Наиболее эффективным способом профилактики рака шейки матки является ранняя диагностика и своевременное лечение преинвазивных повреждений эпителия шейки матки [1]. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (cervical intraepithelial neoplasia — CIN) характеризуется потенциально предраковой трансформацией и аномальным ростом (дисплазией) плоскоклеточного эпителия на поверхности шейки матки [2]. Различают легкую, умеренную и тяжелую дисплазию шейки матки (CIN 1, CIN 2 и CIN 3 соответственно). Прогрессирование в инвазивный рак происходит примерно в 1% случаев выявления CIN 1, в 5% — при CIN 2 и, по меньшей мере, в 12—15% случаев CIN 3 [3].
Тактика ведения пациенток с CIN легкой степени резко изменилась за последнее десятилетие. Считалось, что лечение пациенток с легкой дисплазией является обязательным и предотвращает развитие рака шейки матки. Однако в последние годы эта теория была опровергнута результатами исследований, в которых было показано, что у женщин с нормальным иммунным ответом и гормональным фоном, при отсутствии хронической воспалительной реакции стромы и низкой вирусной активности в подавляющем большинстве случаев наблюдается спонтанный регресс CIN слабой степени [4]. Таким образом, выжидательная тактика ведения CIN слабой степени является наиболее предпочтительной, так как хирургические методы лечения оказывают неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию, а вероятность регресса заболевания в отсутствие лечения очень высока [5, 6].
Кроме того, было выявлено, что прогрессирование до CIN 1—2 в течение 2 лет после постановки диагноза наблюдается очень редко. В исследовании ALTS показано, что при гистологическом подтверждении CIN 1 этот риск составляет около 11—13% [7]. При обследовании 1001 женщины с CIN 1 прогрессирование заболевания в течение 1 года выявлено только у 6% [8].
Согласно рекомендациям, CIN 1 в подавляющем большинстве случаев не требует лечения в течение 2 лет. Наблюдение пациенток включает выполнение цитологического исследования или определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ), а также проведение кольпоскопии не реже одного раза в год [5]. Если ВПЧ-тест отрицательный или два последовательных цитологических мазка отрицательны, рекомендуется продолжить рутинный цитологический скрининг. Проведение лечения CIN 1 не требуется, а решение о лечении должно основываться на тщательном сборе анамнеза и должно учитывать желание женщины иметь детей, риск преждевременных родов и другие факторы риска [9]. Если будет принято решение о необходимости проведения лечения (после 2 лет наблюдения), рекомендуется выполнение эксцизионной процедуры [5, 10]. Важно отметить, что в настоящее время ни один из методов лекарственного лечения CIN слабой степени не одобрен рекомендациями, так как эффективность этих методов не доказана, также они могут оказывать системное токсическое влияние на организм [4, 11]. В отношении хирургических методов лечения рандомизированные исследования показали сходную эффективность для петлевой электроконизации шейки матки, лазерной вапоризации и криотерапии в лечении CIN. Таким образом, выбор метода лечения остается на усмотрение врача [12].
При положительных результатах скрининга после подтверждения диагноза CIN кольпоскопическим методом и гистологической верификации в биоптате шейки матки CIN 2—3 показано проведение лечения [13, 14]. Хирургическое лечение тяжелых интраэпителиальных неоплазий является общепризнанной тактикой во всем мире. Учитывая, что большинство женщин с CIN — это пациентки репродуктивного возраста, лечение должно быть эффективным и обусловливать минимальный риск рецидива заболевания и неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию. Консервативные методы лечения в данном случае имеют множество преимуществ, таких как относительно низкая стоимость, а также возможность их выполнения под местной анестезией и в амбулаторных условиях. Эффективность аблятивных и эксцизионных методов в лечении дисплазии шейки матки практически одинакова и превышает 90% [15, 16]. Основная цель лечения заключается в удалении зоны трансформации, а выбор соответствующей методики зависит от индивидуального случая, кольпоскопической картины, глубины и тяжести поражения, типа зоны трансформации, возраста женщины, а также опыта врача и доступности оборудования [13, 17].
Большинство клиник во всем мире в настоящее время перешли к использованию только эксцизионных методов, наиболее распространенным из которых является петлевая электроэксцизия (ПЭЭ) [2]. Важным отличием эксцизионных методов лечения от аблятивных является возможность получения материала для последующего гистологического исследования и точной оценки краев резекции. Это способствует выявлению наличия микроинвазивного рака, который может быть упущен при биопсии. Кроме того, эксцизионные методы лечения отличаются небольшой продолжительностью лечения, низкой стоимостью и простотой техники выполнения вмешательства [18]. Аблятивные методы приводят к разрушению зоны трансформации и, следовательно, исключают проведение гистологического исследования, что является существенным недостатком лечения и требует предварительной биопсии [13, 17].
Перед применением любой формы аблятивной терапии необходима гистологическая верификация диагноза для исключения инвазивного поражения. Кроме того, зона трансформации должна быть полностью видна при кольпоскопии, а заключения цитологического исследования, кольпоскопии и гистологии не должны различаться [19]. Аблятивные методы противопоказаны при наличии железистых поражений шейки матки, воспалительных заболеваниях, подозрении на инвазию и повторном лечении CIN [13]. Криотерапия является эффективным методом лечения при небольших поражениях с невысокой степенью злокачественности. Ее эффективность зависит от локализации очага поражения [20], от обширности поражения (более двух квадрантов), размеров шейки матки (более 3—3,5 см) и тяжести поражения. Выявлено, что при переходе поражения в цервикальный канал лечение чаще всего оказывается неэффективным, что главным образом обусловлено недостаточно низкой для деструкции тканей температурой замораживания [21].
Электроконизация шейки матки является доступным методом лечения и способна разрушить очаг поражения до 1 см глубиной, однако применение этого метода сопряжено с риском значительного теплового некроза тканей. Преимуществами лазерного лечения шейки матки является хороший контроль над глубиной деструкции, хороший гемостаз, высокая эффективность лечения с минимальным повреждением близлежащих тканей [22]. Лазерную вапоризацию обычно проводят под местной анестезией по одной из трех наиболее распространенных методик [23]. Глубина и площадь резекции зависят от выраженности и распространенности поражения. Если очаг поражения захватывает значительную часть шейки матки и уходит в канал, показано использование комбинированной методики. Центральную часть зоны трансформации удаляют методом лазерной конизации, устанавливая соответствующую глубину резекции, а периферическую — методом вапоризации. Такой подход позволяет уменьшить объем удаленной ткани и сводит к минимуму риски развития ранних и поздних осложнений [23].
Эксцизионные методы лечения показаны при подозрении на инвазию, при наличии железистых поражений, неудовлетворительной кольпоскопической картине, не позволяющей визуализировать всю область поражения, повторном лечении дисплазии, а также при наличии несоответствий между цитологией, кольпоскопией и результатами гистологии [17]. ПЭЭ является наиболее широко используемой техникой лечения [19]. По эффективности ПЭЭ сопоставима с ножевой биопсией и лазерной конизацией, и результат зависит от показателей цитологического исследования тканей по краю зоны резекции. Если результат отрицательный, вероятность полного излечения составляет 95%, а при положительном результате — около 70% [22].
В течение многих лет ножевая конизация шейки матки оставалась стандартным методом органосохраняющего лечения дисплазии шейки матки. Однако в настоящее время этот метод используется сравнительно редко и все чаще заменяется более простыми методами — лазерной и петлевой конизацией [24].
Гистерэктомия при дисплазии шейки матки в настоящее время выполняется крайне редко, обычно у женщин пожилого возраста и при наличии сопутствующих гинекологических заболеваний [18].
Осложнения хирургического лечения CIN встречаются достаточно редко, и риск их развития зависит от выбранной тактики лечения пациентки. Ранние осложнения после ПЭЭ включают обильное кровотечение и воспаление и возникают у 1—2% пациенток. Показано, что риск кровотечения увеличивается при удалении фрагмента большого размера. Поздние осложнения характеризуются развитием кровотечения и стеноза цервикального канала. У 1,3—9% больных после ПЭЭ результаты кольпоскопии оказываются неудовлетворительными и у 1,3—3,8% пациенток развивается стеноз цервикального канала [22]. По данным большинства исследований [17, 23], риски развития ранних и поздних осложнений при применении аблятивных методов лечения статистически значимо не отличаются от рисков при эксцизионных техниках. Наибольший риск осложнений имеет ножевая конизация шейки матки. У 5—10% больных после ножевой конизации возникают тяжелые кровотечения, а у 2—3% пациенток развивается стеноз цервикального канала. После этой процедуры зачастую происходит смещение зоны трансформации в цервикальный канал, что в последующем делает невозможным оценить ее кольпоскопически [20].
В настоящее время активно изучается воздействие различных методов лечения CIN на фертильность женщин и исходы будущих беременностей. В нескольких крупных метаанализах, проведенных в последние годы, было убедительно показано, что эксцизионные методы лечения дисплазии шейки матки в значительной степени ассоциированы с высоким риском преждевременных родов и низкой массой тела у плода при рождении [25, 26]. Более того, установлено, что данный неблагоприятный эффект является «дозозависимым»: вероятность рождения недоношенного ребенка тем выше, чем больший фрагмент ткани удален, и этот фактор, по всей видимости, оказывает большее влияние на исходы, чем специфика конкретного метода лечения [27]. Однако A. Сastanon и соавт. [28] указывают на отсутствие различий в частоте преждевременных родов у женщин с CIN, которым было проведено лечение, и у нелеченых, хотя относительный риск недоношенной беременности выше, чем в среднем в популяции, и составляет 1,97 (95% ДИ 1,78—2,17). Что касается влияния эксцизионных методов на фертильность, показано, что частота наступления беременности, время до наступления беременности и частота бесплодия не различаются у женщин с проведенными эксцизионными вмешательствами и у женщин, не прибегавших к лечению [26].
Хирургическое лечение CIN, по всей видимости, также оказывает неблагоприятное влияние на исходы беременности: по разным данным, риск преждевременных родов на 24—27-й неделе гестации составляет от 1,52 до 4,4 [29]. В крупном метаанализе, проведенном M. Kyrgiou и G. Koliopoulos (2006), выявлено, что ножевая конизация в наибольшей степени ассоциирована с риском преждевременных родов (ОШ 2,59; 95% ДИ 1,80—3,72), низкой массы тела плода при рождении (<2500 г; ОШ 2,53; 95% ДИ 1,19—5,36) и родоразрешения путем кесарева сечения (ОШ 3,17; 95% ДИ 1,07—9,40). Иссечение большого фрагмента зоны трансформации также статистически значимо связано с риском преждевременных родов (ОШ 1,70; 95% ДИ 1,24—2,35), низкой массы тела при рождении (ОШ 1,82; 95% ДИ 1,09—3,06) и преждевременным излитием околоплодных вод (ОШ 2,69; 95% ДИ 1,62—4,46). В отношении лазерной конизации шейки матки получены аналогичные результаты, однако со значительно более низким риском (риск преждевременных родов ОШ 1,71; 95% ДИ 0,93—3,14). В недавнем систематическом обзоре 30 исследований было продемонстрировано, что риск преждевременных родов после конизации шейки матки составляет 2,19 (95% ДИ 1,93—2,49), в то время как после аблятивного лечения — 1,47 (95% ДИ 1,24—1,74), что доказывает наличие ассоциации между аблятивными методами лечения и риском неблагоприятных перинатальных исходов [25]. Также выявлено, что риск преждевременных родов в случае многоплодной беременности после конизации шейки матки составляет 1,58 (95% ДИ 1,16—2,14) [30]. Кроме того, показано, что глубокая конизация (при удалении фрагмента ткани более 10 мм) связана с наиболее высоким риском преждевременных родов (ОШ 4,55; 95% ДИ 1,32—15,65) по сравнению со здоровыми женщинами [31]. Риск преждевременных родов увеличивается в 9,9 раза после двух конизаций по сравнению с женщинами, не проходившими лечение шейки матки [32]. При прямом сравнении ножевой конизации и ПЭЭ выявлен больший риск преждевременных родов при применении первого метода (11% против 5%; p=0,04) [33]. Согласно результатам недавнего метаанализа, частота преждевременных родов выше при ножевой конизации, хотя ПЭЭ и криотерапия также повышают риск рождения недоношенных детей [14]. Таким образом, хирургическое лечение дисплазии шейки матки в наибольшей степени ассоциировано с ухудшением акушерского прогноза [33].
Считается, что взаимосвязь возникновения акушерской патологии и лечения CIN в большинстве случаев обусловлена развитием ранних и поздних осложнений, к которым относятся развитие инфекционных осложнений и нарушения структуры и функции шейки матки. У 1,3—3,8% пациенток после проведения ПЭЭ развивается стеноз цервикального канала [22]. По данным большинства исследований [17, 23], риски развития осложнений при применении аблятивных методов лечения статистически значимо не отличаются от рисков при эксцизионных техниках. Наибольший риск осложнений по сравнению со всеми другими методами лечения CIN имеет ножевая конизация шейки матки [34]. Тяжелые кровотечения после ножевой конизации возникают у 5—10% больных. У 2—3% пациенток, перенесших ножевую конизацию, развивается стеноз цервикального канала. После этой процедуры зачастую происходит смещение зоны трансформации в цервикальный канал, что в последующем делает невозможным оценить ее кольпоскопически [20].
Однако анатомические изменения шейки матки после лечения дисплазии, вероятно, не являются единственной причиной акушерской патологии у таких пациенток [27]. Исследования последних лет показали возможное влияние измененного иммунного ответа в развитии патологии беременности у леченых пациенток [35]. Кроме того, существуют работы, свидетельствующие о том, что само по себе наличие CIN, вне зависимости от факта активного терапевтического или хирургического вмешательства, является фактором риска неблагоприятных исходов беременности [36].
При очевидности различий во влиянии на репродуктивную функцию эффективность методов лечения, по данным большинства исследований CIN, сопоставима, хотя имеются работы, в которых продемонстрирован более низкий риск рецидива CIN после ножевой конизации по сравнению с консервативными методами лечения [14].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Дата подачи рукописи: 30.03.17.