Сперматозоиды млекопитающих содержат высокоспецифический липидный состав, большое количество полиненасыщенных жирных кислот, плазмалогенов и сфингомиелинов. Эта необычная структура мембраны спермы отвечает за ее гибкость и функциональную способность сперматозоидов. Однако липиды сперматозоидов являются основными субстратами для пероксидации, что может спровоцировать серьезное функциональное расстройство спермы. С другой стороны, низкий (физиологический) уровень перекисного окисления липидов отражает влияние активных форм кислорода (АФК) на метаболизм сперматозоидов, повышая способность сперматозоидов человека взаимодействовать с zona pellucida [1]. К основным формам АФК относят супероксидный радикал и его кислую форму, а также гидроксильный радикал (O₂^–•, HO₂^•, HO^•). Причиной более высокого, патологического перекисного окисления липидов мембран спермы может быть несбалансированный окислительный стресс. В настоящем обзоре мы обсудим участие АФК в регуляции репродуктивных процессов и проанализируем протекторные свойства некоторых биоантиоксидантов с точки зрения их структуры и биодоступности в организме.

Свободные радикалы представляют собой короткоживущие химически активные химические промежуточные соединения, которые содержат один или несколько неспаренных электронов. Они обладают высокой реакционной способностью и окисляют липиды, аминокислоты и углеводы, а также вызывают мутации ДНК. Таким образом, реактивные виды кислорода могут быть замечены как этиологический фактор очень широкого спектра заболеваний [2—4]. Повышенная патологическая генерация АФК в живых организмах может быть вызвана несколькими механизмами, такими как: ионизирующая радиация [5, 6], активация ксенобиотиков [7], воспалительные клетки [8], увеличение клеточного метаболизма [9], активация оксидаз и оксигеназ [10] и потеря антиоксидантной способности [11, 12].

Характерной особенностью большинства, если не всех, биологических мембран является асимметричное расположение липидов в двухслойном слое. Липидный состав плазматической мембраны сперматозоидов млекопитающих заметно отличается от таковых у соматических клеток млекопитающих. Они имеют очень высокий уровень фосфолипидов, стеролов, насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот, поэтому сперматозоиды особенно чувствительны к повреждению, вызванному чрезмерным высвобождением АФК [13—17].

Липиды являются основными веществами, ответственными за текучесть мембранных липидных бислоев. Они также участвуют в качестве промежуточных соединений при слиянии клеток [18—24].

Сперматозоиды подвергаются изменениям в содержании липидов во время прохождения через эпидидимис. Значительно возрастает содержание плазмалогенов. Очень высокое количество полиненасыщенных жирных кислот содержится в плазматической мембране человеческой спермы. Считается, что они играют важную роль в регуляции мембранной текучести в сперме и в регуляции сперматогенеза. Вместе с тем полиненасыщенные жирные кислоты — основной субстрат липопероксидации [25].

В физиологических условиях свободные радикалы положительно влияют на созревание спермы, капацитацию, гиперактивацию и акросомальную реакцию. АФК, которые в конечном счете оказываются в семенной плазме и проявляют свои эффекты на сперматозоиды, могут возникать из различных источников — эндогенных или внешних. Однако в значительных количествах свободные радикалы губительны для всех мембранных элементов клетки. Механизмы развития окислительного стресса различны. В то же время в основе запуска каскада цепных окислительных реакций лежит генерация свободных радикалов. Эти радикалы возникают в результате как эндогенных, так и экзогенных причин. Важнейшие эндогенные источники АФК — лейкоциты (нейтрофилы и макрофаги), а также незрелые сперматозоиды. Поэтому в условиях воспаления и присутствия болезнетворных микроорганизмов возрастает уровень АФК. Внешними источниками генерации повышенных количеств АФК являются физические факторы (температура, излучение, повышенная физическая нагрузка), химические факторы (природные поллютанты, некоторые фармакологические препараты), пищевые факторы (недостаток нутриентов либо избыток некоторых из них), эмоциональные факторы [26]. В этой связи ненасыщенные фосфолипиды, входящие в состав биологических мембран, являются главным субстратом пероксидного (перекисного) окисления липидов. В результате такого окислительного процесса клеточная мембрана (как, впрочем, и все остальные мембранные элементы клетки) истончается за счет возникновения в ней так называемых «пробоин», приобретает аномальную текучесть и, как следствие, разрывается, что, в конечном счете, ведет к гибели клетки. Схематично окисление ненасыщенного фосфолипида RCH₂―CH=CH―R′ можно представить в виде следующей схемы:

Как видно из схемы, продуктами такого сложного процесса являются органические кислоты с более короткой углеродной цепью. При окислении полиненасыщенных фосфолипидов образуется малоновый диальдегид, являющийся конечным продуктом и основным маркером липопероксидации [26]. Вместе с тем повышенная генерация АФК отрицательно сказывается на качестве спермы.

Антиокислители действуют как антагонисты свободных радикалов и помогают удержать свободные радикалы на уровне гомеостаза для обеспечения физиологической функции и предотвращения патологий из-за развития окислительного стресса [27—29]. Окислительный стресс — состояние, когда развивается дисбаланс между АФК и антиокислительной активностью. Такая ситуация может развиться в трех случаях:

1) концентрация АФК значительно возрастает;

2) значительно снижается уровень антиоксидантов;

3) комбинация первых двух вариантов [30].

Наиболее важные антиоксиданты (АО) в сперме человека — это, с одной стороны, ферментативное звено (супероксиддисмутаза, каталазы, глутатионпероксидаза), а с другой — неферментативное звено, или низкомолекулярные АО (α-токоферол, β-каротин, аскорбиновая кислота, эрготионеин, ураты, трансферрин, лактоферрин, церулоплазмин). В некоторых патологических состояниях (например, воспаление половых путей) чрезмерная генерация АФК приводит к развитию состояния окислительного стресса, который активирует антиоксидантную систему [31—33].

Все низкомолекулярные АО можно разделить на две группы — жирорастворимые и водорастворимые. К жирорастворимым АО относят оксифенильные соединения (токоферолы), витамины К и Р, эстрогены, коэнзим Q, некоторые фосфолипиды. Водорастворимые А.О. — аскорбиновая, лимонная кислоты, некоторые аминокислоты, пептиды, ионы Ca²⁺ в больших концентрациях. К эндогенным АО относят альбумин, аргинин, ураты. Из аргинина образуется оксид азота NO, имеющий неспаренный электрон, что придает ему антиоксидантный характер. Радикал урата реагирует с пероксинитритными интермедиатами и пероксидными радикалами, вызывая их инактивацию. Селен, будучи элементом селенсодержащей глутатионпероксидазы, также выступает в качестве участника АО-защиты [34]. Дефицит селена является причиной морфофункциональных нарушений сперматозоидов: снижается подвижность клеток, значительно чаще встречаются бесхвостые формы сперматозоидов; в некоторых случаях нарушаются отдельные стадии сперматогенеза. Причиной указанных нарушений является тот факт, что в сборке хвоста сперматозоидов принимает участие селенопептид [35]. Более того, показано, что селен замедляет апоптоз сперматозоидов и индуцирует пролиферацию стволовых клеток сперматогенеза — сперматогоний [36]. Сочетанное введение селена и токоферола способствует улучшению репродуктивной функции [37]. К другим биохимическим факторам коррекции уровня свободных радикалов относят цистеин, метионин, ликопен, флавоноиды и другие вещества. Ликопен, содержащийся в томатах, заметно снижает риск возникновения рака предстательной железы. Полифенолы зеленого чая in vitro даже вызывали регрессию некоторых опухолей за счет блокирования некоторых факторов канцерогенеза, возникающих в результате экспрессии мутагенных участков ДНК [38]. Таким образом, все вещества, обладающие АО-активностью, оказывают протекторное воздействие на репродуктивные процессы, снижая, с одной стороны, уровень липопероксидации, а с другой — моделируя процессы канцерогенеза в условиях неблагоприятных воздействий.

В последнее время стали популярными АО-биокомплексы, включающие селенсодержащие соединения, токоферолы, аскорбиновую кислоту, серосодержащие соединения. Предпочтение, естественно, отдается органическим биокомплексам, поскольку в органической форме многие биоэлементы и их соединения наиболее доступны. В то же время такой широко распространенный АО, как витамин E (α-токоферол), имеет ограничения в использовании. С одной стороны, наличие оксифенильного кольца в соединении определяет его антирадикальные свойства. С другой — наличие длинной углеводородной (фитильная) цепи в структуре α-токоферола вызывает его внедрение в липидные структуры, и значительное накопление его в биологических структурах делает в итоге α-токоферол эффективным прооксидантом. Вместе с тем известно, что к оксифенильным соединениям также относятся производные оксибензимидазола, полифенольные соединения, пробукол, эстрогены [39]. Последнее обстоятельство позволило в последние годы вести направленный поиск оксифенильных соединений природного происхождения, обладающих АО-активностью, не ограниченной дозозависимыми эффектами. Отсутствие фитильной цепи обеспечивает повышенную мобильность АО-соединения. В то же время это ограничивает поступление АО, лишенного фитильной цепи, в липидные структуры клетки, наиболее подверженные липопероксидации. Поэтому были предприняты попытки поиска АО-соединений, имеющих оптимальную длину фитильной цепи.

К числу пищевых продуктов, содержащих природные биокомплексы, относят гранат, красный виноград, клюкву, яблоки, листья зеленого чая, имбирь и др. Все эти продукты богаты полифенольными соединениями (фенольные кислоты, флавоноиды, лигнаны). В последнее время интерес стали вызывать фенольные соединения, получаемые из экстракта имбиря. Уникальность этих соединений состоит как раз в том, что, обладая АО-свойством, они имеют не такую длинную боковую фитильную цепь, как тот же α-токоферол. Это позволяет подобным соединениям не задерживаться долго в клетках, а в условиях достаточного поступления жидкости вымываться из организма.

Показано, что активные ингредиенты имбиря дают терапевтический эффект в отношении возрастных болезней ЦНС (неврологические расстройства). Эти болезни характеризуются общими нейропатологическими состояниями ЦНС, такими как окислительный стресс, общее воспаление, неправильная укладка белковых молекул. С этой целью были исследованы протекторные свойства корневища имбиря в отношении указанных расстройств. Имбирь содержит такие оксифенильные соединения, как 6-гингерол, 6-шогаол, 6-парадол, зингерон и дегидрозингерон. Эти вещества оказались эффективны для улучшения неврологических симптомов за счет модуляции клеточной смерти [40].

Основными компонентами в составе корневища имбиря являются эфирное масло и фенольные соединения — гингеролы и шогаолы. Другими компонентами являются зингероны и парадолы:

Как видно из приведенных выше структур, все эти соединения являются веществами оксифенильной природы (фенольная основа) с оптимальной длиной фитильной цепи. Имбирь содержит от 1 до 3% летучих масел и ряд острых соединений. Гингеролы представляют собой наиболее распространенные соединения в свежих корнях. Шогаолы, дегидратированные производные гингеролов, встречаются только в небольших количествах в свежем корне; в основном содержатся в высушенных и термически обработанных корнях.

Эксперименты на животных показали, что имбирь и его фенольные компоненты подавляют канцерогенез кожи, желудочно-кишечного тракта, толстой кишки и молочной железы. Действие имбиря исследовали как на противоопухолевых клетках, так и на онкоклетках с потенциальным апоптозом. Иммунохимические механизмы имбиря не совсем понятны, однако полагают, что эти механизмы включают регуляцию канцерогена за счет повышения активности детоксицирующих ферментов, АО-активности, а также противовоспалительной активности [41]. Имбирь также ингибирует активацию факторов пролиферации опухолевых клеток, а также факторов апоптоза при некоторых онкологических заболеваниях. Кроме того, совсем недавно было показано, что корица способна потенцировать действие компонентов имбиря, вызывая повышение уровня тестостерона и ЛГ у экспериментальных животных [42]. Можно, таким образом, ожидать, что использование имбиря и его компонентов в сочетании с другими потенцирующими агентами позитивно скажется на характере репродуктивной функции, особенно в условиях неблагоприятных воздействий [43, 44].

Таким образом, баланс систем про- и антиоксидантов, характеризующих, в конечном счете, результирующий уровень свободнорадикального окисления, определяет физиологические особенности репродуктивных процессов на всех уровнях их проявления.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.А.

Сбор и обработка материала — М.Е.

Написание текста — Л.П., Б.А.

Редактирование — Л.П., Н.А.

*e-mail: chimnik@mail.ru