«Выбор, доступность и безопасность в управлении рождаемости на будущее»

Проблема контроля рождаемости существует столь же долго, сколько существует само человечество. К сожалению, темпы развития научно-технической мысли значительно опережают темпы внедрения надежных и безопасных методов контроля репродукции в повседневную жизнь. Тому причиной можно назвать много факторов — это и социальные, религиозные, культурные традиции, экономические аспекты и отсутствие информации о современных методах контрацепции. В целом, речь идет о доступности препаратов для контрацепции в широком понимании этого слова. Под «доступностью» мы понимаем следующее: 1) свобода получить объективную информацию о конкретном методе и препарате — его эффективности и безопасности; 2) наличие интересующего контрацептивного средства в аптеке в ассортименте; 3) цена. Неудивительно, что практически во всех опросах пользователей контрацептивных препаратов среди основных критериев выбора присутствует доступность [2]. Надо отметить, что перечисленное касается всех без исключения лекарственных средств. Каким образом решается проблема доступности лекарственных препаратов в мире?

В сентябре 2000 г. 189 глав государств приняли Декларацию тысячелетия ООН, в рамках которой решено улучшить ситуацию в области здравоохранения путем охраны здоровья матерей и детей, а также борьбы с ВИЧ-инфекцией, малярией и др. болезнями [3]. Были выдвинуты восемь Целей тысячелетия в области развития, некоторые из них имеют прямое отношение к здоровью. В частности, Цель 5.В. «Обеспечить к 2015 г. всеобщий доступ к охране репродуктивного здоровья… Для уменьшения числа случаев материнской смертности необходимо обеспечить доступ женщин к высококачественным службам и эффективным мероприятиям по охране репродуктивного здоровья» [3].

Обеспечить такой доступ можно, в частности, переходя к внедрению воспроизведенных препаратов или препаратов-дженериков. «В условиях мирового финансового кризиса при вялом или сокращающемся финансировании страны могут сэкономить около 60% своих фармацевтических расходов благодаря переходу от патентованных лекарств к препаратам-дженерикам» [4]. Именно поэтому ВОЗ не просто поддерживает препараты-дженерики, а энергично рекомендует их использование. Препараты-дженерики имеют многочисленные преимущества для общественного здравоохранения, они значительно дешевле оригинальных препаратов, а конкуренция между производителями дженериков способствует дальнейшему снижению цен. Маргарет Чен — генеральный директор Всемирной организации здравоохранения — акцентирует внимание на том, что доступная цена дженерика способствует надлежащему соблюдению пациентом медицинских предписаний, что улучшает результаты его лечения.

В отчете МПФС ЕС (Европейская сеть Международной федерации планирования семьи) сказано, что во многих государствах — членах ЕС отсутствует комплексная политика, а уровень осведомленности и образованности по вопросам современных методов контрацепции недостаточно высокий. Отсутствуют эффективные и качественные руководства по вопросам контрацепции и индивидуального консультирования, предназначенные для медицинских работников и поставщиков услуг. Отсутствие регулярно обновляемых руководств означает, что медицинские работники не всегда правильно информированы обо всех доступных методах контрацепции и наилучших способах консультирования пациентов.

Высокая популярность дженериков и существование множества различных интерпретаций этого термина, от простого перевода до цитат из толковых словарей, объясняют несколько размытое представление об этом понятии не только у большинства населения, но и у специалистов. Поэтому считаю необходимым привести определение оригинального препарата и воспроизведенного препарата, прописанное в Федеральном законе Российской Федерации №61-ФЗ от 12.04.10 «Об обращении лекарственных средств». Итак, оригинальное средство — лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов; воспроизведенное лекарственное средство — лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства. Именно воспроизведенные препараты называют дженериками (от англ. generation — поколение).

По окончании срока защиты монопольных прав на производство любая фармацевтическая компания может начать выпуск своей версии препарата — тут и выходят на сцену воспроизведенные препараты — дженерики.

Еще несколько популярных определений. Дженерик (от английского generic — калька) — препарат, для которого доказана взаимозаменяемость с оригинальным препаратом в отношении эффективности и безопасности (ВОЗ). В документах FDA следующее определение: дженерик должен быть эквивалентен оригиналу по своим фармацевтическим, фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, что служит доказательной базой его терапевтической эквивалентности [6].

Итак, различают следующие виды эквивалентности лекарственных средств: фармацевтическая, фармакокинетическая, терапевтическая.

Фармацевтически эквивалентными являются препараты при условии, что они выпущены в одинаковой лекарственной форме, содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковом количестве и концентрации. Однако фармацевтическая эквивалентность не гарантирует сходства фармакологических свойств воспроизведенного препарата оригинальному. Дженерики не должны содержать те же самые неактивные компоненты, что и оригинальные препараты. Препарат-дженерик по определению содержит то же активное лекарственное вещество (активную субстанцию), что и оригинальный препарат, но отличается от него вспомогательными веществами (формообразующими компонентами, консервантами, красителями и др.).

Собственно основной задачей применения лекарственной формы является создание оптимальной концентрации действующего вещества лекарственного препарата (субстанции) в ткани-мишени (в том числе в крови). Примером влияния лекарственной формы на фармакокинетику лекарственного средства (изменение концентрации субстанции в тканях во времени) является использование веществ, повышающих всасывание активного компонента в желудке. Итак, если изменения концентрации субстанции оригинального препарата и дженерика в организме человека будут схожи между собой, это уже может служить залогом их терапевтической эквивалентности. Такой вариант эквивалентности получил название фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность).

Более корректное определение биоэквивалентности: два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если их биодоступность, максимальная концентрация в крови и время ее достижения (С_max и Т_max соответственно), а также площадь под кривой концентраций (AUC) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковом пути введения являются схожими [8]. Схожими — не значит идентичными. Как для любого биологического процесса, важно, чтобы две выборки данных (оригинала и дженерика) статистически достоверно не различались. Чтобы пройти одобрение, например FDA, дженерик должен отвечать строгим стандартам, установленным FDA в отношении идентичности, концентрации, качества, чистоты и эффективности. Однако некоторые изменения могут произойти и действительно происходят во время производства как оригинальных препаратов, так и дженериков. Когда препарат, оригинальный или дженерик, выпускается серийно, незначительные изменения чистоты, концентрации и других параметров допустимы, однако FDA ограничивает меру изменений, которые считаются приемлемыми. Каковы пределы различий для вышеперечисленных показателей? Препараты считаются биоэквивалентными, если границы параметрического двустороннего 90% доверительного интервала для отношения среднегеометрических значений показателя AUC и C_max/AUC для дженерика и оригинального препарата находятся в пределах 80—125%; а показателей C_max — в пределах 70—143%.

Специалисты FDA, оценив результаты 2070 клинических исследований, проведенных в период 1996—2007 гг., установили, что средняя разница между показателями биодоступности фирменных препаратов и дженериков (одобренных FDA) в организме человека составляла 3,5% [19]. Авторы акцентируют внимание на том, что всегда будет иметь место небольшая и несущественная с медицинской точки зрения естественная изменчивость — так же, как между разными партиями одного и того же оригинального препарата [20].

Кроме того, биоэквивалентность изучается преимущественно на здоровых добровольцах и при однократном введении лекарственных средств, тогда как фармакокинетика лекарственных средств зависит от заболевания и длительности введения. Справедливости ради надо отметить, что и оригинальные препараты тестируются на здоровых добровольцах. Так что это вряд ли мешает определению идентичности лекарственного средства.

Определение биоэквивалентности является основным требованием при регистрации дженериков, поскольку биоэквивалентные лекарственные средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и дополнительного терапевтического мониторинга (при идентичности инструкций к применению). Биоэквивалентность лекарственного средства считается основным методом медико-биологического контроля качества дженерических препаратов [8—11].

И наконец, терапевтическая эквивалентность, она означает аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у дженерика. Терапевтическая эквивалентность является основным требованием взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Однако практически ни один регулирующий орган в мире не требует проверки терапевтической эквивалентности дженерика для разрешения производства и реализации его на рынке. В противном случае, за счет дополнительных расходов цена конечного продукта будет расти и дженерик потеряет основное свое преимущество — доступность. Поэтому и в Федеральном законе Российской Федерации №61-ФЗ от 12.04.10 «Об обращении лекарственных средств» в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов для медицинского применения указано, что должны проводиться исследования биоэквивалентности и/или терапевтической эквивалентности в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. В такой формулировке очевидна необязательность проведения испытаний на терапевтическую эквивалентность.

Какие лекарственные препараты чаще всего копируют? Фармацевтическая промышленность действует под влиянием экономических, рыночных факторов. Ее цель — получение прибыли, она не занимается благотворительностью или оказанием гуманитарной помощи. Именно поэтому, прежде чем начинать производство воспроизведенного препарата, проводится глубокий анализ результатов не только стандартных клинических испытаний оригинатора, но и постмаркетинговых (иногда более чем 15-летних) исследований. Одним из важнейших критериев выбора лекарства-кандидата является его безопасность. Вся современная история фармбизнеса окрашена в траурные цвета компаний, разорившихся из-за неудачного выбора. И вторым важнейшим критерием является востребованность на рынке. Чем больше дженериков у препарата, тем более прочное место в своей нише он занимает. В случае с воспроизведенными препаратами нет конфликта между производителем и потребителем, потому как фармацевтической компании выгодно производить препарат с отличным профилем эффективность/безопасность, что очевидно полезно для пациентов. И лишь от конкретной фирмы-производителя зависит качество (физико-химические свойства) лекарства.

Дженерики, как и все на этом свете, бывают разными. Рассмотрим две крайности. В одном случае дженериковая компания использует весь свой научно-творческий потенциал для создания «своего» дженерика, это касается не только имени (брендированные дженерики), но и технологии производства, создания лекарственной формы, соответствия международным требованиям и т.д. Все перечисленные усилия предпринимаются с целью на длительный срок занять свою нишу национального фармрынка. Основным акцентом в этой ситуации является качество продукции. Пример качественных копий, имеющих собственные патентованные торговые названия, которые нередко становятся брендами, — гипотензивный препарат энап, антисекреторное средство омез и др. [17].

В другом случае, фирмы, обычно небольшие, выходят на рынок с минимальными затратами, выпускают дженерик (дженерик-дженерики) и не сильно заботятся о качестве, так как их цель собрать первый «урожай» и переключиться на другой препарат. Такие компании обычно успешно участвуют в тендерах по закупкам лекарственных средств в госучреждениях, потому как их заявленная цена на препарат заведомо ниже, чем у брендированного дженерика.

Таким образом, несмотря на то что в основе воспроизведенных препаратов лежит одно химическое вещество, они могут существенно отличаться от оригинального препарата не только по цене, но и по эффективности и безопасности. В связи с этим проблема взаимозаменяемости оригинальных и дженерических препаратов остается весьма актуальной. Для выпуска качественных препаратов чрезвычайно важно выполнение требований фармакопеи и использование высококачественного оборудования и передовых технологий в соответствии со стандартами GMP (Good Manufacturing Practice — надлежащая производственная практика). Все этапы производства, упаковки и тестирования дженериков должны соответствовать тем же самым стандартам качества, что разработаны для оригинальных препаратов, и отвечать тем же самым техническим требованиям, что и любое оригинальное средство. Нередко многие дженерики производятся на тех же самых заводах-изготовителях, что и оригинальные фармацевтические продукты.

Поэтому ключевые моменты, на которые необходимо ориентироваться при выборе дженерических лекарственных средств, сводятся к трем принципиальным пунктам:

1. Информация о компании-производителе: а) наличие протоколов проверок уполномоченных органов на соответствие международным требованиям; б) информация Центров по контролю за болезнями (например, CDC, где все сообщения о неблагоприятных событиях отслеживаются и проверяются [20]) о результатах постмаркетинговых исследований продукции компании; в) авторитет среди потребителей.

2. Информация о наличии и кодировке интересующего препарата конкретного производителя в «Оранжевой книге» (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations).

3. Информация о наличии данного препарата на мировых рынках, особенно в странах с высокими требованиями к качеству лекарственных средств.

Что касается «Оранжевой книги» и кодов в ней. По результатам открытых исследований все зарегистрированные в книге препараты-дженерики разделены на группы А и В. Код А (первая буква индекса) присваивается препаратам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности от оригинального лекарственного средства не более 3—4%. Поэтому дженерики с кодом А могут являться заменой оригинальному препарату без корректировки дозы [15]. Код обычно содержит две буквы с индексами, и второй буквой может оказаться В, продление кода отражает количество и качество исследований. Поэтому вторая буква В не должна вводить в заблуждение. А вот код, начинающийся с литеры В, присваивается воспроизведенным препаратам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Дженерик с кодом В не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому дженерику с кодом, начинающимся на А.

Почему приведенные в этом документе данные вызывают доверие? Во-первых, материалы соответствуют принципам доказательной медицины, и в официальных документах задекларировано следующее: «тщательно оценивая биоэквивалентность дженериков, FDA гарантирует, что эти препараты действуют в организме так же, как соответствующие оригинальные препараты. Этот стандарт относится ко всем дженерикам, вне зависимости от того, происходит ли быстрое высвобождение активного вещества препарата или оно является регулируемым». В метаанализе 38 клинических исследований, в которых сравнивались дженерики для лечения сердечно-сосудистых заболеваний с соответствующими фирменными препаратами, не было получено никаких доказательств, что оригинальные препараты действовали лучше дженериков [18]. Требуется уточнение, что все исследованные дженерики имели код «А» в «Оранжевой книге» FDA. Остается только мечтать, чтобы появился русскоязычный вариант «Оранжевой книги», также как оригинал, динамично пополняющийся новыми сведениями (не путать с «Оранжевой книгой» по клиническим испытаниям в России, хотя где были органы контроля по использованию наименований — непонятно). По мнению экспертов ВОЗ [16], ответственность за недостаточную информированность врача несет государство, которое должно обеспечивать все категории населения непредвзятой и доказательной информацией в отношении лекарственных средств.

Переориентация фармрынков на дженерики является общемировой стратегией. Программы в области здравоохранения многих развитых стран направлены на масштабное увеличение на фармацевтическом рынке доли дженериковых лекарственных средств. Так, объем мирового рынка дженерических препаратов в 2004—2010 гг., по данным «Visiongain», вырос в 2 раза, и темпы прироста не убывают (рис. 1).

Удельный вес дженерических препаратов в общем объеме продаж лекарственных средств в некоторых развитых странах очень высок (рис. 2).

В настоящее время 8 из 10 выписываемых в США рецептов на лекарства являются рецептами на дженерики.

20 лет назад в России было зарегистрировано около 700 наименований лекарственных средств, сегодня число обращающихся на рынке препаратов уже более 20 000. Преимущественно это — дженерики (92,5%, А.Н. Яворский, 2010).

Создание и продвижение новых лекарств — длительный и очень дорогостоящий процесс, который под силу большим фармацевтическим компаниям. Чтобы выпустить на рынок новую молекулу, по средним подсчетам, требуется около $1,3 млрд и несколько лет. Хотя, по мнению некоторых экспертов [22], эта цифра явно завышена, тем не менее она остается впечатляющей. Указанные ресурсы необходимы для скрининга и выявления потенциальной молекулы, на проведение полного комплекса доклинических и клинических испытаний, страхование корпоративных рисков, промоцию и т.д. Поэтому цена оригинальных препаратов столь высока.

Отсутствие необходимости повторять затратные исследования, платить за дорогостоящую рекламу, изучение рынка и продвижение своих препаратов определяют стоимость дженерика. Кроме того, несколько изготовителей дженериков часто получают одобрение на продажу одного и того же продукта, это создает конкуренцию на рынке и часто приводит к снижению цен [21]. Итак, по рекомендации FDA, средняя цена дженерика должна быть на 80—85% ниже, чем оригинального препарата [20]. В странах Европы и в США данная пропорция обычно соблюдается, и за счет этого только в 2010 г. использование одобренных FDA дженериков позволило сэкономить $158 млрд, в среднем $3 млрд в неделю [19].

В России дженерические препараты, по мнению международных экспертов, стоят неоправданно высоко, а иногда их стоимость достигает стоимости оригинального препарата.

Так, цена на дженерики (контрацептивные препараты) компании «Gedeon Richter» в среднем всего лишь на 30% ниже, чем у оригинальных аналогов, например компании «Bayer». На этом фоне отрадно выглядят цены на новые дженерические препараты — оральные контрацептивы компании «Dr. Reddy’s», которые демонстрируют разницу уже 60% по сравнению с оригинальными препаратами (рис. 3).

По мнению провизоров, при самостоятельном выборе контрацептивных средств пациентами в аптеке главными критериями являются [26];

1) надежность (18%);

2) эффективность (18%);

3) условия приобретения (18%);

4) цена (15%);

5) простота использования (10% ответов).

Перечисленные критерии в равной степени распространяются на оригинальные и качественные воспроизведенные препараты, однако последние, очевидно, выигрывают по 4-му пункту. Поэтому применим алгоритм выбора качественных дженерических препаратов на примере комбинированных гормональных контрацептивов.

Во всем мире, и в нашей стране, лидером по научной разработке и производству оригинальных препаратов гормональной контрацепции является компания «Bayer» (в прошлом — «Schering»). Сегодня компания производит и продает более 20 оригинальных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и средств гормональной заместительной терапии.

Большинство же производителей контрацептивных средств в мире — дженерические компании. Самый заметный из них в России — венгерская компания «Gedeon Richter». Надо отметить, что компаний — производителей гормональных средств относительно немного. Это связано с особенностями производства и контроля качества гормональных контрацептивов. Дело в том, что практически все препараты имеют очень низкие дозы (мини- и микродозированные) высокоэффективных аналогов половых гормонов. Если вспомним условия биоэквивалентности с допустимым разбросом показателей фармакокинетики (AUC 80—125%), то становится ясно, что реальное количество действующего вещества может соответствовать как 16 мкг, так и 25 мкг этинилэстрадиола [5]. А для низкодозированных КОК именно этот аспект чрезвычайно важен — как для реализации собственно контрацептивного эффекта, так и для минимизации нежелательных явлений. Поэтому для выпуска современных микродозированных препаратов чрезвычайно важно использовать высококачественное оборудование и лучшие технологии — в соответствии со стандартом GMP. Более того, необходимо наличие научно-исследовательских лабораторий для внутреннего контроля качества. Таким набором могут похвастаться очень немногие дженерические компании.

Если рассматривать продукцию компании «Gedeon Richter», то несомненное качество препаратов сопровождается необоснованно высокой ценой (см. рис. 3).

В недавнем прошлом среди поставщиков препаратов гормональной контрацепции в РФ появился новый игрок, который уже успел зарекомендовать себя на мировом фармацевтическом рынке контрацептивных препаратов. Это компания «Famy Care Ltd.» — производитель контрацептивных препаратов для «Dr. Reddy’s» (в России). Объединение этих дженерических компаний для поставки в РФ гормональных контрацептивов имеет высокий потенциал, так как успех складывается из доказанного на международном уровне качества продукции компания «Famy Care Ltd.» и значительного опыта работы, заслуженного авторитета в нашей стране компании «Dr.Reddy’s».

Итак, вернемся к основным ориентирам при выборе дженерических лекарственных средств.

Информация о компании-производителе. Компания «Famy Care Ltd.» — крупнейший в мире производитель гормональных контрацептивов с мощностью производства 480 млн циклов/год. Все производственные линии на всех заводах компании «Famy Care Ltd.», как и «Dr. Reddy’s», имеют сертификат GMP. Качество производства постоянно подтверждается международными европейскими и американскими аудитами. Это первая дженерическая компания, получившая квалификацию ВОЗ по контрацепции. Использование в производстве активных ингредиентов (API) производителей оригинальных препаратов делает применение продуктов от «Famy Care Ltd.» доказанно безопасным. За последние 18 мес компания подала более 20 новых заявок на лекарственные средства FDA (Американское агентство по контролю качества пищевых продуктов и лекарств), что подчеркивает техническую компетентность и высокое качество продукции.

Информация о наличии и кодировке интересующего препарата конкретного производителя в «Оранжевой книге» (FDA). Левоноргестрелсодержащие препараты от «Famy Care Ltd.» в «Оранжевой книге» отнесены к AB категории (препарат имеет идентичный состав, форму выпуска, ингредиенты, дозы действующих веществ, путь введения) [25].

Информация о наличии данного препарата на мировых рынках, особенно в странах с высокими требованиями к качеству лекарственных средств. Успешно проводимые аудиты (FDA, ВОЗ, европейские и национальные контролирующие органы) открыли компании выход на рынки Европы, Канады и Австралии [1]. Контрацептивные препараты компании продаются более чем в 65 странах (из них в США — 41, ЕС — 9), регистрации ведутся еще в 25. Фармацевтические компании, промотирующие КОК от «Famy Care»: «Actavis» (Европа), «Dr. Reddy’s» — «Betapharm» (Германия, Россия), «Mylan» (США, Канада). «Famy Care» является поставщиком продукции для таких международных организаций, как ВОЗ, Crown Agents-UK (Великобритания), ЮНФПА (Фонд народонаселения ООН), Population Services International (PSI), Международная ассоциация планирования семьи (IPPF).

Таким образом, на российском рынке гормональных контрацептивов появились многообещающие препараты, имеющие уникальное сочетание свойств: при высоком качестве (международное признание) щадящая цена (доступная большинству россиянок). Пока в арсенале российских аптек представлены только три препарата «Dr. Reddy’s» («Famy Care Ltd») — тригестрел и оралкон (этинилэстрадиол + левоноргестрел) для плановой контрацепции и эскинор (левоноргестрел) для экстренной контрацепции. Однако в планах компаний — продолжать столь перспективное сотрудничество и расширить линейку гормональных препаратов.

Таким образом, на основании общедоступной информации, пользуясь обоснованными ориентирами, вполне возможно ориентироваться в современном арсенале дженерических лекарственных препаратов.

Подводя итог, напомню, что преимущества эквивалентных дженериков заключаются в их:

1) доступности (цена);

2) возможности выбора врачу и пациенту;

3) способе отбора кандидатов в дженерики — отбор лучших лекарственных средств по эффективности и безопасности, с уникальными данными по редким и отдаленным эффектам (постмаркетинговые исследования).

Особого внимания заслуживает третий пункт, так как в последнее время появляются сведения о том, что контрацептивы с гестагенами второго поколения являются референтными при оценке рисков всех других КОК [23].

Уникальной особенностью гормональных контрацептивов являются их дополнительные преимущества в плане сохранения здоровья и улучшения качества жизни. Важно помнить, что весь спектр фармакологической активности воспроизводится качественными дженерическими препаратами.

Настоящая работа имела цель, насколько возможно, повысить уровень осведомленности и образованности потребителей лекарственных средств по вопросам доступности современных методов контрацепции.