для контроля симптомов ЭГ. Эти препараты блокируют различные ферменты биосинтеза кортизола в надпочечниках. Частота клинического ответа при назначении блокаторов стероидогенеза, по данным различных исследований, может достигать 75%, но все существующие работы обладают крайне низкой доказательной базой. Основная масса опубликованных данных отражает результаты ретроспективных одноцентровых исследований с описанием серии случаев, что существенно ограничивает возможность полноценной интерпретации результатов [8]. В РФ наиболее широко применялся кетоконазол. Данные о его эффективности при БИК получены в ретроспективных наблюдениях с малым количеством больных (менее 100 пациентов) [8, 25]. По данным одного из таких исследований, при медиане наблюдения 23 мес ответ при лечении кетоконазолом наблюдался у 17 (45%) из 38 пациентов [25]. При применении кетоконазола наиболее часто выявлялись такие нежелательные явления (НЯ), как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гепатотоксичность, мужской гипогонадизм, гинекомастия [24, 25]. Другой препарат данной подгруппы - метирапон, действие которого обусловлено ингибированием 11β-гидроксилазы, также имеет скудную доказательную базу в отношении лечения БИК [8]. По мнению ряда авторов [8, 27], потенциальной проблемой при лечении БИК метирапоном может стать нарушение регуляторных механизмов, в частности существенное увеличение уровня АКТГ при снижении уровня кортизола, преимущественно в первые 4-6 нед лечения. При применении метирапона возможно развитие НЯ - гипокалиемии, гирсутизма, акне, артериальной гипертензии, отеков и нарушений со стороны ЖКТ [8, 14, 28].

К препаратам, оказывающим непосредственное влияние на аденому гипофиза, т.е. влияющим на первопричину БИК, относятся агонисты дофаминовых рецепторов и мультилигандные аналоги соматостатина [29].

Каберголин - агонист дофаминовых рецепторов II типа, экспрессия которых обнаруживается примерно в 80% АКТГ-секретирующих аденом гипофиза [30]. Опубликованы результаты четырех исследований применения каберголина у пациентов с БИК (n=20; n=18; n=30; n=12), частота ответа на лечение в которых колебалась от 25 до 50% [8]. При лечении каберголином наиболее часто отмечались следующие НЯ: нарушения со стороны ЖКТ, гипотензия, астения, трикуспидальная регургитация. Для каберголина описан также феномен утраты терапевтического ответа с течением времени [31]. Опубликованы данные о применении каберголина в комбинированной терапии БИК [26, 32, 33]. Тем не менее для убедительных доказательств эффективности и безопасности этого препарата при БИК необходимы КИ с участием большего количества пациентов.

В настоящее время ни один из этих препаратов не зарегистрирован для лечения БИК.

Мультилигандный аналог соматостатина, пасиреотид, пока единственный препарат, с зарегистрированными показаниями при БИК у взрослых пациентов, у которых хирургическое лечение БИК неэффективно или невозможно.

Согласно имеющимся данным, у человека идентифицировано 5 подтипов рецепторов к соматостатину (sstr), различающихся по структуре, свойствам, чувствительности, распределению в органах и тканях [34]. В аденомах гипофиза человека преобладает экспрессия: sstr 5 (90%), sstr 2 (70%) и sstr 1 (60%) [35]. Воздействие преимущественно на sstr 5 угнетает секрецию АКТГ, что позволяет рассматривать этот подтип рецепторов в качестве потенциальной мишени терапевтического воздействия при БИК [35, 36]. Известные аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид), применяемые для лечения ряда заболеваний, включая акромегалию и карциноидный синдром, не обнаружили эффективности при БИК [8].

Пасиреотид (SOM-230) - синтетический препарат, чей профиль взаимодействия с рецепторами существенно отличается от профиля других аналогов соматостатина. Пасиреотид обладает наиболее высоким сродством именно к sstr 5 [37, 38]. В первичной культуре клеток кортикотропиномы человека пасиреотид существенно (р< 0,05) подавлял как пролиферацию клеток опухоли, так и секрецию АКТГ [39]. Эффективность применения пасиреотида у взрослых пациентов с БИК изучали в 15-дневном открытом многоцентровом КИ II фазы, а также в 12-месячном многоцентровом рандомизированном КИ III фазы, с последующим продлением исследования до 24 мес [40-42].

В КИ II фазы при подкожном применении пасиреотида в дозе по 0,6 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней снижение уровня свободного кортизола мочи (СКМ) достигалось у 22 (76%) из 29 пациентов, с нормализацией показателей у 5 (17%). Было отмечено также снижение уровня кортизола и АКТГ в крови [40]. Из 38 пациентов, завершивших участие в основной фазе КИ, 19 были включены в фазу продления. На момент обработки полученных данных средняя продолжительность лечения пациентов колебалась от 2 мес до 4,8 года. После 6 мес терапии у 56% пациентов СКМ был ниже, чем в начале лечения, при этом у 22% больных СКМ снизился до нормальных значений. Отмечалось также снижение уровней АКТГ и кортизола в крови, массы тела, диастолического давления [41, 42]. Согласно полученным данным, у 34 (87%) пациентов отмечались НЯ (в 69% - незначительные); чаще всего наблюдались НЯ со стороны ЖКТ [40]. Большинство НЯ, возникших в фазу продленного лечения, также были представлены нарушениями со стороны ЖКТ, у 13 пациентов зарегистрированы НЯ, связанные с гипергликемией [42].

Благоприятные результаты основного исследования II фазы послужили основанием для проведения рандомизированного двойного слепого КИ III фазы по оценке безопасности и эффективности различных доз пасиреотида у взрослых пациентов с впервые диагностированной БИК, которым не планировалось оперативное вмешательство, а также у пациентов с персистирующим или рецидивирующим течением заболевания (CSOM230B2305) [36].

В настоящее время данное КИ является самым крупным при БИК. Проведение плацебо-контролируемого КИ при БИК было сочтено неэтичным, а использование группы активного сравнения - невозможным, поскольку ни одно из лекарственных средств не было зарегистрировано по данному показанию [36].

Согласно дизайну исследования, пациенты с БИК были рандомизированы в две группы подкожного введения пасиреотида в дозах 0,6 мг 2 раза в сутки (82 пациента) или 0,9 мг 2 раза в сутки (80) соответственно. До 3-го месяца включительно пациенты получали дозы пасиреотида в заслепленном режиме. Пациенты, у которых СКМ к 3-му месяцу лечения нормализовался либо не превышал удвоенной нормы, продолжали получать дозу, назначенную им при рандомизации в двойном слепом режиме, вплоть до 6-го месяца лечения. Остальные пациенты на третьем месяце терапии переводились на прием препарата в открытом режиме, допускалась титрация дозы пасиреотида (до максимальной - 1,2 г 2 раза в сутки). На всем протяжении 12-месячного лечения допускалось и поэтапное снижение дозы (на 0,3 мг 2 раза в сутки), если это требовалось в связи с развитием НЯ. Через 6 мес от начала исследования все пациенты продолжали прием препарата в открытом режиме до 12 мес терапии. Пациенты, включенные в фазу продления, также получали лечение пасиреотидом в открытом режиме [36].

Основным оцениваемым параметром в данном исследовании была нормализация СКМ: к первичной конечной точке относилось снижение СКМ до верхней границы нормы к 6-му месяцу терапии без повышения дозы. Медиана длительности терапии составила 10,8 мес. Всего 78 (48%) пациентов получали лечение в течение 12 мес, из них 58 больных перешли в фазу продления [36, 43, 44].

Достижение первичной конечной точки отмечалось у 12 из 82 пациентов, получавших пасиреотид в дозе 0,6 мг, и у 21 из 80, получавших пасиреотид в дозе 0,9 мг. Пациенты с частичным или полным контролем ЭГ (71%), достигнутым в первые 2 мес лечения, продолжали терапию пасиреотидом до окончания исследования. В обеих терапевтических группах медиана СКМ ко 2-му месяцу лечения снижалась примерно на 50% и далее оставалась стабильной, что свидетельствовало о сохранении терапевтического эффекта. К 6-му месяцу терапии пасиреотидом медиана снижения СКМ составляла 47,9% для обеих групп пациентов (рис. 2).

К 12-му месяцу терапии показатели СКМ не первышали верхнюю границу нормы у 13% пациентов в группе, получавших пасиреотид в дозе 0,6 мг, и у 25% пациентов в группе, получавших препарат в дозе по 0,9 мг. Нормализация уровня СКМ достигалась чаще у пациентов, исходные показатели у которых не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз (по сравнению с пациентами с более высокими исходными значениями СКМ).

Пациенты с низкой вероятностью ответа на терапию пасиреотидом выявлялись в течение первых месяцев лечения; так у лиц с отсутствием адекватного контроля ЭГ к концу 1-го либо 2-го месяца терапии добиться контроля над заболеванием к 6-му и 12-му месяцам лечения также не удавалось [36].

В ответ на лечение пасиреотидом в обеих терапевтических группах снижались средние уровни АКТГ в плазме, уровни кортизола в сыворотке и слюне, а также уменьшались клинические проявления заболевания. К 12-му месяцу терапии у пациентов существенно снижались: масса тела (p< 0,001), систолическое и диастолическое артериальное давление (p=0,03), уровень холестерина ЛПНП (p< 0,001), что сопровождалось улучшением качества жизни больных.

У 75 (46%) пациентов, по данным МРТ, наблюдалось уменьшение размеров опухоли: в группе получавших пасиреотид по 0,6 мг - в среднем на 9,1%, в группе получавших пасиреотид по 0,9 мг -на 43,8%. Также было отмечено улучшение внешности пациентов (снижение интенсивности гиперемии лица, уменьшение жировых отложений в надключичной области и на спине). Уменьшение клинических проявлений заболевания не ограничивалось когортой пациентов, у которых достигалась нормализация СКМ, что позволяет предполагать возможность долгосрочной перспективы благоприятных клинических последствий снижения показателей СКМ.

Наряду с улучшением основных клинических проявлений БИК наблюдались НЯ. Профиль безопасности пасиреотида в данном исследовании оказался схожим с профилем безопасности других аналогов соматостатина, за исключением более высокой частоты развития гипергликемии. Как и при применении других аналогов соматостатина, наиболее часто отмечались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - диарея у 94 (58%) пациентов. У 12% пациентов отмечено, по крайней мере, одно серьезное НЯ, которое могло быть связано с применением препарата. Летальных исходов во время лечения не было. Гипергликемии развились у 118 (73%) из 162 пациентов. У 6% пациентов терапия была прекращена в связи с гипергликемией. Ни у одного нового пациента с отсутствием гипергликемии в течение первых 12 мес терапии подобных НЯ к моменту сбора данных за 24 мес не возникало [44].

Высокий процент развития гипергликемии на фоне лечения пасиреотидом определил необходимость изучения патогенеза этого нарушения и выработки методов коррекции НЯ. У здоровых добровольцев при приеме препарата наблюдалось выраженное снижение секреции инсулина, инкретинового ответа и, в меньшей степени, подавление секреции глюкагона без снижения чувствительности к инсулину [45]. Инсулинорезистентность является патогномоничным симптомом гиперкортицизма, поэтому для коррекции гипергликемии на фоне применения пасиреотида может быть рекомендовано применение метформина в сочетании с препаратами инкретинового ряда (ингибиторы DPP4 и агонисты GLP1), а затем введение других средств для коррекции углеводного обмена или увеличении дозы ранее назначенных препаратов [46]. Таким образом, при применении пасиреотида необходимо активно контролировать уровень глюкозы крови и при наличии выявленных нарушений назначать раннюю терапию рекомендованными препаратами [47, 48].

В заключение можно отметить, что терапия пасиреотидом приводит к стойкому контролю заболевания у пациентов с БИК, что говорит в пользу обоснованного применения данного препарата при неэффективности или невозможности проведения трансназальной аденомэктомии [49].

Перспективно изучение комбинированных схем терапии БИК, назначение которых позволит достигать быстрого контроля продукции кортизола, а также применять сниженные дозы препаратов. В одном из исследований (n=12) добавление к терапии каберголином кетоконазола позволило достичь нормализации уровня кортизола у ²/3 пациентов с БИК, тогда как при монотерапии каберголином нормализация достигалась только у 25% пациентов [32]. Восьмидесятидневное КИ у пациентов с БИК (n=17) при базовой терапии пасиреотидом и постепенным ступенчатым добавлением кетоконазола и каберголина показало, что наиболее выраженное подавление секреции кортизола достигается при одновременном применении всех трех лекарственных средств; биохимическая ремиссия была достигнута у 90% пациентов [29]. Однако для обоснованности применения комбинированной терапии требуется проведение дополнительных КИ с большим числом пациентов.

Таким образом, медикаментозное лечение пациентов с БИК требует комплексного подхода и должно быть индивидуально подобрано в зависимости от конкретной клинической ситуации. В настоящее время пасиреотид - единственный зарегистрированный в России препарат для лечения этого тяжелого заболевания. Снижая уровень АКТГ, пасиреотид обеспечивает стойкое снижение уровня кортизола, что приводит к уменьшению основных проявлений гиперкортицизма, клинико-гормональной ремиссии и улучшению качества жизни пациентов с БИК.

При поддержке ООО «Новартис Фарма». Публикация подготовлена при участии «ТРМ Онколоджи».

Г.А. Мельниченко участвовала в проведении клинических исследований, организованных компаниями «Новартис», «Эли Лилли», в качестве одного из исследователей; получала гонорары за выступления от компаний «Новартис», «Пфайзер», «Такеда», «Берлин-Хеми/Менарини».

В. Попович является консультантом компании «Новартис».

Л.Я. Рожинская участвовала в проведении клинических исследований, организованных компаниями «Новартис», «Сервье», «Амджен», «Ипсен», МСД, «Тева», в качестве одного из исследователей; получала гонорары за выступления от компаний  «Новартис», «Сервье», «Амджен»,«Ипсен», МСД, «Тева», «Такеда», «Эли Лилли».

Ж.Е. Белая участвовала в проведении клинических исследований, организованных компаниями МСД, «ГлаксоСмитКляйн», «Сервье», «Новартис», «Амджен», в качестве одного из исследователей; получала гонорары за выступления от компаний «Тева», «Рош», «Такеда»,«Новартис», «Амджен», МСД, «Эли Лилли».

Авторы заявляют об отсутствии других конфликтов интересов в данной работе.

ID 322323/ONCO/A4/12.14/0