До XX века в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2) использовали производные сульфонилмочевины (псм) и бигуаниды (метформин); их механизм действия долго оставался неясным [1]. Открытие в 80–90-е годы особенностей деградации инкретинов и их влияния на секрецию инсулина у человека способствовало поиску препаратов, влияющих на это звено регуляции углеводного обмена. В 1998 г. был открыт первый ингибитор дипептидилпептидазы-4 (идпп-4) — вилдаглиптин, названный в честь Эдвина Б. Виллхауэра [2, 3], обнаружившего эту молекулу. После успешного завершения клинических исследований вилдаглиптин был впервые зарегистрирован в 2007 г. В России препарат зарегистрирован в 2008 г. Наряду с другими представителями класса идпп-4 вилдаглиптин сыграл ключевую роль в изменении парадигмы терапии CД2 с симптоматического снижения уровня глюкозы на патофизиологический подход [4, 5].

Инкретины — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (гип) и глюкагоноподобный пептид-1 (гпп-1) — гормоны кишечника, участвующие в гомеостазе углеводов. Они вызывают инсулино- и глюкагонотропный эффект.

Основное действие этих гормонов (инкретиновый эффект) — увеличение глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками (инсулинотропный эффект) при приеме пищи. В норме вклад инкретинового эффекта в постпрандиальный подъем уровня инсулина составляет 50—70% [6, 7].

Инкретины обладают и глюкагонотропным эффектом: они снижают уровень глюкагона в постпрандиальный период (гпп-1) и сохраняют или усиливают его секрецию при снижении концентрации глюкозы (гип), препятствуя развитию гипогликемий [8, 9].

Уже со стадии нарушения толерантности к глюкозе регистрируется снижение инкретинового эффекта, что может быть ранним маркером дисфункции β-клеток [10]. Основанная на инкретинах терапия показала свою эффективность в отношении улучшения функции β-клеток [11—13]: глюкозозависимое действие идпп-4 способствует адаптации β-клеток к имеющейся инсулинорезистентности и усилению их чувствительность к глюкозе [14—17].

Прирост уровней гпп-1 и гип отмечается через 10—15 мин после приема пищи [18]. В норме только ~10% активных инкретинов достигает системного кровотока, так как они быстро разрушаются локальной (~75%) и печеночной дпп-4 (~15%).

Вилдаглиптин ковалентно связывается с активным центром дпп-4 и дольше других препаратов блокирует ее функцию (~55 мин); комплекс вилдаглиптин/ДПП-4 медленно диссоциирует, с активным центром фермента взаимодействует новая молекула препарата. Это обеспечивает продолжительное повышение концентрации инкретинов [11], за счет чего длительно стабилизируется уровень глюкозы; помимо постпрандиальной регуляции соотношения инсулин/глюкагон, снижается ночной глюконеогенез в печени и содержание глюкозы плазмы натощак (гпн). Благодаря оптимизации секреции глюкагона нивелируется риск развития гипогликемий.

Активность дпп-4 при СД2 связана с оксидативным стрессом, воспалением и нарушением чувствительности к инсулину [20]. Экспрессия дпп-4 в жировой ткани коррелирует с ИМТ, количеством висцерального жира, размером адипоцитов, воспалением и уровнем гликированного гемоглобина [21]. дпп-4, секретируемая адипоцитами, влияет на проведение сигнала инсулина в клетках жировой и мышечной ткани [22]. Экспрессия дпп-4 в печени коррелирует с резистентностью к инсулину [23]. Недавние исследования выявили корреляцию активности циркулирующей дпп-4 с риском развития СД2 и атеросклероза [24, 25].

Таким образом, кроме контроля гликемии, терапия идпп-4 может вызывать и экстрапанкреатические эффекты: способствует мобилизации липидов во время приема пищи, снижению секреции аполипопротеина b-48 в кишечнике, снижению липолиза натощак и содержания жиров в печени, а также повышению дисперсности ЛПНП и снижению воспалительного ответа при СД2.

Метаболический стресс при СД2 вызывает гиперактивацию иммунной системы, что проявляется повышением уровня маркеров острой фазы воспаления, факторов свертывания крови, провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6). Также известна связь инсулинорезистентности с переключением фенотипа макрофагов с противовоспалительного (M2) на провоспалительный (M1) [19]. Во многих исследованиях были показаны противовоспалительные эффекты сахароснижающих препаратов, однако эффекты снижения глюкозотоксичности следует отличать от влияния препаратов на компоненты иммунитета.

На поверхности иммунных клеток экспрессируются рецепторы гпп-1 и обладающие дпп-4 активностью CD26. идпп-4 повышают концентрацию активного гпп-1 и подавляют активность, сигналинг и экспрессию CD26. гпп-1 дает противовоспалительный эффект, связанный с обратным переключением макрофагов с M1- на M2-фенотип, снижает уровни простагландина E₂, ИЛ-6 и гликированного альбумина; в связи с ингибированием CD26 снижается уровень C-реактивного белка, ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6, ТПР-4, ТПР-2 и IkB киназы β [19, 26].

Функция инкретинов напрямую зависит от баланса микрофлоры в кишечнике. При СД2 снижается количество бутиратпродуцирующих бактерий, метаболиты которых — короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) — являются важными регуляторами состояния кишечника [27]. КЦЖК через рецепторы (FFAR2 и FFAR3), экспрессирующиеся на энтероцитах, поддерживают локальный иммунитет и барьерную функцию кишечника, снижают эндотоксемию и провоспалительные процессы, ассоциированные с СД2. Кроме того, КЦЖК улучшают чувствительность периферических тканей к инсулину, участвуют в регуляции метаболизма и реакций пищевого поведения [28].

КЦЖК способствуют продукции и секреции гпп-1 и пептида Y. Активация FFAR2 адипоцитов подавляет аккумулирование жира в жировой ткани и усиливает синтез лептина [28].

Дисбаланс микрофлоры приводит к снижению экспрессии рецепторов гпп-1 (и нейрональной NO-синтазы) в энтеральных нейронах, что ведет к изменениям афферентных сигналов блуждающего нерва. Таким образом, состояние микробиоты влияет на резистентность к гпп-1 и имеет прямое отношение к физиологическим эффектам, реализуемым по оси кишечник-мозг [29].

Имеются данные о влиянии сахароснижающих препаратов на состояние микробиоты кишечника [30]. Было показано, что идпп-4 (в частности, вилдаглиптин) увеличивают количество бутиратпродуцирующих бактерий. Это связывают со снижением отека в стенке кишечника, подавлением пристеночных воспалительных процессов [31] и активности дпп-4 микроорганизмов [32, 33].

Таким образом, вилдаглиптин пролонгирует действие инкретинов, регулирует гомеостаз глюкозы глюкозозависимым способом (без гипогликемий и набора массы тела) и дополнительно влияет на метаболизм, воспаление и другие звенья патогенеза СД2 [2, 11].

Влияние вилдаглиптина на уровень hba_1c у человека было доказано в 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с исходным уровнем hba_1c 7,1—7,2. Были подтверждены эффекты, наблюдавшиеся в исследованиях на животных: увеличение гпп-1 и функции β-клеток поджелудочной железы — и впервые установлено снижение уровня глюкагона во время приема пищи [2].

Монотерапия вилдаглиптином

По данным исследования с участием 354 наивных пациентов с СД2, монотерапия вилдаглиптином в течение 24 нед способствует снижению гликемии. У принимавших вилдаглиптин в различных дозировках ΔHbA_1c составила 0,4—0,8%, в группе плацебо — лишь 0,1% [34].

Вилдаглиптин подобно метформину улучшал гликемический контроль. В 52-недельном исследовании прием вилдаглиптина обеспечивал ΔHbA_1c — 1% (p<0,001), а метформина — 1,4% (p<0,001). При пролонгации исследования до 104 нед результаты были аналогичными — 1,0 и 1,5% соответственно (p <0,001). Различий в динамике массы тела пациентов не было, частота гипогликемии была низкой в обеих группах (p<1%), а нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ проявлялись в 2 раза чаще при приеме метформина [35, 36].

В сводном анализе результатов монотерапии вилдаглиптином было продемонстрировано, что ΔHbA_1c зависит от его исходного уровня. При исходном уровне гликированного гемоглобина 10,6% ΔHbA_1c составила 2,1%; при 9,5% — 1,8%; при 8,5% — 1,2%; при 7,7% — 0,7% и при исходном уровне HbA_1c 6,9% — 0,5% [37].

Комбинированная терапия вилдаглиптином с метформином

Стартовая комбинированная терапия вилдаглиптином с метформином (2 раза в сутки) изучалась в 24-недельном клиническом исследовании (n=1179, hba_1c=7,5—11%). Пациенты были рандомизированы в группы комбинированной терапии: вилдаглиптин+метформин в высокой (50+1000 мг) и низкой дозе (50+500 мг), а также в группы монотерапии: метформин (1000 мг) и вилдаглиптин (50 мг). ΔHbA_1c в соответствующих группах составляла 1,8, 1,6, 1,4 и 1,1% (рис. 1).

Двухкомпонентная терапия

В мультицентровом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) к метформину ≥1500 мг/сут добавляли вилдаглиптин 50 мг/сут (n=143), вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки (n=143) или плацебо (n=130). Через 24 нед уровень hba_1c в группах пациентов, получавших вилдаглиптин, снизился соответственно на 0,7 и на 1,1%, а гпн на 0,8 и 1,7 ммоль/л; в группе плацебо параметры гликемии не изменялись [39].

При сравнении эффектов вилдаглиптин+метформин и глимепирид+метформин в ходе 1- и 2-летнего исследования [12, 13] была показана сходная эффективность комбинаций, однако при приеме вилдаглиптина число гипогликемий было в 14 раз меньше (глимепирид: 554 события/10 тяжелых; вилдаглиптин: 39 событий/0 тяжелых) и не отмечен набор массы тела [40, 41].

Трехкомпонентная терапия

У пациентов, получавших метформин+псм, добавление вилдаглиптина улучшало гликемический контроль [42]. Через 24 нед терапии глимепирид+метформин с добавлением вилдаглиптина (n=158) ΔHbA_1c составила 1,01% (p<0,001), а в группе плацебо (n=160) — 0,25% (p<0,001). В группе вилдаглиптина целевого уровня hba_1c достигли 28,3%, в группе плацебо — 5,6% пациентов (p<0,001); частота гипогликемий была низкой и не наблюдалось значимого увеличения массы тела. Положительный эффект добавления вилдаглиптина к метформину+псм связан не только с повышением глюкозозависимой секреции β-клеток, но и с нормализацией постпрандиальной секреции глюкагона α-клетками.

У пациентов на инсулинотерапии вилдаглиптин улучшается гликемический контроль и позволяет снизить дозу инсулина [43]. Помимо этого, вилдаглиптин уменьшает частоту гипогликемий, что, вероятно, обусловлено повышением чувствительности α-клеток к глюкозе [43, 44].

Эффективность и безопасность вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки (n=144) в сравнении с плацебо (n=152) оценивались у пациентов на терапии инсулином-НПХ (доза >30 Ед/сут в течение 4 нед) с неудовлетворительным контролем гликемии (hba_1c 7,5—11%). В группе вилдаглиптина ΔHbA_1c составляла 0,5%, в группе плацебо — 0,2%, а у пациентов старше 65 лет — 0,7 и 0,1% соответственно. Вилдаглиптин снижал риск гипогликемий по сравнению плацебо: 113 (0 тяжелых) против 185 событий (6 тяжелых) соответственно [43].

В 12-недельном проспективном многоцентровом исследовании добавление 50 мг/сут вилдаглиптина позволило снизить среднюю суточную дозу инсулина с 36,26±18,21 до 26,87±16,49 Ед (p <0,0001) [44].

По результатам описанных исследований вилдаглиптин был зарегистрирован для применения у больных с СД2 в качестве монотерапии (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями); в комбинации с метформином (в качестве начальной медикаментозной терапии); в составе двухкомпонентной комбинированной терапии метформином, псм, тиазолидиндионами или инсулином, а также в составе тройной комбинированной терапии метформином+ПСМ или метформином+инсулином.

В метаанализ эффективности инкретиновой терапии было включено 79 РКИ (n ~40 000). Исходный уровень hba_1c составлял 7,2—9,3%, а ΔHbA_1c — 0,6—1,1%. Эффекты разных идпп-4 были схожими, однако вилдаглиптин показал наиболее выраженное снижение HbA_1c и гпн (рис. 2)

Для прогнозирования ΔHbA_1c при выборе идпп-4 на основе систематического обзора 98 РКИ (n ~24 000) была разработана номограмма. При прочих равных (hba_1c и гпн) наибольшая ΔHbA_1c ожидалась при выборе вилдаглиптина (рис. 3)

Эффективность терапии в основном оценивают по уровню hba_1c и гпн. Однако средняя амплитуда колебаний глюкозы (САКГ) имеет даже большее влияние на окислительный стресс, чем гипергликемия, и связана с развитием микро- и макрососудистых осложнений [47, 48]. Это подтверждено в двух субанализах исследования DEVOTE, в котором показано, что САКГ ассоциирована с тяжелыми гипогликемиями, а также с риском смерти от любых причин [49].

В 12-недельном исследовании пациенты с СД2 (n=90, hba_1c >7,5%), получавшие метформин в дозе 2000 мг/сут, были рандомизированы в группы интенсификации терапии ситаглиптином 100 мг/сут и вилдаглиптином 50 мг 2 раза в сутки. Показатели гликемии были сходными в обеих группах, однако САКГ была меньше в группе вилдаглиптина [13]. В группе вилдаглиптина было сильнее выражено снижение уровня нитротирозина и маркеров воспаления, а многофакторный анализ продемонстрировал более тесную корреляцию этих показателей с САКГ, чем с постпрандиальной гликемией. Кроме того, повышение активного гпп-1, ответ β-клеток (auc_{инсулина} /auc_{глюкозы}) и снижение уровня глюкагона (в прандиальный и межпрандиальный периоды) были более выраженными в группе вилдаглиптина, чем в группе ситаглиптина (рис. 4)

В другом исследовании (n=73, терапия метформин+псм) изучалось влияние добавления вилдаглиптина и саксаглиптина на САКГ. При сходной эффективности и безопасности обоих препаратов вилдаглиптин снижал САКГ больше, чем саксаглиптин. В группе вилдаглиптина ΔСАКГ=1,74±0,48 ммоль/л (p<0,001), а в группе саксаглиптина — 0,87±0,40 ммоль/л (p=0,003).

Терапия вилдаглиптином в сравнении с ситаглиптином и саксаглиптином ассоциирована с меньшей САКГ. К тому же при приеме вилдаглиптина отмечено большее снижение уровня глюкагона, а гликемия пациентов дольше находилась в заданных диапазонах [50, 51].

Поддержание уровня глюкозы в физиологическом диапазоне, согласно эффекту метаболической памяти, способствует снижению риска осложнений СД2 и, возможно, снижению дисфункции β-клеток.

В исследование VERIFY впервые оценивается влияние ранней терапии вилдаглиптином с метформином на ифункцию β-клеток. Изучается стойкость эффекта у пациентов с впервые или недавно диагностированным СД2, имеющих небольшое повышение уровня hba_1c (6,5—7,5%). Результаты исследования должны показать, обладает ли ранняя двухкомпонентная терапия длительными эффектами: увеличением времени до развития неэффективности лечения или до начала инсулинотерапии, а также влиянием на сосудистые изменения у пациентов с СД2. Результаты ожидаются в 2019 г. [52].

Пожилые пациенты

Пожилые пациенты с СД2 имеют высокий риск микро- и макрососудистых осложнений и когнитивных нарушений, и им необходима эффективная, безопасная и удобная терапия.

В исследовании INTERVAL продемонстрированы безопасность и эффективность идпп-4 у пациентов старше 70 лет. Скорректированное отношение шансов достижения индивидуально подобранной гликемической цели составило 3,16 (1,81—5,52; p<0,0001) в пользу вилдаглиптина, а переносимость и эффективность гликемического контроля у пожилых пациентов были аналогичны таковым у молодых.

В сводном анализе баз данных применения вилдаглиптина у пациентов старше 75 лет было продемонстрировано снижение уровня HbA_1c на 0,9% при монотерапии и на 1,1% при комбинированной терапии с метформином. Среди получавших вилдаглиптин НЯ встречались реже, чем среди получавших препарат сравнения [53].

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек вилдаглиптин показывает хороший профиль безопасности при приеме на фоне инсулинотерапии; у пожилых пациентов (≥75 лет); пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом после трансплантации; пациентов на гемодиализе [5].

В фармакокинетических исследованиях у пациентов с нарушениями функции почек была продемонстрирована сходная концентрация инсулина в плазме при увеличенной в 2 раза экспозиции вилдаглиптина в сравнении с пациентами с сохранной функцией почек [4]. Поскольку вилдаглиптин выводится через почки на 23% в неизмененном виде и на 77% в виде неактивных метаболитов и не оказывает повреждающего действия на почки при средней (30 <СКФ <50 мл/мин) и тяжелой (CКФ <30 мл/мин) ХПН, дозу вилдаглиптина можно уменьшить до 50 мг/сут, при этом сохранить эффект и в 2 раза снизить стоимость терапии.

У пациентов с СД2 со средней и тяжелой ХПН терапия вилдаглиптином (50 мг/сут) снижала уровень HbA_1c на 0,57 и 0,81% соответственно. Отмечен низкий риск гипогликемий (26% в группе средней тяжести и 18% в группе тяжелой ХПН). По окончании 52 нед терапии вилдаглиптином не наблюдалось ухудшения функции почек независимо от исходной степени ХПН [5].

Прием 50 мг/сут вилдаглиптина хорошо переносился пациентами старше 75 лет (n=105) со средней или тяжелой ХПН: ΔHbA_1c составила 1%, не наблюдалось повышения частоты гипогликемии, частота других НЯ не возрастала [54].

Безопасность вилдаглиптина у пациентов с ХСН (I—III функционального класса по классификации NYHA) изучалась в 52-недельном двойном слепом РКИ (n=254). Было установлено, что лечение вилдаглиптином не влияет на функцию левого желудочка и не ухудшает течение ХСН. ΔHbA_1c составила 0,62% [55].

Согласно сетевому метаанализу результатов 50 РКИ [56], наименьшие шансы в плане нарастания сердечной недостаточности демонстрирует вилдаглиптин (ОШ=0,71).

Сводный анализ данных 58 исследований (вилдаглиптин, n=10 331; препараты сравнения, n=8068) показал сходную частоту развития НЯ, серьезных НЯ (СНЯ), досрочного прекращения лечения и смертельных исходов в обеих группах. Эти данные подкреплены результатами исследования EDGE (n=45 868), в котором частота развития НЯ была аналогичной в группах лечения вилдаглиптином (5,3%) и препаратом сравнения (5,7%) [5].

Сердечно-сосудистая безопасность вилдаглиптина была подтверждена в метаанализе (40 исследований III и IV фазы, n=17 000), который включил пациентов со стажем СД2 >10 лет, пациентов старше 65 лет, с нарушениями функции почек и сердечной недостаточностью. Показано, что при лечении вилдаглиптином и препаратами сравнения были сходные риски в отношении комбинированной конечной точки и ее компонентов (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) (рис. 5)

В сводном анализе не выявлено повышенной частоты развития НЯ со стороны кожи при применении вилдаглиптина в сравнении с другими препаратами. Однако исследования баз данных фармаконадзора указывают на повышенную частоту буллезного пемфигоида у пожилых пациентов, получавших идпп-4, что соответствует эпидемиологическим наблюдениям: зрелый возраст — фактор риска развития подобных поражений. При применении идпп-4 у пациентов с СД2 рекомендован мониторинг кожных поражений [5].

CD26-рецептор (c дпп-4 активностью) экспрессируется на Т-лимфоцитах и играет роль в иммунном ответе. Отмечена сходная частота инфекционных НЯ и СНЯ при применении вилдаглиптина и всех препаратов сравнения. Согласно всестороннему обзору, вилдаглиптин не повышает частоту назофарингита (ОШ=1,06 [0,93—1,21]), инфекций верхних дыхательных путей (ОШ=1,19 [0,98—1,45]) или инфекций мочевыводящих путей (ОШ=0,94 [0,57—1,56]) [5].

Метаанализ 69 исследований показал отсутствие повышенного риска панкреатита на фоне лечения вилдаглиптином по сравнению с препаратами сравнения (ОШ=0,97 [0,37—2,53]). Риск развития острого панкреатита при приеме идпп-4 (кроме вилдаглиптина) в сравнении с плацебо был установлен в метаанализе (ОШ=1,79 [1,13—2,82]), хотя абсолютное повышение риска было невысоким (0,13%) [5].

Риск трехкратного повышения уровня АЛТ и АСТ, так и риск развития НЯ и СНЯ со стороны печени при лечении вилдаглиптином и препаратами сравнения были сходными [5].

В исследовании REDIRECT у пациентов с СД2 (hba_1c ≤7,6%) лечение вилдаглиптином приводило к снижению уровня триглицеридов в печени и снижению АЛТ. Также была отмечена сильная положительная корреляция (r=0,83; p<0,0001) между снижением уровня АЛТ и содержанием жира в печени [58].

Наиболее крупномасштабным исследованием эффектов идпп-4 в условиях ркп (n=45 000, 27 стран) является исследование EDGE [59]. В российской части исследования (n=1650) через 12 мес наблюдения первичной конечной точки достигли 744 (81%) пациента из группы вилдаглиптина и 460 (64%) из группы сравнения. На фоне приема вилдаглиптина уровень HbA_1c снижался на 1,3% (с 8,1 до 6,8%), в группе сравнения — на 0,8% (с 8,0 до 7,2%) (р<0,0001). Частота гипогликемий — 1,1 и 3,4 соответственно. Большинство гипогликемий в группе вилдаглиптина возникали при комбинированной терапии с ПСМ. На терапии вилдаглиптином большее число пациентов достигали целевого уровня hba_1c (<7%) без гипогликемий и без набора массы тела: 48,7% против 19,1% [59].

Было проведено ретроспективное сравнение результатов терапии метформином+вилдаглиптином и метформином+ПСМ. В обеих группах степень снижения hba_1c коррелировала с его исходным уровнем. Однако на фоне приема ПСМ эффективность, продемонстрированная в РКИ (ΔHbA_1c =1,2%), не воспроизводилась в полной мере в РКП (ΔHbA_1c 0,9%): разница между РКИ и РКП была тем больше, чем меньшим был исходный уровень hba_1c. В то же время у пациентов группы вилдаглиптина ΔHbA_1c (1,2% в РКИ, 1,1% в РКП) была одинаковой при всем диапазоне колебаний исходного уровня hba_1c (рис. 6).

В исследовании GUARD оценивали эффективность, безопасность и переносимость вилдаглиптина при монотерапии или комбинации с метформином в РКП (n=19 000). Снижение уровня hba_1c имело место на всех стадиях СД2 (рис. 7)

В другом исследовании (PROVIL) сравнивались эффективность и безопасность комбинации вилдаглиптин+метформин и другой сахароснижающей терапии в условиях РКП. Пациенты (n=3648, длительность СД2 ~6 лет, уровень hba_1c 7,6—7,9%) были распределены в три группы терапии: 1-я — вилдаглиптин+метформин (n =603); 2-я фиксированная комбинация вилдаглиптин+метформин в одной таблетке (n=2198) и 3-я — другие ПССП (ПСМ+метформин, тиазолидиндионы+метформин, другие идпп-4+метформин) (n=847). Через 6 мес во всех группах наблюдалось статистически значимое снижение уровня HbA_1c, но при терапии вилдаглиптином эффект был более выраженным (ΔHbA_1c=0,9%). У пациентов, получавших вилдаглиптин, было отмечено снижение массы тела на 1,4 и на 1,7 кг (на 0,8 кг в группе сравнения); число НЯ и гипогликемий было сравнимо во всех группах. Результаты исследования подтвердили эффективность комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в условиях РКП без увеличения числа НЯ [61].

В ретроспективном когортном исследовании с участием более 20 тыс. пациентов с СД2 было показано, что терапия вилдаглиптином в сравнении с ПСМ ассоциирована со значительно более низким риском развития ретино- и нейропатий, а также наблюдалась тенденция к снижению нефропатий и изъязвлений на фоне диабетической стопы (рис. 8)

При анализе данных 52 750 пациентов с СД2 (шведские регистры назначаемых препаратов, причин смерти и пациентов) было заключено, что комбинация метформин+псм ассоциирована с бо́льшим риском развития тяжелой гипогликемии, сердечно-сосудистых событий и смерти по любым причинам, чем комбинация метформин+идпп-4 [63].

В ретроспективном аналитическом исследовании 5 европейских баз данных была оценена сердечно-сосудистая безопасность вилдаглиптина в сравнении с другими ПССП. В анализ были включены данные более 730 тыс. пациентов с СД2. Результаты показали отсутствие увеличения риска инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, инсульта, ХСН при приеме вилдаглиптина по сравнению с другими ПССП [64].

Применение идпп-4 (в частности, вилдаглиптина) в моно- и комбинированной терапии эффективно и безопасно в условиях РКИ и РКП на всех этапах естественного развития СД2 как у пациентов с минимальными изменениями показателей углеводного обмена, так и у пациентов с высоким уровнем hba_1c, у пожилых и у пациентов с различной сопутствующей патологией. Столь широкое применение вилдаглиптина связано в первую очередь с его физиологичным глюкозозависимым действием на углеводный обмен, что проявляется не только снижением уровня hba_1c, но и отсутствием увеличения массы тела и гипогликемий. Физиологичность эффектов вилдаглиптина обусловливает его предохраняющее действие на β-клетки поджелудочной железы и снижение риска микрососудистых осложнений СД2. Длительное связывание с дпп-4, а также возможность 2-кратного приема обеспечивают контроль гликемии, адекватный физиологическим потребностям.

Высокая безопасность, низкий потенциал межлекарственных взаимодействий вилдаглиптина, а также глюкозозависимый комплементарный механизм действия, направленный на коррекцию патофизиологических аспектов СД2, позволяют рассматривать вилдаглиптин как ключевую и наиболее привлекательную опцию в качестве партнера во всех возможных комбинациях сахароснижающих препаратов.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи осуществлена автором на личные средства.

Конфликт интересов. Демидова Т.Ю. — лектор, участник экспертных советов, клинических исследований компаний Astra Zeneca, Novo Nordisk, Sanofi, Novartis, Boehringer Ingelheim, Takeda, Berlin Chemi.

Сведения об авторах

Демидова Татьяна Юльевна — д.м.н., проф. [TatianaYu. Demidova, MD, PhD, Professor]; Адрес: Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1, [address: 1 Ostrovitianova street, 117997 Moscow, Russia]; телефоны: +7 (495) 434-03-29, +7 (495) 434-61-29; SCOPUS: 7003771623; SPIN-код: 9600-9796; e-mail: t.y.demidova@gmail.com