Ежегодно во всем мире увеличивается число женщин, использующих гормональные средства контрацепции, так как данный метод планирования семьи и регуляции рождаемости является наиболее эффективным и удобным в применении. За последние 10 лет использование средств гормональной контрацепции возросло в 5 раз. В частности, в Германии эти препараты применяют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, в Нидерландах — более 40% женщин этой возрастной группы, в Бельгии и Франции — 50%. В России число пользователей данного метода составляет 9%, по данным Госкомстата России (2010). Применение контрацептивных препаратов предотвращает нежелательные беременности и, как следствие, сокращается число абортов, что способствует сохранению репродуктивного здоровья женского населения.

Создание комбинированных оральных контрацептивов (КОК) около 50 лет назад явилось началом новой эры применения гормональной контрацепции, в результате чего улучшилась репродуктивная функция. В свою очередь это дало толчок к улучшению качества жизни многих женщин. В настоящее время процент незапланированных беременностей пока еще остается высоким, поэтому разработка новых методов контрацепции по-прежнему актуальна. Также необходимо проведение разъяснительной работы среди населения, потому как именно этот метод является наиболее эффективным способом предохранения от нежелательной беременности. На современном этапе ориентации только на контрацептивные эффекты препаратов уже недостаточно. Довольно часто при назначении тех или иных контрацептивных препаратов учитываются их лечебные эффекты. Клинические эффекты длительного применения гормональных контрацептивов являются темами исследования и обсуждения.

В женском организме эстрогены вырабатываются фолликулами яичников, плацентой, частично корой надпочечников. Эстрогены играют важную роль в регуляции многих биохимических процессов. Стимулируют рост и развитие женских половых органов и вторичных половых признаков у женщин. Биосинтез стероидных эстрогенов в организме — один из заключительных этапов метаболизма холестерина. Совместно с другим гормоном (прогестероном) они способствуют имплантации (внедрению) оплодотворенной яйцеклетки, сохранению беременности и развитию родовой деятельности. Кроме того, эстрогены регулируют разнообразные системные факторы, включая липиды, воспалительные факторы, свертывающую и антисвертывающую системы крови, снижение уровня глюкозы, снижают содержание холестерина, способствуют задержке в организме натрия, кальция, воды, железа и меди. Также выявлены защитные механизмы влияния эстрогенов на костную ткань.

Эстрогены могут давать как положительные, так и отрицательные эффекты. С одной стороны, они потенциально оказывают положительное влияние на липиды: снижают уровень липопротеидов низкой плотности, увеличивают уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), проявляют эффект вазодилатации посредством стимуляции оксида азота и тем самым предотвращают атеросклеротическое повреждение сосудов. С другой стороны, эстрогены повышают уровень триглицеридов и С-реактивного белка. Кроме этого, эстрогены обладают многими протромбическими свойствами: увеличивают уровень протромбина и уменьшают уровень антитромбина III, способствуя повышению риска венозной тромбоэмболии.

Гестагены вырабатываются в основном клетками желтого тела, которое образуется на месте лопнувшего фолликула. Прогестерон действует на те же органы-мишени, что и эстрогены, способствует возможности зачатия, сохраняя жизнеспособность яйцеклетки, ее продвижению по трубам, вызывая благоприятные изменения для имплантации оплодотворенной яйцеклетки в слизистой матки. Прогестерон регулирует деятельность гипофиза по принципу обратной связи, оказывает действие на общий обмен веществ; влияет на выделение натрия, хлора и воды, действует на центры терморегуляции, что лежит в основе известного способа контроля деятельности яичников путем измерения базальной (ректальной) температуры.

В последнее время принято выделять ряд заболеваний, обусловленных и/или связанных с нарушением менструального цикла. Развитие этих заболеваний обусловлено изменением концентрации и взаимоотношением эстрогенов и прогестерона. Так, гиперпластические процессы эндо- и миометрия, как правило, развиваются на фоне гиперэстрогении и дефицита прогестерона. Гиперпластические процессы эндометрия и миома матки могут вызывать гиперполименорею, обусловливающую развитие анемии. Эндометриоз, развитие которого также связано с гормональным дисбалансом, может вызывать хроническую тазовую боль, бесплодие, меноррагию. Проблемы, возникающие в связи с задержкой жидкости, изменением настроения, дисфорическими расстройствами, объединяются в понятие предменструального синдрома, развитие которого в определенной степени объясняется гормональными изменениями. С учетом вышеизложенного становится понятным важность восстановления нормального уровня и соотношения между эстрогенами и прогестероном. Поэтому, на наш взгляд, возможен термин не только гормональная контрацепция, но и гормональная терапия заболеваний, ассоциированных с нарушением менструальной функции.

Таким образом, основные лечебные эффекты КОК: регуляция менструального цикла, устранение или уменьшение симптомов дисменореи, уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого профилактика железодефицитной анемии, устранение овуляторных болей, уменьшение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза, лечебное действие при предменструальном синдроме, лечебное действие при гиперандрогенных состояниях. За счет изменений слизи цервикального канала и снижения сократительной активности матки уменьшается риск распространения воспалительных процессов из влагалища в матку, а из нее в трубы. Доказано их положительное влияние на минеральный обмен в костной ткани. Длительное применение КОК способствует увеличению плотности костной ткани, что снижает риск возникновения остеопороза в постменопаузе.

Контрацептивный эффект оральных контрацептивов (ОК) объясняется в основном действием гестагенного компонента и потенцирующим эффектом эстрогена: гестагены тормозят процесс овуляции в связи с угнетением гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и блокадой выброса гонадотропинов, способствуют повышению вязкости цервикальной слизи, что препятствует трансцервикальному прохождению сперматозоидов, и изменяют секреторную фазу эндометрия. Эстрогены также способствуют блокаде созревания яйцеклетки за счет торможения биосинтеза гонадотропных гормонов (ФСГ), изменяют цикличность трансформации эндометрия.

Гормональные контрацептивные препараты классифицируются на комбинированные гормональные средства, прогестагенные оральные контрацептивы (ПОК), гормональные рилизинг-системы. Наиболее объективным показателем клинической эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года.

В целях повышения безопасности назначения средств и методов контрацепции ВОЗ в 1996 г. впервые были опубликованы критерии приемлемости использования методов контрацепции. Согласно этим критериям, всех пользователей контрацепции в соответствии с их состоянием можно разделить на категории. Причем под состоянием предложено понимать как биологические особенности пользователя, в том числе возраст и репродуктивный анамнез, так и различные патологические процессы и заболевания. С тех пор критерии неоднократно пересматривались и дополнялись новыми рекомендациями, последний пересмотр состоялся в 2009 г.

Категория 1: пациентки, состояние которых позволяет пользоваться методом контрацепции без ограничений.

Категория 2: пациентки, у которых преимущества метода превышают теоретический или реальный риск его использования.

Категория 3: пациентки, которым метод, как правило, не рекомендуется, так как риск его использования обычно превышает преимущество. Исключение составляют случаи, когда более подходящий метод или средство недоступны или неприемлемы. Назначение метода контрацепции женщине, отнесенной к категории 3, требует тщательной клинической оценки и доступности клинического наблюдения.

Категорию 4 составляют лица, которым из-за высокого риска расстройства здоровья абсолютно противопоказано использование метода контрацепции.

Наиболее частые побочные эффекты, обусловленные эстрогенным компонентом: головная боль, нагрубание и болезненность молочных желез, тошнота, увеличение массы тела. Эстрогенный компонент КОК может дозозависимо обусловливать возникновение ряда побочных эффектов, которые препятствуют использованию препаратов у определенных групп женщин, например с мигренью и ожирением. Основную озабоченность вызывает связь между приемом КОК и развитием венозных тромбозов.

По рекомендации ВОЗ, доза этинилэстрадиола в препарате для плановой контрацепции не должна превышать 35 мкг. С приемом эстрогенов связан повышенный риск развития венозных и артериальных тромбозов [l, 2, 12]. При наличии артериальной гипертензии высок риск развития инсульта, острого инфаркта миокарда на фоне приема КОК, особенно у курящих женщин старше 35 лет. Способность эстрогенов активировать прокоагуляционные факторы системы гемостаза привела к тому, что в 60-е годы у получавших КОК женщин наметилось увеличение частоты тромбозов и тромбофлебита, возрос на 40% риск смерти от тромбоэмболии. Поэтому КОК, в состав которых входит эстрогенный компонент, не рекомендуется принимать женщинам, имеющим высокие факторы риска развития тромбозов. Кроме того, могут быть такие эффекты, как головная боль, тошнота, болезненность и нагрубание молочных желез. Применение комбинированных гормональных контрацептивов не является методом выбора для кормящих женщин, так как эстрогены оказывают влияние на количество и состав грудного молока. Подобные побочные явления становятся причиной отказа от приема КОК. У таких женщин, которым противопоказан или нежелателен прием даже минимальных доз эстрогенов, препаратами выбора являются ПОК. В соответствии с критериями безопасности у женщин с множественными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелой артериальной гипертензией, заболеваниями клапанов сердца или мигренью использование комбинированных гормональных контрацептивов может сопровождаться неприемлемым риском для здоровья, поэтому предпочтение может быть отдано гормональным контрацептивам, не содержащим эстрогены. Для этой группы женщин приемлемы контрацептивные препараты, содержащие только гестагены. Контрацептивы без эстрогенного компонента существуют в виде: ПОК, подкожных имплантатов, а также в виде препаратов для инъекций и внутриматочных гормональных систем.

В 1935 г. A. Butenandt и соавт. были удостоены Нобелевской премии за разработку методики синтеза прогестерона, обеспечивающего вторую фазу менструального цикла и необходимого для развития беременности. Существует большое количество синтетических аналогов прогестерона. В настоящее время разработано принципиально новое поколение контрацептивов, содержащих только прогестагены, которые отличаются хорошей переносимостью и минимальными побочными эффектами. Возможно их применение во время лактации, поскольку они не влияют на количество и качество грудного молока, оказывают меньшее системное влияние на организм, с успехом применяются в составе комплексной терапии менструальной мигрени, при воспалительных заболеваниях органов малого таза, анемии, генитальном эндометриозе, у женщин старшего возраста, а также у курящих. ПОК лишены эстрогензависимых побочных реакций, поэтому их применение возможно в группах риска по тромботическим осложнениям.

Существует предубеждение, что контрацептивный эффект ПОК ниже, чем у КОК. Но это относится только к препаратам предыдущего поколения — мини-пили, эффект которых обусловлен повышением вязкости цервикальной слизи и снижением проникновения сперматозоидов в цервикальный канал. Подавление овуляции при применении мини-пили — частичное (40—60%), поэтому их прием рекомендуется только кормящим грудью женщинам.

Современные ПОК обладают точно такой же контрацептивной эффективностью, как и КОК, т.е. подавляют овуляцию более чем в 99% случаев. На сегодняшний день, единственным рекомендованным ЕМА препаратом с доказанным механизмом подавления овуляции и 12-часовым правилом пропущенной таблетки, как у КОК, является препарат Чарозетта, содержащий 75 мкг дезогестрела. Чарозетта — самый популярный в мире контрацептив без эстрогенов. Более 2 млн женщин ежегодно используют Чарозетту.

Во многих работах, посвященных использованию ПОК, описывается положительный лечебный эффект при различных гинекологических заболеваниях (миома матки, эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия, дисменорея, предменструальный синдром, фиброзно-кистозная мастопатия) [1, 2, 5, 6, 12].

Миома матки является доброкачественной гормонально-зависимой опухолью у женщин репродуктивного возраста (в основном 30—45 лет) и составляет до 30% гинекологических заболеваний. Миома матки часто сочетается с гиперпластическими процессами эндометрия. Известно, что длительный прием ОК снижает риск развития миомы матки. Так, при 5-летней продолжительности приема ОК риск развития миомы матки снижается на 17%, а при 10-летней — на 31%. Более дифференцированное статистическое исследование, включавшее 843 женщины с миомой матки и 1557 женщин контрольной группы, выявило, что с увеличением продолжительности непрерывного приема ОК снижается риск развития миомы матки [5, 11, 12].

За последние годы накоплены данные, свидетельствующие, что прогестерон наряду с эстрогенами стимулирует рост миомы матки. В течение первой фазы менструального цикла эстрогены усиливают экспрессию генов, которые в норме активны в миометрии при развитии беременности. Увеличение массы миометрия может происходить за счет как гиперплазии, так и гипертрофии клеток миометрия под воздействием эстрогенов [6, 7]. Этот процесс возникает только при сочетанном воздействии высоких концентраций гормонов. Во вторую фазу менструального цикла повышается митотическая активность миомы за счет воздействия прогестерона, особенно у молодых женщин. Ткань миомы содержит значительно больше рецепторов к эстрадиолу и прогестерону, чем нормальная ткань матки. Таким образом, прогестерон играет важную роль в развитии миомы матки, что подтверждается высоким митотическим индексом в клетках ткани миомы во вторую фазу менструального цикла. Содержание рецепторов к эстрогену в миоме и нормальном миометрии не имеет существенных различий, но содержание рецепторов к прогестерону в миоме выше, чем в нормальном миометрии. Гиперплазия и гипертрофия миометрия происходят равномерно, это, в частности, реализуется за счет сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов к прогестерону (А и В). А-тип рецепторов является блокирующим, а В-тип — эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия [3]. Причем колебания уровня половых гормонов приводят к увеличению числа рецепторов к эстрогену, а затем повышение уровня прогестерона в крови приводит к снижению числа рецепторов и к эстрогену, и к прогестерону. Таким образом, целесообразно исследование содержания рецепторов к прогестерону и эстрогену в миометрии для более дифференцированного подхода к гормональному лечению миом матки [4]. Известно, что дезогестрел и другие гестагены 3-го поколения способны оказывать блокирующее действие на рецепторы к прогестерону, являющиеся стимуляторами роста миомы матки, поэтому прием ОК оказывает профилактическое действие. При наличии у женщины миомы матки ОК, в частности содержащие дезогестрел или другие представители 3-го поколения гестагенов, способны стабилизировать размеры миоматозных узлов (до 2 см в диаметре) за счет конкурентного ингибирования рецепторов к прогестерону [3, 5]. Чисто гестагенный препарат, содержащий минимальную дозу стероидов, обладает минимальными проявлениями побочных эффектов. Входящий в его состав дезогестрел обладает высокой прогестагенной активностью, а также высоким сродством к прогестероновым рецепторам. В каждой таблетке Чарозетты содержится 75 мкг дезогестрела. Как указывалось выше, препарат эффективно подавляет овуляцию (на 99%), наряду с КОК, содержащими эстроген. Отсроченный прием препарата не позже чем через 36 ч не нарушает контрацептивную надежность. Важной особенностью Чарозетты является непрерывный режим приема, т.е. отсутствие 7-дневного перерыва в приеме гормонов. Это создает равномерный гормональный фон, обусловливает надежное подавление овуляции и положительные неконтрацептивные эффекты. Чарозетта отличается хорошей переносимостью и минимальными побочными эффектами (возможно применение препарата во время лактации), оказывает меньшее системное влияние на организм.

Чарозетта с успехом применяется в составе комплексной терапии менструальной мигрени, при дисменорее, воспалительных заболеваниях органов малого таза, анемии, генитальном эндометриозе и миоме матки, дисфункциональном маточном кровотечении и гиперпластических процессах эндометрия, у женщин старшего возраста, а также у курящих и у женщин, имеющих соматически отягощенный анамнез, т.е. имеющих противопоказания к использованию эстрогенов. Так, при приеме препаратов, содержащих дезогестрел, у больных миомой матки можно уменьшить объем кровопотери, защитить эндометрий от пролиферативного действия эстрогенов, тем самым снизить риск развития гиперпластических процессов, снять предменструальный синдром, устранить неприятные и болевые ощущения во время менструации.

Другим гормонально обусловленным заболеванием является эндометриоз. Последний относится к одному из распространенных гинекологических заболеваний репродуктивного возраста. Распространенность эндометриоза составляет 15—70% независимо от этнической принадлежности и социального статуса [13, 17]. Частота эндометриоза особенно высока (до 90%) при синдроме хронической тазовой боли и бесплодии, в общей популяции его частота составляет до 10—15%. Кроме того, эндометриоз следует рассматривать как патологический процесс с хроническим, рецидивирующим течением, который формируется и развивается на фоне дисбаланса иммунных, молекулярно-генетических и гормональных механизмов в женском организме [1, 8—10, 20]. Предпосылкой для развития эндометриоза является менструация и воздействие эстрогенов. Лечение эндометриоза является комбинированным и зависит от степени распространенности, локализации процесса и возраста пациентки. Гормональная терапия осуществляется гормональными препаратами, действие которых направлено на подавление факторов роста и развития эндометриоидных гетеротопий. Хорошо зарекомендовали себя гестагены. Существуют данные о положительном эффекте при приеме препарата Чарозетта: уменьшаются тазовые боли, исчезает дисменорея, не возникают новые очаги эндометриоза, отсутствуют повторные рецидивы [13, 21].

В настоящее время наблюдается увеличение числа женщин репродуктивного возраста с заболеваниями молочных желез. Имеются данные о благоприятном влиянии гормональных контрацептивов, содержащих только прогестагены, на снижение риска развития доброкачественных заболеваний молочных желез, например мастопатии. Ввиду отсутствия в ПОК эстрогенов, а также благодаря тому, что препараты принимаются в непрерывном режиме, не происходит стимуляции молочной железы эстрогенами как органа-мишени. Лечебное воздействие ПОК обусловлено снижением частоты гиперпластических процессов в молочных железах [1, 2]. При переходе с приема КОК на прием Чарозетты болезненность и напряженность молочных желез уменьшается или исчезает в 90% случаев [22].

Влияние препарата Чарозетта на липидный обмен сравнивался с эффектом левоноргестрела в дозе 30 мкг/сут. Наблюдения проводились у 98 женщин на протяжении 7 циклов приема препарата. Выяснилось, что применение чарозетты незначительно повысило содержание холестерина и ЛПВП, остальные показатели липидного обмена остались на том же уровне, что и при приеме левоноргестрела. Результаты исследования показали, что изменения углеводного обмена на фоне приема препарата Чарозетта не имели клинического значения и были сходны с таковыми при использовании других ПОК [11].

Поскольку изменение параметров гемостаза связано с дозой эстрогена, можно предположить минимальные изменения в системе свертывания крови при приеме ПОК. Исследования влияния препарата Чарозетта на звенья гемостаза проводились в сравнении с левоноргестрелом в дозе 30 мкг/сут в течение 7 циклов приема этих препаратов и после окончания через 15—28 дней. По результатам исследования, у обоих ПОК выявилась тенденция к уменьшению свертывания и усилению фибринолиза. Таким образом, влияние препарата Чарозетта на звенья гемостаза слабое, в основном выражается в уменьшении активности коагуляционных свойств крови [11]. Ранее применявшиеся прогестагены могут неблагоприятно влиять на толерантность к глюкозе. Дезогестрел, входящий в препарат Чарозетта, практически не влияет на углеводный и липидный обмен [11].

В ряде других исследований по использованию препарата Чарозетта изучалось влияние на частоту наступления беременности, возникновение побочных эффектов, возможность применения во время лактации, а также длительность кровяных выделений на фоне приема препарата.

В исследовании приняли участие 100 сексуально активных фертильных женщин моложе 40 лет (средний возраст 29,53±6,19 года). Установлено, что контрацептивная эффективность препарата Чарозетта не уступает таковой у КОК. Хотя во время приема препарата и отмечаются различные варианты кровяных выделений, наблюдается тенденция к уменьшению количества дней кровяных выделений по мере увеличения длительности приема препарата. У 30% женщин на фоне приема препарата Чарозетта наблюдается развитие аменореи. Частота побочных эффектов сравнима с таковой при приеме плацебо [11, 18].

При сравнении влияния препарата Чарозетта и левоноргестрела в дозе 30 мкг/сут на эндометрий оказалось, что у 30% женщин, принимавших препарат чарозетта, эндометрий находился в неактивной фазе или в фазе слабой пролиферации, у 40—50% — в секреторной фазе. У 70—85% женщин, применявших левоноргестрел в дозе 30 мкг/сут, эндометрий находился в секреторной фазе и у 10—15% женщин — в неактивной фазе. Это показывает большую степень подавления функциональной деятельности яичников под действием препарата Чарозетта по сравнению с левоноргестрелом [11].

Таким образом, дезогестрел, входящий в состав препарата Чарозетта, практически не влияет на углеводный и липидный обмен [11], обладает низкой частотой андрогензависимых эффектов [11, 12], не влияет на гемостаз [11], артериальное давление [11, 18], обладает высокой контрацептивной надежностью, свойственной КОК [11, 18], способствует переходу эндометрия в неактивную фазу, в связи с чем препарат Чарозетта является препаратом выбора для женщин, имеющих противопоказания к использованию эстрогенов, а также в случаях необходимости дополнительного лечебного эффекта.

Расширение показаний для гормональной контрацепции, появление новых контрацептивных средств и технологий, безусловно, являются реальными шагами на пути улучшения репродуктивного здоровья женщин.