В конце 1985 г. были получены биосинтетические препараты гормона роста (ГР) [1]. В декабре 1988 г. были опубликованы результаты исследования KIGS (Kabi Pharmacia International Growth Study), в котором участвовали 467 пациентов с нарушенной секрецией ГР [2]. Именно тогда впервые была предпринята попытка оценки полиэтиологичности дефицита ГР (ДГР) и эффективности заместительной терапии препаратами рекомбинантного ГР (рГР) с помощью прогностических тестов. Безусловно, эффект терапии зависит от дозы рГР, кратности его применения и комплаенса пациентов [3—5].

Обычно рекомендуется проводить терапию ДГР до полного слияния эпифизарных щелей или достижения социально приемлемого роста. В то же время известно, что ГР, помимо ускорения линейного роста, обладает и другими важными эффектами, значительно повышающими качество жизни: нормализует липидный обмен, функцию сердца, массу тела, мышечную массу, минерализацию костной ткани, интеллектуальную активность [6—9].

Проблема задержки роста у детей и подростков имеет большую медико-социальную значимость [10—12].

Цель исследования — клинико-антропометрический анализ эффективности терапии препаратами рГР пациентов с гипофизарным нанизмом и определение факторов прогноза результатов заместительного лечения.

Проанализированы результаты терапии 38 (33 мальчиков и 5 девочек) пациентов в возрасте 8—16 лет, получавших препараты рГР в краевом эндокринологическом отделении ГДКБ им. Г.К. Филиппского Ставрополя.

Комплексное обследование пациентов включало: антропометрию, медико-генетическое консультирование, рентгенографию кистей с лучезапястными суставами для определения костного возраста по методу Greulich-Pyle с помощью радиологического атласа, МРТ головного мозга, фармакологические тесты (инсулинотолерантный тест и клофелиновая проба) и определение гормонального профиля (ТТГ, св. Т4, пролактин, кортизол). Результаты антропометрических измерений обрабатывались с учетом пола и возраста с помощью компьютерной программы AnthroPlus WHO и оценивались в стандартных отклонениях для данного возраста.

Для оценки функциональной активности соматотропных клеток аденогипофиза проводили провокационные пробы с инсулином и клофелином. Стимулированный уровень ГР в сыворотке крови определяли иммунохемилюминесцентым методом на анализаторе IMMULITE 2000XPi («Siemens Healthcare Diagnostics Inc», США) с использованием стандартного набора реактивов.

При верификации диагноза «соматотропная недостаточность» назначали заместительную терапию препаратом рГР РАСТАН («Фармстандарт», Россия). Препарат вводился ежедневно подкожно перед сном с помощью шприц-ручек; доза препарата составляла 0,033 мг на 1 кг массы тела.

Первые инъекции проводили в условиях клиники, дальнейшее лечение осуществлялось в амбулаторных условиях. На фоне терапии пациенты планово госпитализировались в среднем 1 раз в год с целью мониторинга антропометрических и клинико-метаболических показателей.

Терапию препаратом рГР длительностью от 1 до 2 лет получали 2 (5,3%) детей, от 2 до 3 лет — 2 (5,3%) пациентов и более 3 лет — 34 (89,4%) пациента. Средняя длительность лечения составила 2,8±0,08 года.

Для статистической обработки результатов использовали пакет прикладных программ Microsoft Excel 2007 и ATTESTAT. Межгрупповые различия оценивали с помощью параметрического t-критерия Стьюдента. Различия считали значимыми при р≤0,05.

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ДГР до назначения заместительной терапии представлена в табл. 1.

Длительный период, в течение которого низкорослость ребенка в сознании родителей не представляла собой медицинскую проблему, отсутствие лабораторно-инструментального обследования и позднее проведение провокационных проб свидетельствуют о достаточно низкой настороженности в отношении задержки роста как возможного симптома многих эндокринных и соматических заболеваний. Таким образом, несмотря на существующие алгоритмы обследования детей с низкорослостью, сохраняется тенденция игнорирования этой проблемы со стороны врачей и родителей.

В настоящее время средний возраст начала лечения препаратами рГР у детей с гипофизарным нанизмом в Ставропольском крае составляет 11,4 года. Для сравнения, средний возраст начала заместительной терапии, по данным регистра пациентов с ДГР Москвы за 10-летний период (1997—2006), составляет около 6 лет [13].

Дети с ДГР исходно имеют резкую задержку роста и КВ, тогда как отклонения массы тела относительно его длины не наблюдалось.

Анализ скорости роста пациентов на фоне терапии рГР демонстрирует существенную положительную динамику показателя, что иллюстрирует абсолютную эффективность заместительной терапии (рис. 1).

Среднемесячная скорость роста на первом году лечения превосходила таковую до начала терапии в 2,8 раза (p<0,001). На втором году терапии она была в 2,3 раза (p<0,001), а на третьем — в 1,7 раза (p<0,05) выше исходных показателей. Ростостимулирующий эффект рГР снижался на протяжении анализируемого периода: на втором году — в 1,2 раза (p<0,01), а на третьем году — в 1,6 раза (p<0,001) по сравнению с первым годом лечения. Близкие результаты получены при исследовании ростостимулирующего эффекта препаратов рГР в других исследованиях [14—17].

Влияние терапии препаратами рГР на показатели SDS роста и КВ не менее весомо, чем на скорость роста.

Отставание длины тела в течение первого года заместительной терапии уменьшилось на 20,1% по сравнению с исходными показателями (p<0,001). На втором году лечения SDS роста уменьшилось на 20,1% по отношению к показателю первого года (p<0,01), а по отношению к стартовому показателю — на 36,2% (p<0,001). За третий год терапии отставание роста сократилось еще на 19,8% (p<0,001) по отношению к показателю второго года. Динамика SDS длины тела на фоне заместительной терапии препаратом рГР представлена на рис. 2.

Динамика отклонения КВ на фоне заместительной терапии препаратом рГР представлена на рис. 3.

Отставание КВ в течение первого года заместительной терапии рГР уменьшилось в 1,5 раза (p<0,001). В течение второго года лечения SDS КВ сократилось в 1,6 раза по отношению к показателю первого года (p<0,001), а по отношению к стартовому показателю — в 2,3 раза (p<0,001).

Одним из наиболее чувствительных метаболических индикаторов преждевременных сердечно-сосудистых катастроф является дислипидемия в молодом возрасте. Среди обследованных нами пациентов с ДГР частота гиперхолестеринемии составила 50,0% (n=19). Поэтому следующим этапом анализа явился мониторинг уровня холестерина (ХС) на фоне заместительной терапии рГР. Исходный уровень ХС у детей с ДГР составил 5,13±0,13 ммоль/л, через 1 и 2 года лечения он снижался, составляя 4,6±0,06 ммоль/л (p<0,001), 4,5±0,11 ммоль/л (p<0,001) соответственно. Очевидно, что помимо ростостимулирующего эффекта, препарат рГР обладает выраженным позитивным влиянием на липидный обмен и использование этого препарата у детей с ДГР нормализует уровень ХС, снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний в дальнейщей жизни.

Изменений со стороны гормонального статуса у детей с ДГР на фоне терапии рГР выявлено не было.

Среди 38 пациентов, получающих заместительную терапию, у 2 (5,2%) детей отмечалась интенсивная головная боль и у 3 (7,9%) — миалгия, самостоятельно исчезнувшая через неделю.

Все пациенты были разделены на три группы в зависимости от возраста начала терапии. 1-ю группу составили дети в возрасте 8—10 лет (n=13), 2-ю группу — дети в возрасте 11—13 лет (n=12) и 3-ю группу — подростки 14—17 лет (n=13).

Результаты терапии пациентов с гипофизарным нанизмом в зависимости от возраста начала терапии приведены на рис. 4.

Хотя на фоне терапии препаратом рГР ускорение роста происходило у детей всех групп, имелись существенные различия ростостимулирующего эффекта рГР в зависимости от возраста начала терапии. В течение первого года скорость роста у пациентов 1-й группы выросла в 3,2 раза (p<0,001), 2-й группы — в 2,5 раза (p<0,05), 3-й группы — в 1,79 раза (p<0,01) по сравнению с исходными показателями. Таким образом, прирост на первом году лечения у детей, начавших курс заместительной терапии в возрасте 8—10 лет, оказался существенно выше аналогичного показателя во 2-й (p<0,01) и 3-й группах (p<0,001). На втором году терапии скорость роста в 1-й и 2-й группах замедлялась, однако по-прежнему, превосходила исходную в 2,6 раза (p<0,001) и в 2,1 раза (p<0,01) соответственно. У пациентов 3-й группы отмечены гораздо более низкие показатели прироста. Интересно, что в этой группе не произошло значимого снижения скорости роста на втором году лечения (p>0,05).

Анализ влияния возраста старта заместительной терапии на ее эффективность у детей с гипофизарным нанизмом показал, что чем раньше начинается лечение рГР, тем выше скорость роста и общий прирост за 3 года. Дети, которым заместительная терапия препаратами рГР начата до пубертатного возраста, имеют заметно более высокие результаты, а подростки, напротив, существенно менее значимые показатели прироста.

С целью изучения связи между исходным отклонением длины тела и результатами терапии, пациенты с ДГР были разделены на три группы. 1-ю группу составили 16 (42,1%) детей, у которых показатель SDS роста на период начала терапии колебался в интервале от –2,0 до –3,0 (в среднем –2,7±0,08); 2-ю группу составили 12 (31,6%) пациентов с отклонением роста в интервале от –3,0 до –4,0 SDS (в среднем –3,4±0,08), а 3-ю — 10 (26,3%) детей с отклонением роста более чем –4,0 SDS (в среднем –4,8±0,26). Исходная скорость роста у детей 2-й группы была существенно выше, чем у детей 1-й (p<0,01) и 3-й группы (p<0,01).

В 1-й группе скорость роста в течение первого и второго года терапии превосходила исходный показатель в 2,8 раза (p<0,001) и в 2,5 раза (p<0,001) соответственно. Однако максимальный ростстимулирующий эффект препарата рГР в этой группе, достигаемый на первом году лечения, оказался на 22,1% ниже, чем у детей 2-й группы (p<0,05) и на 19,3% ниже, чем в 3-й группе (p<0,05). У пациентов 3-й группы с наиболее глубокой задержкой роста на втором году заместительной терапии индуцированная скорость роста была в 1,2 раза выше, чем у детей первой группы (p>0,05) и в 1,1 раза выше, чем во второй группе (p>0,05). Очевидно, что максимальное ростстимулирующее действие препарата в течение всех 3 лет терапии имело место у пациентов 2-й и 3-й группы.

Динамика показателей скорости роста в зависимости от исходного показателя SDS роста приведена на рис. 5.

Выраженное исходное отставание в росте, при котором у детей с ДГР отмечается и более глубокое отставание КВ, является фактором прогноза более существенного ростстимулирующего эффекта препарата рГР.

1. Высокая эффективность препарата рГР у пациентов с гипофизарным нанизмом выражается в существенном ускорении темпов роста и биологического созревания на протяжении длительного периода, однако эффект заместительной гормональной терапии в процессе лечения прогрессивно снижается.

2. Своевременная диагностика соматотропной недостаточности и раннее начало заместительной терапии препаратом рГР у детей в возрасте 8—10 лет позволяет достичь более высокого ростстимулирующего эффекта, чем у пациентов, у которых лечение начато в более позднем возрасте.

3. Терапия препаратом ргр позволяет не только существенно улучшить антропометрические показатели детей и подростков, но и нормализовать характерные для ДГР метаболические нарушения. Коррекция гиперхолестеринемии у детей на фоне терапии препаратом рГР оказывает долгосрочный благоприятный метаболический эффект и способствует снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов с ДГР.

Конфликт интересов отсутствует.

Работа проведена по инициативе авторов без привлечения стороннего финансирования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Л.Я. Климов, Р.А. Атанесян, Т.А. Углова, Е.С. Славицкая, Е.О. Демурчева, Т.Б. Семёнова.

Сбор и обработка материала — В.А. Курьянинова, М.В. Стоян, С.В. Долбня, Р.И. Аракелян, Л.С. Алавердян.

Статистическая обработка данных — Р.А. Атанесян, Т.М. Вдовина.

Написание текста — Р.А. Атанесян.

Редактирование — Л.Я. Климов.