Масталгия (мастодиния, болезнь Купера) является одним из самых частых симптомов, которые могут доставлять беспокойство женщинам. В большинстве случаев это предменструальные боли в молочных железах продолжительностью 1-4 дня [1]. По результатам популяционных исследований и по данным специализированных маммологических клиник, боли в молочных железах встречаются у 70% женщин моложе 55 лет, причем чаще всего в возрасте 30-50 лет [2, 3]. В 45% случаев женщины отмечают слабые боли, полагая их наличие вариантом нормы, а 25% больных страдают от интенсивных болей продолжительностью более 5 дней. Мастопатия - фиброзно-кистозная болезнь, характеризуется спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани железы с нарушением соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов. В основе патологического процесса лежат гормональные нарушения, проявляющиеся в относительном увеличении уровня эстрогенов при низком уровне прогестерона, нарушении метаболизма эссенциальных жирных кислот, а также психоэмоциональные и даже психиатрические нарушения. Роль недостаточности прогестерона в развитии масталгии и мастопатии представляется наиболее достоверной. Прогестерон противодействует возрастанию проницаемости капилляров, обусловленной эстрогенами, и уменьшает интенсивность циклического отека соединительнотканной стромы молочной железы. Молочные железы развиваются из единой закладки с апокриновыми железами на 6-й неделе эмбриогенеза. Каждая молочная железа состоит из 15-20 долей. Терминальные протоки и дольки принято называть протоково-дольковой единицей. Все физиологические и патологические процессы молочной железы происходят в эпителии и соединительной ткани протоково-дольковой единицы (рис. 1).

Фиброзно-кистозные изменения в молочной железе (фиброзно-кистозная мастопатия, ФКМ) встречаются также часто, причем нередко ФКМ сопровождается масталгией [4]. До сих пор неизвестно, какие причины, способствующие формированию ФКМ, приводят к появлению масталгии у этих больных. Не удалось обнаружить четких связей между гормональным статусом и наличием болей в молочных железах у больных при циклической масталгии [5]. В то же время некоторые факторы риска развития ФКМ, по всей видимости, оказывают влияние на появление масталгии. Так, зависимость болей от колебаний гормонального фона в течение менструального цикла, во время беременности, в перименопаузальном периоде подтверждает роль эндокринной системы в патогенезе масталгии при ФКМ [6]. В пользу эндокринной природы болей в молочных железах при ФКМ говорит также частая ассоциация циклической масталгии с другими симптомами предменструального синдрома (ПМС) [7]. Симптомы лютеиновой фазы (задержка жидкости, дисфория, снижение концентрации внимания, отклонения в поведении) значительно сильнее выражены у женщин с тяжелой циклической масталгией по сравнению с женщинами, у которых в комплекс симптомов не входят жалобы на боли в молочных железах [8, 9].

Мастодиния описана в качестве побочного эффекта оральных контрацептивов [10]. В исследовании G. Davies и соавт. у 16% больных масталгия развилась на фоне приема эстрогенов и у 32% - на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [11]. Изменения в молочных железах у женщин, получающих гормональную терапию, объективизированы в исследовании E. Lundstrom и соавт. (2004), которые продемонстрировали повышение плотности молочных желез по данным маммографии у 54% пациенток, получающих непрерывную заместительную гормональную терапию, у 13% - на фоне циклической заместительной гормональной терапии КОК и у 18% - на фоне терапии чистыми эстрогенами [12]. В то же время, по данным D. Ader и соавт., применение КОК уменьшает частоту и выраженность циклической масталгии [13].

Согласно современным концепциям, молочные железы находятся под влиянием целого комплекса гормонов: рилизинг-факторов гипоталамуса, гонадотропных гормонов гипофиза (ФСГ и ЛГ), хорионического гормона, пролактина, тиреотропного гормона, кортикостероидов, инсулина и половых гормонов. Первостепенная роль принадлежит эстрогенам и прогестерону. Изменения их концентрации влияют на морфологические характеристики и функциональное состояние железы.

Секреция эстрогенов и прогестерона находится под контролем гонадотропных гормонов: ФСГ и ЛГ. ФСГ приводит к синтезу в определенном фолликуле эстрогенов, которые, увеличивая количество рецепторов к ФСГ, способствуют его накоплению, дальнейшему созреванию фолликула и увеличению секреции эстрадиола. Концентрация эстрадиола в крови достигает максимума в предовуляторный период. Это приводит к высвобождению большого количества гонадолиберина и последующему пику высвобождения ЛГ и ФСГ. Предовуляторное повышение концентрации ЛГ и ФСГ стимулирует разрыв граафова пузырька и овуляцию. Оставшаяся гранулезоклеточная ткань гипертрофируется и гиперплазируется, превращаясь в желтое тело, которое начинает секретировать прогестерон. Эту фазу называют лютеиновой. Уровень прогестерона увеличивается в 10-20 раз по сравнению с фолликулярной фазой и достигает максимума на 20-25-й день цикла. Если не произошло оплодотворения яйцеклетки, секреция прогестерона резко уменьшается за 1-2 дня до начала менструации. Во время менструации происходит дальнейшее снижение уровня прогестерона и эстрадиола в крови, что приводит к стимуляции секреции ФСГ и ЛГ и началу нового цикла.

Среди эстрогенов наиболее важную роль в функционировании молочный железы играет эстрадиол. Он контролирует большинство морфологических изменений в молочной железе, воздействуя на ее ткани независимо от возраста. Его концентрация в соединительной ткани молочной железы в 2-20 раз выше, чем в сыворотке крови. Эстрадиол стимулирует пролиферацию протокового эпителия и стромы. Кроме того, эстрадиол стимулирует васкуляризацию и увеличивает гидратацию соединительной ткани молочной железы.

Прогестерон противодействует этим процессам, обеспечивает дифференцировку эпителия и прекращение митотической активности, препятствует увеличению проницаемости капилляров, обусловленному эстрогенами, и уменьшает отек соединительнотканной стромы. Кроме этого, прогестерон способен ограничивать действие эстрогенов на ткань молочной железы. Эпителий молочных протоков содержит фермент, который переводит более активный эстроген (эстрадиол) в менее активный - эстрон. Регулирует активность данного фермента прогестерон, уменьшая, таким образом, локальный уровень активных эстрогенов (рис. 2).

В настоящее время предполагаются три равноценных и не исключающих друг друга механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:

- прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эстрадиола, связанного эстрогенным рецептором с ядерной ДНК;

- непрямой механизм - за счет индукции синтеза факторов роста, действующих на эпителий молочной железы ауто- или паракринно;

- стимуляция клеточного роста за счет отрицательной обратной связи, согласно которой эстрогены нивелируют эффекты ингибирующих факторов роста.

В результате множества исследований, посвященных оценке влияния циклических гормональных изменений на синтез ДНК в нормальном эпителии молочной железы, установлено, что максимальный синтез ДНК наблюдается в лютеиновую фазу цикла. Так, процент клеток, включающих тимидин, в лютеиновую фазу в 2-2,5 раза выше по сравнению с фолликулярной фазой менструального цикла.

Чувствительность маммографии (ММГ) ниже у женщин с плотными молочными железами. Вероятность получения ММГ повышенной плотности выше при выполнении исследования в лютеиновую фазу. Таким образом, ММГ, выполненная в фолликулярную фазу менструального цикла, обладает большей чувствительностью по сравнению с проведенной в лютеиновую фазу.

Циклические изменения уровня эстрогенов и прогестерона в крови также сказываются на ультразвуковых изображениях молочной железы. Эти изменения могут вызывать некоторое усиление акустической плотности фиброзно-железистой ткани в те периоды менструального цикла, когда действие эстрогенов на молочную железу достигает максимума. Эти факторы необходимо учитывать при сравнении ультразвуковых изображений в динамике у одной и той же женщины.

Таким образом, целесообразно исследовать молочные железы в фолликулярную фазу менструального цикла, поскольку в лютеиновой фазе из-за ранее описанных циклических перестроек ткани молочных желез велика вероятность диагностических ошибок.

По рентгенологической картине выделяют следующие формы мастопатии:

- диффузная ФКМ с преобладанием железистого компонента (аденоз);

- диффузная ФКМ с преобладанием фиброзного компонента;

- диффузная ФКМ с преобладанием кистозного компонента;

- смешанная форма диффузной ФКМ;

- склерозирующий аденоз;

- узловая ФКМ.

Диффузная ФКМ с преобладанием железистого компонента (аденоз). Морфологической основой аденоза являются гиперпластические процессы с преобладанием пролиферации железистого эпителия ацинусов (концевых пузырьков) и млечных ходов долек, иногда в сочетании с пролиферацией соединительнотканной стромы (рис. 3, а). Встречается у женщин молодого возраста (20-27 лет). На рентгенограммах выявляются множественные тени неправильной формы с расплывчатыми контурами (подобно «крупным хлопьям снега»). Каждая тень соответствует участку лобулярной гиперплазии. Участки уплотнения различны по размеру и форме и обычно значительно крупнее, чем нормальные дольки.

Диффузная ФКМ с преобладанием фиброзного компонента. Фиброзные изменения - доброкачественная пролиферация соединительной ткани молочной железы. Гистологически соединительная ткань, окружающая протоки и дольки, постепенно замещается плотной коллагеновой волокнистой тканью. В рентгенологическом изображении характеризуется массивным уплотнением всей или части железистой ткани. Тень железистого треугольника интенсивна, но неоднородна. На фоне обширных полей фиброза выделяются грубые линейные тени резко утолщенных, фиброзно-измененных млечных ходов. Характерна хаотичная груботрабекулярная неравномерная петлистая структура (рис. 3, б).

Локальные фиброзные изменения могут клинически определяться в виде пальпируемого образования и создавать диагностические трудности (необходимы дополнительные прицельные снимки и биопсия).

Как вариант, диффузные ФКМ с преобладанием фиброзного компонента часто встречаются у женщин с инсулинзависимым сахарным диабетом. Такое состояние молочной железы даже получило специальное название - (DFBD) diabetic fibrous breast disease (W. Logan, 1989).

Диффузная ФКМ с преобладанием кистозного компонента. Клинически на фоне уплотненной железы определяются множественные округлой или овальной формы образования эластической консистенции, хорошо отграниченные от окружающих тканей. На рентгенограммах на фоне пестрого неоднородного рисунка ткани железы можно увидеть округлые, овальные уплотнения. Размер уплотнений варьирует в широких пределах. Контуры уплотнения четкие, ровные, иногда полицикличные. Нередко сопровождаются ободком просветления. Наибольшей информативностью обладает сонография, которая позволяет выявить не только пальпируемые кисты, но и непальпируемые и слабонаполненные (рис. 3, в).

Смешанная форма диффузной ФКМ. Наиболее часто встречающаяся форма мастопатии (до 40%). Морфологическая картина пестрая: гиперплазия железистых элементов, склероз междольковой соединительной ткани, образование микрокист (рис. 4, а, б).

Предложено множество методов лечения масталгии, как немедикаментозных, так и с применением лекарственных препаратов [14]. С учетом того, что этиология и патогенез масталгии, в том числе при ФКМ, неизвестны, не удивительно, что сведения об эффективности большинства применяемых методов лечения противоречивы. Даже рекомендации по изменению диеты, такие как ограничение употребления жирной пищи, повышение содержания пищевых волокон, витамина Е, спорны. Опубликовано много работ по применению масла примулы вечерней для лечения масталгии, однако положительные и отрицательные результаты распределились поровну [6]. Также неоднозначны данные об эффективности обычных нестероидных противовоспалительных средств [15-17], оральных контрацептивов [18, 19], и даже таких препаратов, как бромокриптин [20, 21] и тамоксифен [22, 23]. Общая тактика лечения масталгии заключается в назначении препаратов с наименьшим количеством побочных эффектов с тем, чтобы более сильные и токсичные препараты, такие как даназол и бромокриптин, оставить для рефрактерных случаев.

В России с 1999 г. применяется препарат Прожестожель (Бельгия) - гель, содержащий микронизированный прогестерон в концентрации 1 г на 100 г геля [24]. Накожные аппликации позволяют повысить концентрацию натурального прогестерона в тканях молочной железы, что приводит к коррекции дисбаланса между эстрогенами и прогестероном на уровне молочной железы. Препарат регулирует фермент 17-ОН-дегидрогеназу, который инактивирует и метаболизирует эстрадиол. За счет воздействия на эпителий и сосудистую сеть прожестожель препятствует повышению проницаемости капилляров и уменьшает интенсивность циклического отека соединительнотканной стромы молочных желез [25]. Несомненным преимуществом препарата является то, что он применяется локально. Основная масса прогестерона при этом остается в ткани молочной железы (в кровоток поступает не более 10% от той дозы, которая определяется в ткани молочной железы). Уровень прогестерона в сыворотке не меняется, побочные реакции, наблюдаемые при системном введении прогестерона, отсутствуют [26]. В ряде исследований доказана эффективность геля Прожестожель в лечении мастодинии у больных ФКМ [27-31]. Препарат хорошо переносится, побочные явления отмечаются крайне редко.

Цель настоящего исследования - изучение эффективности местного применения гестагенов при лечении мастодинии, обусловленной приемом КОК, у женщин с ФКМ.

В исследование вошли женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом в возрасте от 25 до 40 лет, которые на момент включения в исследование не принимали КОК, использовали барьерные методы контрацепции и обратились к гинекологу для подбора КОК. Перед проведением любых процедур всем женщинам разъяснялась суть исследования, возможные преимущества и риски, предоставлялся информационный листок пациента. Необходимым условием для включения в исследование было наличие добровольно подписанной пациенткой формы информированного согласия. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (принята на 18-й Ассамблее ВМА в Хельсинки в июне 1964 г., последняя редакция утверждена на 64-й ассамблее в г. Форталеза в октябре 2013 г.).

На визите скрининга пациенток спрашивали, беспокоят ли их боли в молочных железах, сколько дней в неделю они продолжаются, в случае наличия болей просили оценить их выраженность с помощью 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). В исследование включали только тех женщин, у которых длительность болей была менее 7 дней в месяц и максимальная интенсивность болей - менее 4 см по ВАШ, т. е. пациенток, которым на момент включения нельзя было поставить диагноз масталгия на основании критериев, рекомендуемых для целей клинических исследований [6]. Обследование включало сбор жалоб, анамнестических данных, физикальное обследование, в том числе пальпацию молочных желез в положении пациентки стоя и лежа, ультразвуковое исследование молочных желез и/или ММГ (после 35 лет либо при наличии показаний по результатам пальпации молочных желез). Критерии невключения: предшествующие операции на молочной железе, рак любой локализации у пациентки или у матери пациентки, узловые формы ФКМ, опухолевидные образования молочных желез, беременность, известная индивидуальная повышенная чувствительность к любому компоненту препарата Прожестожель.

На первом этапе исследования женщинам назначался КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола, и в качестве прогестагенного компонента дезогестрел, дроспиренон или гестоден. В течение 90 дней участниц исследования просили ежедневно заполнять 10-сантиметровую ВАШ боли, оценивая наличие и выраженность боли в молочных железах. Оценивали частоту развития масталгии (боли интенсивностью более 4 см по ВАШ продолжительностью более 7 дней в любой из 3 мес) у всех вошедших в исследование женщин, а также в субгруппах в зависимости от принимаемого гестагенного компонента и от наличия ФКМ.

На втором этапе исследования продолжительностью 180 дней женщины, страдающие ФКМ, у которых в течение первого этапа развилась ассоциированная с приемом КОК масталгия, продолжили прием назначенного ранее препарата, однако для купирования масталгии к терапии был дополнительно назначен Прожестожель. С помощью аппликатора на кожу каждой молочной железы (за исключением области ореолы и соска) наносили по 2,5 г геля 1 раз в день. Продолжительность курса лечения составила 6 мес (180 дней). В течение этого периода участницы исследования продолжали ежедневную оценку наличия и выраженности боли в молочных железах по 10-сантиметровой ВАШ с 60-го по 90-й день и со 150-го по 180-й дни исследования. Через 90±3 и 180±3 дня оценивали наличие масталгии в соответствии с указанными выше критериями за последние 30 дней.

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica 6,0 («Stat Soft Inc», США). Количественные показатели представлялись в виде среднего значения и стандартного отклонения. Сравнение доли качественных признаков проводилось путем проверки нулевой статистической гипотезы о равенстве относительных частот в двух популяциях. Нулевая гипотеза об отсутствии различий между относительными частотами отклонялась при уровне значимости p<0,05.

На этапе скрининга из 235 обследованных женщин были исключены 122 в связи с несоответствием критериям для участия в исследовании. Таким образом, на первом этапе были включены 113 женщин (средний возраст 35,3±2,7 года), которым был назначен КОК: 34 женщинам рекомендован прием дезогестрелсодержащего КОК, 39 - дроспиренонсодержащего КОК и 40 - гестоденсодержащего КОК. В конце первого этапа исследования для анализа были доступны данные 96 участниц исследования (8 потеряны для наблюдения, 9 заполняли дневник оценки масталгии нерегулярно). Из них у 34 диагностирована ФКМ на основании данных пальпации молочных желез в сочетании с данными УЗИ и/или ММГ. У 13 пациенток из числа страдающих ФКМ по результатам анализа дневников диагностирована масталгия. Они вошли во второй этап исследования, для заключительного анализа были доступны данные 11 пациенток, страдающих масталгией на фоне ФКМ. Схема участия пациенток в исследовании представлена на рис. 5.

В таблице представлены сводные данные о 96 участницах, завершивших первый этап исследования.

В конце первого этапа исследования (90 дней лечения КОК) проанализированы дневники оценки масталгии по данным 10-сантиметровой ВАШ 96 пациенток. Масталгия, хотя бы в один из трех месяцев наблюдения, констатирована у 18 (18,7%) пациенток. Из них в группе дезогестрела было 8 пациенток, в группе дроспиренона - 2 пациентки и в группе гестодена было 8 пациенток. Частота развития масталгии в зависимости от прогестагенного компонента принимаемого КОК представлена на рис. 6.

В группе пациенток, принимавших дезогестрелсодержащий КОК, частота масталгии составила 28,5%, среди участниц, принимавших гестоденсодержащий КОК, - 21,6% (p>0,05). Среди женщин, принимавших дроспиренонсодержащий КОК, - у 6,4%, что статистически достоверно меньше, чем в двух других группах (p<0,05).

У 34 (35%) из 96 принявших участие в первом этапе исследования женщин диагностирована ФКМ. Масталгия, хотя бы в один из трех месяцев приема КОК, развилась у 13 (28,2%) страдающих ФКМ женщин, что статистически достоверно (p<0,05) превышает частоту масталгии на фоне приема КОК среди женщин без ФКМ - 5 (8%) из 62 (рис. 7).

На втором этапе исследования в конце 3-го месяца лечения масталгии прожестожелем у страдающих ФКМ женщин получен полный эффект в виде исчезновения масталгии (0 баллов по ВАШ в течение последнего месяца трехмесячного периода наблюдения) у 6 (54,4%), а к концу 6-го месяца - у 10 (91%) из 11 женщин. Побочных эффектов на фоне применения геля Прожестожель зарегистрировано не было.

Прием КОК является одним из наиболее надежных методов контрацепции и завоевывает все большую популярность в России. Одним из возможных нежелательных последствий, снижающих приверженность лечению, на фоне приема КОК является масталгия. К сожалению, часто для купирования болей в молочных железах у больных ФКМ назначаются препараты с большим количеством побочных эффектов (в частности, по данным литературы, даназол для лечения масталгии назначают до 75% хирургов), в то время как существуют более простые и подчас более эффективные средства [6].

Настоящее исследование было проведено с целью оценки эффективности местных аппликаций прогестеронсодержащего геля (прожестожеля) в лечении масталгии, вызванной приемом КОК. Показана достаточно высокая (18,7%) частота КОК-ассоциированной мастодинии, причем на фоне приема дезогестрел- и гестоденсодержащих КОК боли в молочных железах в течение первых 3 мес терапии развивались достоверно чаще, чем у женщин, принимавших КОК на основе дроспиренона. Полученные результаты согласуются с данными ранее проведенных исследований [11]. В общей популяции частота масталгии у женщин достигает 50-70%, поэтому можно сделать вывод, что прогестагены последнего поколения практически не увеличивают частоту мастодинии у женщин, принимающих КОК [2, 3].

Среди женщин, страдающих ФКМ, мастодиния встречалась значительно чаще, чем у женщин без ФКМ (38,2% против 8%; p<0,05). Применение прожестожеля в течение первых 3 мес позволило купировать мастодинию у 54,4%, а к концу 6-го месяца лечения - у 91% этих больных.

Наши результаты согласуются с данными литературы. Так, в исследовании Р.А. Манушаровой и соавт. (2001) уже через месяц лечения прожестожелем у всех 49 обследованных женщин отмечалась положительная динамика, что выражалось в уменьшении и/или исчезновении болевых ощущений, чувства напряжения в молочных железах [28]. А.Л. Тихомиров и соавт. наблюдали 674 больных с доброкачественной патологией молочных желез - мастодинией, фиброаденомами, кистами и диффузной ФКМ. Через 3 мес лечения прожестожелем отмечено значительное улучшение в 78% случаев, эти данные были подтверждены результатами термографического исследования [32]. В работе М. Звычайного и соавт. показано, что через месяц лечения масталгии прожестожелем у женщин, получавших заместительную гормональную терапию, эффект достигнут в 40% случаев, через 3 мес - в 87% [30].

Таким образом, масталгия на фоне приема КОК - достаточно частое явление, особенно у пациенток, страдающих ФКМ. Боли в молочных железах могут существенно снижать качество жизни женщин и порой заставляют их отказываться от приема КОК. Прожестожель - высокоэффективное средство для местного лечения мастодинии с минимальным количеством редко возникающих побочных эффектов. Препарат может с успехом применяться у большинства страдающих ФКМ женщин для купирования КОК-индуцированной мастодинии.

Конфликт интересов отсутствует.

Исследование инициативное при поддержке фармацевтической компании Besins Healthcare Франция.