Сегодня эстрогенные субстанции, оказывающие влияние на организм человека, не ограничиваются препаратами заместительной гормонотерапии и комбинированной оральной контрацепции. Существует огромное количество молекул, входящих в состав веществ окружающей среды, продуктов питания и промышленных товаров, которые демонстрируют эстрогенную активность. Влияние ксено- и фитоэстрогенов на репродуктивное и соматическое здоровье человека вызывает озабоченность и является предметом активной дискуссии на страницах медицинских журналов, в отличие от лекарственных эстрогенов, профиль безопасности которых хорошо изучен. В некотором смысле применение эстрогенов, входящих в состав комбинированных оральных контрацептивов, может нивелировать негативные последствия, вызванные экзогенными пищевыми и промышленными эстрогенами.

Особенности строения эстрогеновых рецепторов (ЭР). Известно, что эстрогеновые рецепторы широко представлены во многих органах и тканях человека, что обусловливает широкий спектр действия эстрогенов на организм. Выделяют ядерные ЭР (α и β) и мембранные ЭР, их естественными лигандами являются три гормона — эстрадиол, эстрон и эстриол [1]. Строение эстрогенового рецептора предрасполагает к связыванию экзогенных химикатов. Дело в том, что гормон, связывающий домен ЭР, больше размера молекулы эстрадиола. Эта особенность позволяет ему связывать химические вещества, сходные с эндогенными эстрогенами, но не идентичные им [1]. Такие соединения могут иметь разный аффинитет к α- и β-рецепторам и проявлять себя как агонисты и/или антагонисты, в результате чего конечный биологический эффект может быть непредсказуем [2]. Вещества с эстрогенным действием условно разделяют на три группы: ксеноэстрогены, фитоэстрогены и эстрогены, входящие в состав лекарственных препаратов.

Действие ксеноэстрогенов и фитоэстрогенов на уровне рецепторов. Ксеноэстрогены и фитоэстрогены относят к веществам, нарушающим действие эндокринной системы (в западной медицинской литературе принят термин — еndocrine-disrupting chemicals) [3]. Это означает, что данные соединения влияют на синтез, секрецию, транспорт, метаболизм, связывание или выведение натуральных гормонов, которые присутствуют в теле человека и отвечают за гомеостаз, воспроизведение и процесс развития [3]. В настоящее время было показано, что механизм их действия гораздо шире, чем изначально предполагалось [3]. В частности, ксеноэстрогены помимо взаимодействия с ЭР могут связывать неядерные рецепторы стероидных гормонов (например, мембранные ЭР), нестероидные рецепторы (например, рецепторы серотонина, дофамина норадреналина), орфановые рецепторы (например арил-углеводородный рецептор) и влиять на ферментативные пути, участвующие в биосинтезе стероидных гормонов [2, 3]. Рассмотрим подробнее все три группы гормонов.

Наиболее распространенные ксеноэстрогены и их влияние на репродуктивную функцию и здоровье человека. Ксеноэстрогены — синтетические соединения окружающей среды, которые обладают схожей с эндогенными эстрогенами активностью и имитируют свойства этих гормонов [3].

Сегодня сложно оценить влияние данных веществ на репродуктивную способность и соматическое здоровье человека. Так, в Соединенных Штатах и Европе отмечается тенденция к снижению возраста менархе и телархе [4, 5]. Аналогичные тенденции были зарегистрированы среди детей, усыновленных из развивающихся стран [5]. Отмечается снижение фертильности даже среди молодых представительниц слабого пола, хотя скорость и степень, с которой это происходит, с трудом поддаются оценке. Исследования в США и Европе показали, что у мужчин количество сперматозоидов в эякуляте снизилось в 2 раза в течение последних 50 лет [6]. Данные исследований в популяции датских мужчин: более 10% бесплодны и до 30% субфертильны [7]. Причины тенденции к снижению репродуктивного здоровья человека имеют сложный и многогранный характер, но скорость роста репродуктивных расстройств предполагает наличие экологического компонента, вызывающего эндокринные нарушения [1, 8].

К наиболее изученным молекулам по механизму действия относят диэтилcтилбестрол, 4,4’-дихлордифенил-трихлорэтан (ДДТ), бисфенол А [2], хотя группа ксеноэстрогенов ими не ограничивается.

Диэтилстилбестрол (ДЭС) — синтетический аналог эстрогена, его относят как к лекарственным эстрогенам, так и ксеноэстрогенам. Он структурно похож на эстрадиол, но обладает даже более высоким сродством к ЭР, чем эндогенный эстрадиол [2]. По сути, ДЭС можно рассматривать как модель пренатального воздействия «сильного» ксеноэстрогена на человека во внутриутробном периоде, так как ДЭС широко применяли с 1938 по 1971 г. для предупреждения невынашивания беременности [9]. В этот период ДЭС получили примерно 2—3 млн беременных женщин в США и около 4 млн женщин в Европе. В настоящее время препарат запрещен к применению в связи с выявлением негативного влияния на формирование репродуктивной системы у плода, но мы до сих пор имеем дело с его последствиями [10].

Как свидетельствуют результаты исследований, применение ДЭС во время беременности провоцирует у детей, подвергшихся его влиянию, развитие ряда тяжелых последствий, таких как повышение риска рака молочной железы, увеличение риска светлоклеточной аденокарциномы влагалища и шейки матки (в 40 раз), анатомических изменений мочеполовой системы [10, 11]. Сегодня ДЭС известен как трансплацентарный канцероген и тератоген у людей [12, 13]. Помимо этого он обладает репродуктивной токсичностью. Результаты исследований Американского национального института рака, опубликованные в октябре 2011 г. в New Еngland Journal of Medicine, впечатляют. У женщин, подвергшихся внутриутробно воздействию ДЭС, было выявлено повышение риска бесплодия, самопроизвольного аборта, преждевременных родов, потери беременности во II триместре, внематочной беременности, преэклампсии, мертворождения, ранней менопаузы, цервикальной интраэпителиальной неоплазии второго класса или выше, рака молочной железы в возрасте 40 лет и старше [13]. Также ДЭС вызывает повышение риска развития миомы матки и истмико-цервикальной недостаточности [14]. Было предположено, что внутриутробное воздействие ДЭС может увеличить предрасположенность к гомосексуальному поведению у женщин [15].

У мужчин, подвергшихся влиянию ДЭС внутриутробно, отмечается повышение риска рака яичек, кист придатка яичек, бесплодия, крипторхизма и гипоспадии [16—18]. Было показано, что внутриутробное воздействие ДЭС на мужчин также повышает вероятность леворукости [19].

4,4’-дихлордифенил-трихлорэтан (ДДТ) — хлорорганический пестицид, который взаимодействует с ЭР-α и ЭР-β [20]. В 1939 г. швейцарский химик P. Müller открыл его инсектицидные свойства, за что получил Нобелевскую премию по медицине.

В 1950—1980 гг. XX века во всем мире использовалось около 400 тыс. тонн ДДТ ежегодно [21]. В 1972 г. он был запрещен практически во всем мире, за исключением нескольких стран [2].

ДДТ обладает высокой устойчивостью к разложению, кумулируется в пищевых цепях и накапливается в жировой ткани человека. По настоящее время он определяется в грудном молоке большинства кормящих женщин [8]. Сегодня практически невозможно найти на планете живые организмы, не содержащие ДДТ. Еще в середине 60-х годов XX века ДДТ был обнаружен в печени пингвинов в Антарктике — очень далеко от тех мест, где применялся этот химикат [23]. Эпидемиологические исследования у человека связывают применение ДДТ с нарушениями качества спермы, нарушениями менструального цикла, снижением продолжительности лактации [24]. Проспективное исследование группы китайских работниц выявило связь между уровнем ДДТ перед зачатием и последующим риском ранней потери беременности [25]. Воздействие ДДТ является фактором риска преждевременных родов и низкой массы тела при рождении [26]. Несколько исследований указывают на возможное влияние внутриутробного воздействия ДДТ и его метаболитов на развитие нервной системы у человека. Показано, что пренатальное воздействие ДДТ связано со снижением внимания у потомства [27] и снижением когнитивных навыков у детей в возрасте 4 лет [28]. Исследование генеза врожденного гипотиреоза, проведенное в Японии, показало, что пренатальное воздействие ДДТ может влиять на уровень гормонов щитовидной железы и быть причиной кретинизма [30]. Другие исследования также подтвердили, что ДДТ может влиять на функцию щитовидной железы [31, 32]. Вопрос о влиянии ДДТ на риск развития рака молочной железы до сих пор дискутируется.

Бисфенол А (БФА) является мономером, используемым для изготовления поликарбонатных пластиков и эпоксидных смол. Поликарбонатные пластмассы широко применяются в продуктах массового потребления — для изготовления бутылей с водой, детских бутылочек, игрушек, некоторых медицинских приборов и т.д. [33]. Также БФА используют в составе эпоксидных смол для внутреннего покрытия банок для консервов, он входит в состав некоторых стоматологических герметиков и композитов [34]. Воздействию БФА сегодня подвергаются практически все жители развитых стран: в популяционных исследованиях он был обнаружен в моче у 91% населения Канады, у 93% населения США, у 92% населения Германии [35]. Основной путь воздействия — пероральный, так как БФA может мигрировать в пищу из контейнеров для напитков и продуктов питания [36]. Поскольку БФА является слабым эстрогеном, долгое время считалось, что дозы, получаемые человеком в быту, не оказывают значимого влияния на состояние его здоровья, однако затем было установлено, что БФА может связываться с мембранным ЭР и инициировать быстрый клеточный ответ даже в малых дозах [2].

Опасения по поводу воздействия на здоровье человека вызваны в основном рядом исследований на животных, которые показали, что бисфенол может влиять на биологические системы даже в низких дозах. Например, у животных воздействие низких доз бисфенола в критические периоды развития может привести к изменениям в поведении, функции мозга, раку молочной и предстательной желез, преждевременному пубертату [36].

Эпидемиологические исследования у людей также выявили негативное воздействие на здоровье, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения функции печени [36, 37], сперматогенеза [36, 38], поведения у детей [36].

Вопрос ограничения содержания бисфенола в продуктах массового потребления широко дискутируется, но до настоящего времени ВОЗ не пришла к окончательному консенсусу в отношении рисков, связанных с потреблением БФА, ввиду дефицита эпидемиологических исследований высокого качества [36]. Однако в 2008 г. Канада стала первой страной, которая признала БФА токсичным и выделила средства на ограничение использования БФА в продукции, предназначенной для детей [39]. Впрочем, есть некоторые правила, которых можно придерживаться, чтобы уменьшить потребление БФА из пищевых источников [33, 40]:

— не помещать в микроволновую печь поликарбонатные пластиковые контейнеры с пищей;

— избегать использования контейнеров, которые на дне помечены номером 7, так как некоторые из них могут содержать бисфенол А;

— сократить употребление консервированной пищи;

— не использовать детские бутылочки, содержащие бисфенол А;

— по возможности применять изделия из стекла, фарфора, нержавеющей стали или безопасных типов пластика для горячей пищи или жидкости.

Влияние образа жизни было продемонстрировано в исследовании с участием 77 студентов колледжа, у которых отмечалось увеличение на ²/₃ мочевой концентрации БФА после того, как студенты в течение 1 нед пили воду из бутылки, содержащей БФА в составе поликарбонатного пластика [41].

Фитоэстрогены и их влияние на репродуктивную функцию и здоровье женщины. Фитоэстрогены — обширная группа молекул растительного происхождения, обладающих эстрогеноподобными и антиэстрогенными свойствами. Это химические вещества, которые имеют структуру, сходную с натуральными эстрогенами, и могут связываться как с ЭР-α, так с и ЭР-β, но характеризуются большим аффинитетом к ЭР-β. В организме человека фитоэстрогены проявляют себя двояко: как агонисты и антагонисты одновременно [2]. Фитоэстрогены могут быть классифицированы как флавоноиды, куместаны и лигнаны; каждая группа включает большое количество молекул с разной степенью эстрогенной активности, что затрудняет их изучение [42, 43]. Флавоноиды являются одним из наиболее распространенных классов фитоэстрогенов, так как чаще всего встречаются в пищевых источниках. Большинство исследований было направлено на изучение ресвератрола, кверцетина, даидзеина и генистеина, поскольку они являются одними из наиболее часто потребляемых групп фитоэстрогенов [42]. Особенностью некоторых фитоэстрогенов является также то, что для образования активных молекул необходимо наличие специфической микрофлоры кишечника, которая присутствует не у всех.

Воздействие на человека происходит в основном через потребление напитков и продуктов питания, содержащих фрукты и овощи, травы и особенно — соевых продуктов, которые характеризуются высокой концентрацией фитоэстрогенов [44]. Соевый белок добавляется во многие мясные продукты и кондитерские изделия, а продукты детского питания на основе сои в настоящее время составляют до ¹/₃ продукции рынка развитых стран [42, 44]. В результате у грудных детей, получавших смеси на основе сои, наблюдается концентрация циркулирующих фитоэстрогенов примерно в 1000 нг/мл, что в 13 000—22 000 раз выше, чем их собственный эндогенный уровень эстрогенов, в 50—100 раз выше, чем уровень эстрадиола у беременных женщин, и до 3000 раз выше, чем уровень эстрадиола при овуляции [45—47]. Традиционно потребление изофлавонов у азиатов достигает 50 мг/кг массы тела в день [48], однако и у людей белой расы, ведущих вегетарианский образ жизни или использующих пищевые добавки, потребление фитоэстрогенов может достигать такого же уровня, как и у жителей Азии, или даже выше [42].

Частота вазомоторных менопаузальных проявлений выше в западных странах (70—80% женщин) по сравнению со странами Азии (10—20%) [49]. Это наблюдение привело к популяризации идеи, что соевые фитоэстрогены могут облегчить течение климактерического периода. К сожалению, в ряде исследований применение фитоэстрогенов с этой целью не дало клинического эффекта либо он был минимален по сравнению с плацебо [50—52]. В 2007 г. Кокрановский систематический обзор из 30 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не подтвердил эффективности использования пищевых эстрогенов по сравнению с плацебо [53]. В то же время опубликовано большое количество исследований, подтверждающих эффективность ряда фитоэстрогенов для терапии вазомоторных симптомов, что позволило Североамериканской ассоциации по менопаузе (NAMS) признать целесообразной возможность стартовой терапии вазомоторных расстройств с помощью изофлавонов [54] .

В отношении профилактики остеопороза данные тоже неоднозначны. В 2009 г. метаанализ 10 РКИ показал минимальную ассоциацию между приемом изофлавонов сои и увеличением минеральной плотности костной ткани, что вряд ли может значимо уменьшить риск развития остеопороза [55]. В отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний ситуация также неоднозначная. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 1999 г. одобрило ежедневное употребление соевых для снижения риска заболеваний коронарных артерий [56]. Однако в 2005 г. Американская кардиологическая ассоциация выступила со следующим заявлением: «Более ранние исследования, указывающие на то, что соевый белок по сравнению с другими белками имеет клинически значимое благоприятное воздействие на липопротеины низкой плотности и другие факторы риска сердечно-сосудистых болезней, не были подтверждены многими исследованиями, проведенными в течение последних 10 лет» [57].

В 2008 г. метаанализ 8 РКИ показал, что увеличение потребления сои ведет к снижению риска развития рака молочной железы в популяции азиатских женщин. Оказалось, что 10 мг соевых в день было достаточно, чтобы уменьшить риск рака молочной железы на 12% [58]. Эти данные не подтвердились для женщин европеоидной расы, но среднесуточная доза потребления изофлавонов в этой группе была значительно ниже (до 1 мг в сут). Как ни парадоксально, другой метаанализ 18 исследований, опубликованных между 1978—2004 г., обнаружил защитный эффект сои в пременопаузе для женщин европеоидной расы, но не для женщин азиатского происхождения [59].

Фитоэстрогены могут оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию. В 2008 г. было описано три клинических случая у женщин (в возрасте 35—56 лет), имеющих аналогичный набор симптомов, включая патологические маточные кровотечения, патологию эндометрия и дисменорею, связанных с высоким уровнем потребления сои [60]. Метаанализ 47 РКИ от 2009 г. показал, что изофлавоны и протеины сои могут вызывать увеличение длины цикла и подавление уровня ЛГ и ФСГ у женщин [61]. У животных потребление изофлавонов может вызывать подавление полового поведения [42]. Недавнее проспективное исследование показало, что у младенцев женского пола, получавших смеси для детского питания на соевой основе, наблюдалась эстрогенизация вагинального эпителия, чего не было выявлено у детей, которых кормили грудью или смесями на основе коровьего молока [62]. Чтобы ответить на вопрос, может ли использование соевых смесей для детского питания иметь долгосрочные последствия для здоровья и репродуктивной функции, необходимы дальнейшие исследования.

Эстрогены лекарственных средств и их влияние на репродуктивную функцию и здоровье женщины. Если говорить о репродуктивных рисках, то нас в первую очередь интересуют эстрогены, входящие в состав КОК, так как именно их используют женщины репродуктивного периода. Монотерапия эстрогенами в этот период жизни у здоровых женщин не применяется. На сегодняшний день в составе КОК в нашей стране используют два эстрогена — этинилэстрадиол и эстрадиола валерат.

Этинилэстрадиол (ЭЭ) — биологически активный эстроген, стабилен в пероральной форме за счет этинильного радикала, входит в состав практически всех современных КОК. Он впервые был синтезирован в 1938 г. и зарегистрирован FDA в 1943 г. [1].

Эстрадиола валерат (ЭВ) является прегормоном, так как в организме человека при прохождении через печень гидролизируется до эстрадиола и валериановой кислоты. Полученный в результате гидролиза эстрадиол биоидентичен и биоэквивалентен эндогенному эстрадиолу, что, с точки зрения молекулярной биологии, означает предсказуемый клеточный эффект. Он изучается с 1960 г., входит в состав препаратов заместительной гормонотерапии, а с 2011 г. используется в составе комбинированной гормональной контрацепции [63].

ЭЭ и ЭВ в составе КОК обладают предсказуемым профилем рисков и преимуществ, так как регистрация лекарственных средств сегодня во всех странах мира жестко регламентирована тремя фазами клинических испытаний с обязательной оценкой токсичности, безопасности и эффективности. Доза гормонов, показания и противопоказания жестко определены [63, 64]. Клинический опыт применения ЭЭ превышает 50 лет, и за этот период не было выявлено значимых рисков для здоровья человека, которые могли бы ограничить его применение [64]. ЭЭ в сравнении с естественным эстрадиолом оказывает более сильное влияние на печеночный метаболизм, включая синтез эстрогензависимых маркеров, таких как белки печени. Это усиление эффекта ЭЭ связано с его 17α-этинильной группой, которая препятствует инактивации молекулы и приводит к более выраженному действию на печень по сравнению с эстрадиолом. Чтобы минимизировать метаболические изменения, связанные с ЭЭ, сегодня в составе КОК используется ЭВ [65].

К основным эстрогензависимым рискам КОК традиционно относят риск венозной тромбоэмболии, ишемического инсульта и рака молочной железы. Все эти риски изучались преимущественно на препаратах, содержащих ЭЭ. Венозная тромбоэмболия, связанная с применением КОК, относится к категории низкого риска и в абсолютных числах составляет в среднем около 9—10 случаев на 10 000 женщин-лет [66]. Выявлено меньшее влияние КОК, содержащего ЭВ, на суррогатные маркеры гемостаза по сравнению с КОК, содержащим левоноргестрел [67], что теоретически может снизить риск венозной тромбоэмболии, однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этого факта.

Несмотря на то что один метаанализ показал некоторое увеличение риска развития ишемического инсульта при использовании низких доз КОК [68], в 98 других исследованиях не выявлено значимого повышения риска ишемического [69, 70] или геморрагического инсульта [70, 71]. В отношении риска развития рака молочной железы результаты исследований носят противоречивый характер. Крупный метаанализ исследований случай—контроль из 25 стран мира показал некоторое повышение риска рака молочной железы с началом использования КОК и его исчезновение в течение 10 лет после прекращения приема КОК [72]. Однако в ряде эпидемиологических исследований отмечен ограниченный риск или его отсутствие [73—79]. Установлено, что использование КОК не повышает смертность от рака молочной железы [80].

В отдельных РКИ было показано, что использование КОК сопровождается большим количеством неконтрацептивных преимуществ, таких как снижение общей смертности на 12%, частоты рака яичников — на 20%, рака эндометрия — на 50%, колоректального рака, а также риска доброкачественных опухолей яичников. Применение КОК способствует регуляции менструального цикла, уменьшению меноррагий, снижению дисменореи, терапии акне, гирсутизма, уменьшению риска миомы матки, терапии болевого синдрома при эндометриозе, снижению количества случаев фиброзно-кистозной мастопатии и воспалительных заболеваний органов малого таза [81, 82].

Частота наступления беременности после отмены КОК в течение года составляет 78—81% и не отличается от такового у женщин, не применявших оральную контрацепцию. Использование КОК ассоциировано со снижением риска первичного бесплодия, особенно у женщин моложе 30 лет [84], снижением невынашивания на 15% при длительном использовании КОК у женщин в возрасте 30 лет и старше, отмечается снижение на 0,3% мертворождения. Выявлен протективный эффект предшествующего использования КОК на вынашивание беременности у женщин старше 30 лет [85, 86]. Ранее предполагалось, что прием гормональной контрацепции связан с синдромом «гиперторможения гипофиза». Однако еще в 70-х годах XX века исследования показали, что частота встречаемости аменореи после приема КОК не отличалась от таковой у женщин, не принимающих оральные контрацептивы, а при исследованиях, проведенных у 64 женщин с аменореей после отмены КОК, было выявлено, что во всех случаях причина отсутствия менструации была связана с наличием специфической эндокринной патологии, маскирующейся во время приема препарата [87, 88].

Сегодня эстрогены лекарственных средств, входящие в состав КОК, являются наиболее безопасными молекулами из всего спектра эстрогеноподобных веществ, оказывающих влияние на человека, так как хорошо изучены и жестко определены показания и противопоказания к их применению. В некотором смысле применение КОК может нивелировать негативные последствия, связанные с воздействием ксено- и фитоэстрогенов, так как они эффективны для коррекции нарушений менструального цикла, дисменореи, в терапии эндометриоза и миомы матки, стабилизации роста миомы, снижения количества репродуктивных осложнений, которые сегодня связывают с воздействием эстрогенов внешней среды.

При этом применение натуральных эстрогенов в ситуации экологической гиперэстрогении, с которой мы имеем дело сегодня, является наиболее рациональным с позиции молекулярной биологии, так как их эффект на уровне рецепторов наиболее предсказуем и идентичен эндогенному эстрадиолу.