Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева (СМОБ) - редкое врожденное заболевание, характеризующееся наличием фиброзно-кистозной дисплазии, пятен цвета «кофе с молоком», преждевременным половым развитием и гиперфункцией других эндокринных желез.

Полиоссальная фиброзная дисплазия была впервые описана русским врачом В.Р. Брайцевым [1] в 1927 г., а классическая триада признаков заболевания - D. McCune и H. Bruch [2], а также F. Albright [3] в 1937 г. В России данный синдром был впервые описан Д.Д. Соколовым и Б.М. Иоффе в 1955 г. [4]. Частота встречаемости этого синдрома не более 1: 100 000 [5]. СМОБ чаще наблюдается у девочек. По данным М. Collins и соавт. [6], в 41% из 140 случаев СМОБ имел место у мальчиков.

В основе заболевания лежат активирующие мутации в гене GNAS (OMIM 139320)[7]. GNAS - комплексный ген, одним из продуктов которого является стимулирующая альфа-субъединица G-белка (Gas), участвующая в передаче сигнала от ряда гормонов (соматолиберин, ЛГ и ФСГ, ТТГ, АКТГ, ПТГ, МСГ) в клетки-мишени путем активации образования цАМФ.[8] Gas экспрессируется повсеместно. Поскольку мутации в гене GNAS при СМОБ возникают постзиготно, для данного заболевания характерен мозаицизм: одни ткани содержат мутантный ген, другие - нормальный. Чем раньше в периоде эмбриогенеза возникает мутация, тем больше клеток будут содержать патологический G-белок и тем тяжелее будут клинические проявления.

Наиболее частым проявлением эндокринной гиперфункции является периферическая форма преждевременного полового развития. С меньшей частотой встречаются аденомы гипофиза (соматотропинома, пролактинома), патология щитовидной железы (зоб, неаутоиммунный тиреотоксикоз), а также АКТГ-независимый синдром Кушинга.

АКТГ-независимый гиперкортицизм встречается в 4-5% случаев СМОБ [6] и связан с двусторонней нодулярной пигментной гиперплазией надпочечников. Чаще всего признаки гиперкортицизма при СМОБ возникают в первые месяцы жизни и могут быть первыми проявлениями заболевания. Изолированный же синдром Кушинга у детей до года встречается крайне редко.

Учитывая редкость СМОБ, многообразие его клинических проявлений и одновременную гиперсекрецию нескольких гормонов, диагностика и лечение данного синдрома сопряжены со многими трудностями.

Мальчик 3 лет был направлен в Институт детской эндокринологии ЭНЦ в связи с симптомами гипертрихоза, преждевременного пубархе, увеличением размеров яичек, матронизмом.

Ребенок родился на 40-й неделе с нормальным ростом (50 см) и массой тела (3300 г). Он был четвертым ребенком от неродственного брака. Гипертрихоз, лобковое оволосение и лунообразное лицо отмечались на первом году жизни (рис. 1). Темпы роста и психомоторного развития были замедленны с рождения.

При осмотре обращали на себя внимание следующие особенности: ожирение по «кушингоидному» типу (SDS ИМТ + 3,1), матронизм, гирсутизм, наличие большого пятна цвета «кофе с молоком» с неровными границами, распространяющегося на правое бедро и ягодицу (рис. 2), увеличение объема яичек до 4 и 5 мл, лобковое оволосение (стадия по Таннеру PII), выраженная задержка роста (рост 73 см, SDS роста - 5,25).

Выявлен нарушенный суточный ритм кортизола (кортизол утром 515 нмоль/л, вечером 579 нмоль/л, АКТГ утром 12,5 пг/мл, вечером 14 пг/мл). На фоне большой пробы с дексаметазоном (8 мг в течение 2 дней) снижения уровня кортизола не отмечено (кортизол 688 нмоль/л). Таким образом, был установлен АКТГ-независимый гиперкортицизм, который объяснял характерный фенотип, тяжелую задержку роста, гирсутизм. При К.Т. надпочечников объемные образования не выявлялись, но наблюдались признаки двусторонней гиперплазии. Также были обнаружен повышенный уровень тестостерона и ДГЭА-С (тестостерон 4 нмоль/л, ДГЭА-С 21,1 мкмоль/л), что можно было объяснить повышенной функцией надпочечников. Увеличение размеров яичек свидетельствовало о преждевременном половом развитии или макроорхидизме. Результаты пробы с аналогом ГнРГ позволили исключить центральное преждевременное половое развитие (ППР): максимальный выброс ЛГ - 1,6 Ед/л, ФСГ - 3 Ед/л. Результаты лабораторного обследования представлены в табл. 1.

Сочетание характерных кожных пятен, периферического ППР, АКТГ-независимого гиперкортицизма на фоне двусторонней гиперплазии надпочечников позволили установить диагноз СМОБ. Молекулярно-генетическое исследование выявило мутацию R201C в гене GNAS. Эта мутация является самой частой и выявляется у большинства пациентов с синдромом МОБ.

Для лечения гиперкортицизма вначале была назначена терапия ингибиторами стероидогенеза (оримитен), которую пациент получал в течение 12 мес. На фоне лечения отмечалось ускорение темпов роста (скорость роста за год - 6,1 см, SDS скорости роста - –0,95), прогрессирование костного возраста (на 2,5 года за 12 мес), увеличение объема правого тестикула. Однако лабораторная картина АКТГ-независимого гиперкортицизма сохранялась (табл. 2), в связи с чем была проведена лапароскопическая правосторонняя адреналэктомия. Гистологический диагноз подтвердил наличие характерной для СМОБ нодулярной пигментной гиперплазии надпочечников (рис. 3).

Через год после односторонней адреналэктомии (в возрасте 5 лет) сохранялся нарушенный ритм секреции кортизола и АКТГ, но в то же время отмечалось прогрессирование ППР: увеличение объема тестикул (D=6,0, S=15,0), ускорение темпов роста (скорость роста - 13 см/год, SDS скорости роста +6,02), прогрессирование костного возраста (на 3 года за 12 мес). При повторной пробе с аналогом ГнРГ (бусерелином) наблюдалось значительное повышение уровня ЛГ и ФСГ; диагностировано центральное ППР. Результаты лабораторного обследования представлены в табл. 3. Была проведена левосторонняя адреналэктомия с последующей заместительной терапией препаратами глюко- и минералокортикоидов, рекомендовано лечение аналогами ГнРГ.

Лечение диферелином было начато лишь через 6 мес после второй адреналэктомии (5,5 года). За это время отмечалась прогрессия костного созревания на 4 года (костный возраст соответствовал 10 годам). Через 11 мес терапии диферелином в 6,5 года темпы роста снизились, костный возраст не прогрессировал и соответствовал 10 годам, объем тестикул уменьшился (D =4,0, S=10,0), уровень тестостерона (<0,2 нмоль/л), ЛГ (0,2 ед/л) и ФСГ (0,6 ед/л) были низкими, что свидетельствовало об эффективности терапии. Однако скорость роста оставалась высокой (рост - 105,9 см, SDS роста – 2,25, скорость роста – 8,1 см/год, SDS скорости роста +2,36), при этом уровень ИФР-I был в пределах нормы (табл. 4).

При динамическом наблюдении через 3,5 года (в 9,8 года) сохранялись высокие темпы роста (рост - 130,3 см, SDS роста –0,87, скорость роста -7,62 см/год, SDS скорости роста +2,92 см/год) без прогрессии костного созревания (рис. 4). Были выявлены высокий уровень ИФР-1 - 455 нг/мл (норма 55-399), СТГ (9,1 нг/мл), отсутствие подавления секреции СТГ на пробе с нагрузкой глюкозой (минимальный уровень СТГ при исследовании 8,7 нг/мл), что соответствовало признакам гиперсекреции СТГ в гипофизе (табл. 5). Учитывая отсутствие МР-данных за микроаденому гипофиза, отсутствие данных за оптическую нейропатию, было решено временно воздержаться от назначения аналогов соматостатина.

При первичном обследовании у мальчика отсутствовали видимые изменения костей, но с учетом очень высокой частоты фиброзно-кистозной дисплазии при СМОБ была проведена остеогаммасцинтиграфия и обнаружены множественные очаги фиброзно-кистозной дисплазии (в нижней трети левой плечевой кости, большого и малого вертелов проксимального эпифиза левой бедренной кости, средней трети левой бедренной кости). В последующем к 10 годам появилась видимая деформация костей лицевого черепа, плечевого пояса, нижних конечностей.

Особенностями СМОБ являются мультисистемность и вариабельность клинических проявлений.

У нашего пациента наблюдались следующие компоненты заболевания: синдром Кушинга и пятна цвета «кофе с молоком» с рождения, макроорхидизм, полиоссальная фиброзно-кистозная дисплазия, гиперсекреция СТГ. Диагноз был поставлен на основании сочетания характерных клинических признаков.

Особенности пятен на коже мальчика соответствовали признакам СМОБ: пятна с неровными краями по одной стороне туловища, не пересекали среднюю линию. Характер эндокринной гиперфункции, имевшейся у ребенка на первом году жизни, сочетал комбинацию редко наблюдающегося неонатального АКТГ-независимого гиперкортицизма и макроорхидизма.

Гиперкортицизм был обусловлен гиперфункцией обоих надпочечников и отличался характерными для неонатального синдрома Кушинга проявлениями: матронизмом, низким весом и ростом при рождении, постнатальной задержкой роста. При К.Т. и УЗИ у мальчика определялась лишь умеренная гиперплазия надпочечников, объемные образования не визуализировались. Двусторонний характер поражения надпочечников объясняется тем, что клетки, содержащие мутантную аллель, находятся в обоих надпочечниках [9].

Лечение синдрома Кушинга, обусловленного СМОБ, имеет свои особенности. Возможности длительного применения ингибиторов стероидогенеза ограничены, так как у таких пациентов повышен риск развития патологии гепатобилиарной системы. В нашем случае лечение ингибиторами стероидогенеза проводилось в течение года, достигнуть полной клинико-лабораторной ремиссии не удалось. Следующим шагом в лечении была односторонняя адреналэктомия, что также не привело к достижению ремиссии. И лишь двусторонняя адреналэктомия была эффективна. Гистологически была обнаружена двусторонняя нодулярная пигментная гиперплазия надпочечников. Наш случай демонстрирует неэффективность применения блокаторов стероидогенеза и односторонней адреналэктомии при АКТГ-независимом гиперкортицизме, ассоциированном с двусторонней гиперплазией надпочечников при СМОБ. Учитывая двусторонний характер поражения, эффективным является удаление обоих надпочечников. Отсутствие визуализации объемных образований надпочечников не может служить причиной отказа от адреналэктомии. Учитывая возможность спонтанной ремиссии, в некоторых публикациях допускается возможность пробного использования ингибиторов стероидогенеза перед радикальным лечением [10] Однако не ясно, каким образом следует тогда вести пациента в дальнейшем, поскольку при отмене ингибиторов стероидогенеза очень вероятен рецидив гиперкортицизма. Данный вопрос требует дальнейшего анализа и обобщения мирового клинического опыта. С этой точки зрения описания отдельных случаев редкого синдрома приобретают особую важность.

Помимо синдрома Кушинга у мальчика при первичном обследовании были выявлены макроорхидизм и лобковое оволосение, соответствующее стадии 2 по шкале Таннера. У мальчиков при СМОБ может наблюдаться макроорхидизм в отсутствие других проявлений ППР, что объясняется распределением мутантных аллелей в основном в клетках Сертоли с меньшим содержанием или отсутствием таковых в клетках Лейдига. При этом отмечается увеличение объема тестикул, сопровождающееся повышенным уровнем ингибина B и АМГ без гиперпродукции половых стероидов и клинических признаков ППР (увеличение пениса, ускорение костного возраста) [11]. Кроме того, макроорхидизм при СМОБ ассоциирован с появлением микролитиаза тестикул [12]. У нашего пациента макроорхидизм не был изолированным, отмечался пубертатный уровень секреции тестостерона и ДГЭА-С. Однозначно судить о гонадном генезе гиперсекреции половых стероидов нельзя, так как причиной их повышения могла быть гиперфункция надпочечников. Точно установить источник повышенных половых стероидов не представляется возможным, так как центральный ППР развился у мальчика после удаления одного надпочечника, а повторное исследование половых стероидов было проведено уже после удаления второго надпочечника и на фоне терапии диферелином. Можно лишь утверждать, что у пациента имели место периферическая форма ППР (либо надпочечникового, либо гонадного генеза), на фоне которой отмечалось раннее растормаживание гипоталамо-гипофизарной системы, и развитие центральной формы ППР. Однозначных данных об эффективности терапии аналогами ГнРГ в случае вторичного генеза центрального ППР нет [13]. Отражением эффективности лечения у нашего пациента стало снижение темпов полового развития и подавление секреции половых стероидов. Возможно, столь положительный эффект терапии центрального ППР говорит об отсутствии автономной гиперфункции гонад, тогда как повышенный уровень тестостерона и ДГЭА-С в первые годы наблюдения (при отсутствии центрального ППР) отражали гиперфункцию надпочечников.

Избыток кортизола с одной стороны и половых стероидов с другой отразились на темпах роста и костного созревания ребенка.

До 3 лет у мальчика отмечалась выраженная задержка роста и костного возраста, несмотря на имевшийся избыток андрогенов. Назначение ингибиторов стероидогенеза, позволившее частично снизить уровень кортизола, способствовало ускорению костного возраста и темпов роста ребенка. В течение года после удаления одного надпочечника у мальчика развилось центральное ППР с выраженными клиническими признаками (увеличение объема тестикул, прогрессирование костного возраста и резкое ускорение роста). На фоне терапии аналогами ГнРГ у пациента отмечался регресс признаков полового развития, уровни андрогенов, ЛГ, ФСГ адекватно снизились, сохраняется удовлетворительный темп роста без прогрессии костного возраста. Учитывая возможное развитие соматотропиномы при СМОБ, мы исследовали уровень СТГ и ИФР-I и выявили гиперсекрецию СТГ. Это демонстрирует важность соблюдения протокола обследования пациентов с СМОБ - регулярного проведения скрининга всех возможных проявлений заболевания. Компоненты заболевания могут маскироваться другими составляющими: ускорение роста, например, может рассматриваться как проявление ППР, либо как реакция на снижение уровня кортизола после лечения гиперкортицизма.

Гиперфункция соматотрофов (сопровождающаяся в 80% случаях гиперпролактинемией) при СМОБ может длительно не отражаться на морфологическом состоянии гипофиза: МР-картина гипофиза остается интактной в течение нескольких лет (собственные наблюдения). Однако повышенная секреция СТГ негативно сказывается на выраженности фиброзно-кистозной дисплазии, усугубляя костные деформации (в частности, при наличии очагов в костях черепа, вызывая макроцефалию, усиление черепно-лицевых деформаций и оптическую нейропатию) [14]. Исходя из этих данных, пациентам с очагами фиброзно-кистозной дисплазии черепа и избытком СТГ назначают препараты соматостатина [15]. При их неэффективности некоторые авторы рекомендуют добавлять антагонисты рецептора гормона роста (пегвисомант) [16]. В нашем случае у пациента отсутствовали МР-данные за аденому гипофиза. Не регистрировались и неврологические и офтальмологические осложнения. Все это определило наблюдательную тактику ведения пациента. Решение вопроса о назначении препаратов соматостатина планируется при оценке состояния очагов фиброзно-кистозной дисплазии в динамике.

Следует отметить, что фиброзно-кистозная дисплазия, встречающаяся в 98% случаев СМОБ [6], имеет, как правило, распространенный характер. В нашем случае, очаги поражения, помимо черепа, наблюдались и в других костях скелета. Формирование патологической костной ткани проявляется деформациями костей и патологическими переломами. У нашего пациента видимые деформации появились к 10 годам жизни в виде изменения формы черепа, деформации костей плечевого пояса и нижних конечностей. Дальнейшая лечебная тактика будет зависеть от темпа и характера прогрессии костных изменений. При формировании очагов с высоким риском переломов возможно хирургическое лечение.

Пациент продолжает наблюдаться в Институте детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ.

СМОБ - редкая тяжелая генетическая мультисистемная патология, требующая индивидуального подхода. В описанном нами случае одним из первых и наиболее клинически значимых компонентов СМОБ был синдром Кушинга, признаки которого наблюдались уже при рождении. АКТГ-независимый гиперкортицизм у детей до года встречается чрезвычайно редко. Неонатальный АКТГ-независимый гиперкортицизм при отсутствии опухоли надпочечника чаще всего является проявлением СМОБ. Причиной синдрома Кушинга при СМОБ является двусторонняя пигментная нодулярная гиперплазия надпочечников, поэтому единственный радикальный метод лечения - двусторонняя адреналэктомия.

Компоненты заболевания могут маскировать проявления друг друга, либо вообще в течение длительного времени не иметь ярких клинических проявлений. Пациенты с СМОБ должны наблюдаться в специализированных медицинских центрах, имеющих опыт работы с такими редкими заболеваниями, и проходить регулярное обследование для выявления всех возможных компонентов данного синдрома.

Персональная медицинская информация публикуется с личного письменного согласия законного представителя пациента.

Благодарности

Благодарим весь коллектив врачей, принявших активное участие в обследовании пациента.