Общая численность населения России на 01.01.17 составляла 146,8 млн человек. В структуре населения доля женщин представлена 54,4% (в 2012 г. — 53,8%), в том числе фертильного возраста (15—49 лет) — 24,4% (2012 г. — 27,2%), что составляет менее половины от всех женщин — 45,5% (2012 г. — 50,6%) [1].

Количество прерванных нежеланных беременностей в 2016 г. было 405 203 (2012 г. — 644 882), что составило 11,4 (2012 г. — 17,8) на 1000 женщин фертильного возраста (ЖФВ), или 58,9% (2012 г. — 68,9%) к общему числу абортов [2].

Доля женщин старших возрастных групп 40—44 и 45—49 лет суммарно составляет 28,2% от общего количества ЖФВ. Снижение количества абортов за последние 8 лет (2008—2015) у женщин 40—44 лет произошло на 21% (среднегодовой темп снижения — 3%), тогда как у 25—29-летних — 37,7% (5,4%), максимальный — у 15—19-летних — 62% (8,9%).

В старшем репродуктивном возрасте, когда репродуктивные планы у большинства женщин завершены, показатель рождаемости резко падает по сравнению с предыдущими возрастными группами и составляет 8,3‰ среди 40—44-летних и 0,4‰ — среди 45—49-летних (ниже в 14 раз по сравнению с 25—29-летними — 112,6‰). При этом их «вклад» в статистику абортов составляет 10,9 и 1,0 абортов на 1000 ЖФВ соответственно, что в 4 раза ниже по сравнению с женщинами возраста наибольшей репродуктивной активности (25—29 лет — 39,0) [1].

В 44—49 лет беременность, как правило, бывает незапланированной и нежеланной, о чем говорит существенное превышение абортов над рождениями при очень низких обоих показателях — 1,0 на 1000 ЖФВ и 0,4‰ соответственно. При этом снижение абортов в динамике отмечено лишь в 1,2 раза за 2008—2015 гг.

Как видно из приведенных данных, женщины старше 40 лет требуют эффективной контрацепции, чтобы избежать нежеланной беременности.

Цель исследования — определить значение многофазной комбинированной оральной контрацепции (КОК) на основе натурального эстрогена с укороченным безгормональным интервалом в сохранении здоровья женщин в возрасте старше 40 лет.

Проведен анализ материалов Федеральной службы государственной статистики РФ, базы Кохрейна, клинических исследований, опубликованных в открытом доступе.

Методы контрацепции, используемые женщинами в возрасте старше 40 лет. Данные по использованию средств контрацепции, полученные в ходе социологического исследования в 2012 г. в 7 федеральных округах РФ (кроме Северо-Кавказского) среди жительниц 34 населенных пунктов страны [3] свидетельствуют о том, что 24% женщин возрастной группы 40—45 лет не пользуются никакими средствами контрацепции (в 2 раза больше по сравнению с 12% среди 18—29-летних). Мужские презервативы используют 32% женщин данного возраста, прерванный половой акт — 15%. Среди пользовательниц современными методами доля использующих КОК составляет 24% против 32% (18—29 лет). Женщины старше 40 лет предпочитают ВМС с медью и пользуются ею в 2 раза чаще по сравнению с указанными выше возрастными группами (16% против 7% соответственно) и ВМС-ЛНГ по сравнению с группой в возрасте 30—39 лет (8% против 4% соответственно). Естественными и традиционными методами женщины старше 40 лет также пользуются чаще в 2 раза по сравнению с более молодыми (моложе 39 лет) — 13% против 7%.

Таким образом, среди старшей возрастной группы ЖФВ риск наступления нежеланной беременности и ее прерывания остается достаточно высоким, темпы снижения количества абортов существенно ниже, чем в других возрастах, а структуру используемых методов контрацепции нельзя назвать удовлетворительной.

Медико-социальные особенности женщин старшего возраста. К ним можно отнести реализованные репродуктивные планы, соматическую и гинекологическую отягощенность, метаболические изменения и избыточную массу тела, появление симптомов пременопаузы (вегетативно-сосудистые и психоэмоциональные). Одновременно эти женщины имеют меньшие показатели контрацептивных неудач по сравнению с молодыми женщинами из-за более низкой плодовитости (физиологическое снижение фертильности), более высоких показателей соблюдения контрацептивных режимов, снижения частоты половых контактов, наличия преимущественно одного полового партнера, а также низкий риск заражения ИППП и ВИЧ [4, 5].

Преимущества использования современных методов контрацепции перевешивают риски для большинства женщин старше 40 лет [6].

ВОЗ, Совет по народонаселению ООН и Международная Федерация гинекологов и акушеров (FIGO) классифицируют пролонгированные обратимые методы (внутриматочные спирали с медью, внутриматочные рилизинг-системы с левоноргестрелом, имплантаты) и стерилизацию в качестве «первого выбора» методов в отношении эффективности [7, 8]. Эти методы связаны с частотой «неудач» менее 1% при типичном использовании в течение первого года. Однако поскольку частота «неудач» ниже среди женщин старше 40 лет, а медицинские риски нежелательной беременности выше по сравнению с женщинами младшего возраста, то методы короткого действия, такие как оральные контрацептивы, являются также приемлемыми, особенно с учетом преимуществ неконтрацептивных эффектов для этой возрастной категории, при отсутствии кардиоваскулярных рисков [5].

Протективные эффекты КОК, содержащего Э₂В/ДНГ. Преимущества методов контрацепции, которые могут иметь отношение к женщинам старше 40 лет, изложены в таблице.

Примерно за 4—6 лет до наступления последней менструации, у женщин происходят изменения функциональной активности яичников (снижение прогестерона), что может изменить характер менструальных кровотечений (чрезмерные и/или нерегулярные менструации). КОК восстанавливают регулярность менструального цикла [11], сокращают его объем на 43—80% [11—13], увеличивают концентрацию гемоглобина [12, 13] и предотвращают развитие гиперплазии и рака эндометрия [14].

Рандомизированные исследования с участием женщин с тяжелым менструальным кровотечением показали эффективность четырехфазного КОК, содержащего Э₂В/ДНГ [15, 16]. Так, при сопоставлении менструального профиля при приеме Э₂В/ДНГ с классическим КОК, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и левоноргестрел (ЭЭ/ЛНГ) (804 женщины, 7 циклов), было показано, что плановые кровотечения для каждого цикла лечения составили 77,7—83,2% в группе Э₂В/ДНГ и 89,5—93,8% — в другой (р<0,01). В соответствии с этим результатом наибольшее количество женщин сообщили об аменорее в сравнении с группой ЭЭ/ЛНГ (р<0,01). Что касается интенсивности планового кровотечения, ДНГ сократил как его продолжительность (4,1—4,7 дней против 5,0—5,2 дней), так и интенсивность. Процент женщин, имевших хотя бы 1 аменорейный цикл на 7 циклов лечения, составил 56,9% в группе ДНГ и 37,8% в группе ЛНГ. Доля женщин с внеплановыми кровотечениями была аналогична в обеих группах (14 и 12% соответственно) и в основном это характерно для 1-го месяца лечения. В обеих группах большая часть (75%) таких случаев была определена как кровомазание или слабое кровотечение. Дни кровомазания или слабых кровотечений оказались меньше в группе Э₂В/ДНГ как в первые 3 мес, так и в последующие месяцы [17].

Использование КОК в целях коррекции менструального цикла и объема кровопотери поддерживается в зарубежных и отечественных руководствах по клинической практике [18—20].

Отечественные клинические рекомендации [20] содержат информацию о необходимости использования у женщин зрелого возраста только КОК с натуральными эстрогенами. Юридическим основанием для применения КОК в целях коррекции менструальных нарушений является инструкция по медицинскому применению препарата — пероральная контрацепция и лечение обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии. Такое показание в инструкции имеется пока только у одного препарата, содержащего Э₂В/ДНГ с четырехфазным циклическим режимом и укороченным безгормональным интервалом (26/2) [21].

Дополнительным «бонусом» к терапии нарушений менструального цикла при использовании КОК является эффективное лечение вазомоторных симптомов [22]. Хотя имеется ограниченное количество данных, исследования показывают, что 90% женщин испытывают улучшение состояния по сравнению с 40% не использующих КОК [23]. Причем женщины, которые принимают КОК в режиме 21/7, могут иметь возврат симптомов в дни, свободные от приема гормональных таблеток, в отличие от режима 26/2 или пролонгированных (непрерывный или гибкий) режимов [22].

В 1980 г. опубликована обзорная работа, в которую были включены 10 исследований, на основании которых был сделан вывод, что КОК оказывают защитное влияние в отношении ВЗОМТ [24]. В дальнейшем многоцентровое исследование, выполненное P. Wølner-Hanssen и соавт. [25], продемонстрировало, что прием КОК снижает риск ВЗОМТ почти на 50% (относительный риск ОР=0,51) и даже при наличии хламидийной инфекции — на 78% (ОР=0,22). КОК оказались эффективными в предотвращении ВЗОМТ по сравнению с отсутствием контрацепции (ОР=0,17; p=0,01), с другими методами (ОР=0,22; p=0,1) и с барьерными методами (ОР=0,24; p=0,09) [24]. Другими авторами также отмечено снижение риска ВЗОМТ на 50—76% на фоне приема КОК [26, 27].

Систематический обзор показал возможное преимущество КОК в предотвращении снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) [28]. Использование КОК у женщин в пременопаузе снижает деминерализацию костей и может увеличить МПК даже при дозе 20 мкг. Было показано уменьшение риска переломов среди бывших пользователей КОК у женщин в постменопаузе по сравнению с непользователями [26].

Женщины использующие КОК, имеют ниже риск развития рака эндометрия по сравнению с теми, кто не пользовался ими [14, 29, 30]. Метаанализ показал, что чем дольше женщина использует КОК, тем ниже риск развития рака эндометрия: на 56% после 4 лет использования, на 67% — после 8 лет и на 72% — после 12 лет (р<0,0001) [30]. Защитный эффект продолжается до 15—20 лет после прекращения применения таблеток [30, 31].

Метаанализ 45 исследований продемонстрировал снижение ОР рака яичников среди пользователей КОК, который составил 0,73 (95% ДИ 0,70—0,76) [32]. ОР был уменьшен на 20% в течение каждых 5 лет использования, а также защитный эффект еще присутствовал через 30 лет после прекращения использования [32]. Другие исследования [33, 34] подтвердили снижение риска от 40 до 50%.

Кроме того, данные другого метаанализа свидетельствуют об уменьшении на 18% колоректального рака среди женщин, которые когда-либо использовали КОК по сравнению с непользователями (ОР=0,82; 95% ДИ 0,74—0,92) [35, 36].

Безопасность КОК, содержащего Э₂В/ДНГ. Эстроген-содержащие средства следует использовать с осторожностью у женщин старше 40 лет, ежегодно проводя переоценку сердечно-сосудистых факторов риска [26]. Тем не менее поскольку показатели риска венозных и артериальных тромбозов у пользователей КОК ниже, чем во время беременности, эти методы не имеют верхнего возрастного предела для использования [37].

Стремление ученых минимизировать побочные эффекты КОК, в том числе риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), и сохранить адекватный контроль цикла, реализовалось созданием новых препаратов на основе натуральных гормонов. Однако долгое время оставалось не ясным, насколько КОК с натуральным эстрогеном действительно оказывает меньший эффект на возникновение таких серьезных кардиоваскулярных осложнений, как тромбозы (венозные и артериальные). С одной стороны, было известно, что эстрадиол (Э₂) и Э₂В обладают менее выраженным влиянием на систему печени по сравнению с ЭЭ, и, как следствие, — на гемостатические параметры [38—40].

С другой стороны, влияние КОК с эстрогеном, идентичным натуральному, на кардиоваскулярную безопасность не было изучено в клинических исследованиях с достаточной мощностью для оценки таких редких осложнений при использовании КОК, как риск тромбоза.

Поэтому по требованию Европейских регуляторных органов было проведено масштабное, проспективное, когортное, наблюдательное исследование INAS SCORE для восполнения пробела в медицинских знаниях по влиянию КОК с эстрогеном, идентичным натуральному (Э₂В), на кардиоваскулярную безопасность [41].

Исследование проводилось на территории США и 7 европейских стран. В нем приняли участие 50 203 пациентки (105 761 женщин-лет), из которых 10 191 (20,3%) пациентка получала Э₂В/ДНГ (запатентованное название в России — препарат Клайра), а остальные 40 012 (79,7%) — получали любые другие КОК, из которых отдельно для анализа была выделена подгруппа из 5796 (11,5%) женщин, принимавших КОК, содержащих ЛНГ.

В ходе исследования изучался риск развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне краткосрочного и долгосрочного приема Э₂В/ДНГ и других КОК в условиях реальной клинической практики. В первую очередь оценивали риск развития ВТЭ (включая тромбоз легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (АТЭ — инфаркт миокарда, инсульт) на фоне использования КОК, а также другие серьезные кардиоваскулярные события (смерть, постоянная или значительная инвалидность/нетрудоспособность или госпитализация, требующая медицинского/хирургического вмешательства, чтобы их предотвратить). Дополнительно в исследовании проанализировали контрацептивную эффективность и восстановление фертильности после отмены КОК [42]. В ходе исследования использовался высокий 4-уровневый контроль над сбором данных и проверки их качества.

Длительность периода наблюдения за пациентами составляла от 2 лет до 5,5 года (в среднем — 2,1 года).

Было доказано, что применение Э₂В/ДНГ ассоциировано со схожим или даже более низким кардиоваскулярным риском. В целом было зарегистрировано 77 случаев ВТЭ (из них 26 случаев ТЭЛА): 9 для Э₂В/ДНГ, 58 для других КОК и 10 для КОК с ЛНГ. Частота ВТЭ на 10 000 женщин-лет составила 7,2 (95% ДИ 3,3—13,7) случая по сравнению с другими КОК — 9,1 (95% ДИ 6,9—11,8), включая КОК с ЛНГ — 9,9 (95% ДИ 4,8—18,3). Тромбоэмболия легочной артерии встречалась в 4,0 (95% ДИ 1,3—9,3) случаев на 10 000 женщин-лет, 3,0 (95% ДИ 1,8—4,7) и 5,0 (95% ДИ 1,6—11,6) соответственно по группам. Скорректированный О.Р. для всех случаев ВТЭ в группе Э₂В/ДНГ был достоверно ниже по сравнению с другими КОК и составил 0,4 (95% ДИ 0,2—1,0) и по сравнению с ЭЭ/ЛНГ — 0,5 (95% ДИ 0,2—1,5).

Распространенность АТВ была соответственно 0,8 (95% ДИ 0,0—4,5), 2,4 (95% ДИ 1,3—3,9) и 1,0 (95% ДИ 0,0—5,5). Скорректированный О.Р. в группе Э₂В/ДНГ был ниже по сравнению с другими КОК и составил 0,3 (95% ДИ 0,0—1,8) и по сравнению с ЭЭ/ЛНГ — 0,6 (95% ДИ 0,0—47,0). ОР серьезных кардиоваскулярных событий, связанных с приемом Э₂В/ДНГ, был достоверно ниже по сравнению с другими КОК 0,6 (95% ДИ 0,0—0,98). По сравнению с группой ЭЭ/ЛНГ ОР был ниже, но не достигал статистической достоверности — 0,6 (0,4—1,1 соответственно).

Анализ чувствительности, который включал все доступные прогностические факторы для ВТЭ (возраст, ИМТ, продолжительность использования гормональных контрацептивов, семейный анамнез тромбоэмболических событий, доза эстрогена в препарате, использование других лекарственных средств, хронические заболевания, курение, географический регион, образовательный уровень), подтвердил результаты первичного анализа.

Авторы пришли к выводу, что коэффициенты риска ВТЭ и серьезных сердечно-сосудистых событий достаточно отличаются от единицы (приблизительно 0,5), чтобы показать превосходство Э₂В/ДНГ по сравнению с другими КОК и ЭЭ/ЛНГ, учитывая достаточную статистическую мощность исследования.

В ходе исследования европейские регуляторные органы потребовали провести дополнительный анализ на основе только европейской популяции (взят за первичный анализ или первичную точку), поскольку уровень использования Э₂В/ДНГ в США был низким. Чтобы компенсировать неучтенные данные популяции США, период наблюдения за европейской популяцией пациентов был продлен. В скором времени ожидается публикация этих дополнительных результатов.

Эффективность КОК, содержащего Э₂В/ДНГ. Большое многоцентровое исследование 3 фазы оценило в совокупности 1377 женщин в возрасте от 18 до 50 лет в более чем 20 циклах. У всех обследованных пациенток зафиксировано 13 беременностей, 6 из которых объясняются «неудачей» метода (нескорректированный индекс Перля =0,73, скорректированный индекс Перля =0,34). В подгруппе женщин в возрасте от 18 до 35 лет произошло 12 беременностей, 5 из которых объясняются «неудачей» метода (нескорректированный индекс Перля =0,94, скорректированный индекс Перля =0,40) [43].

Результаты, полученные в исследовании INAS SCORE [42], коррелируют с данными регистрационных исследований 3 фазы. Э₂В/ДНГ по сравнению с другими КОК и ЭЭ/ЛНГ показал более низкие показатели наступления беременности при «типичном» использовании — 0,9, 2,1 и 2,8% соответственно в течение 4 лет. У европейских женщин частота наступления беременности составила 0,5 на 100 женщин фертильного возраста (95% ДИ 0,4—0,5), что было в 4 раза ниже по сравнению с женщинами США. В Европе общий показатель «неэффективности метода» контрацепции был самым низким для Э₂В/ДНГ и составлял 0,26%, 0,53% — других КОК и 0,79% — ЭЭ/ЛНГ. Относительный риск контрацептивных неудач был достоверно ниже для Э₂В/ДНГ по сравнению как с другими КОК, так и для КОК с ЛНГ: 0,5 (95% ДИ 0,3—0,7) и 0,3 (95% ДИ 0,2—0,5) соответственно.

1167 (2,3%) женщин общей когорты прекратили использование контрацептивов с намерением забеременеть. Через 1 мес после прекращения использования контрацепции забеременели 17,3%, принимавших Э₂В/ДНГ, 14,2% — другие КОК и 15,8% — ЭЭ/ЛНГ. Через 12 мес эти показатели увеличились до 67,3, 71,9 и 77,1% соответственно и после 2-го года — до 83,7, 89,9 и 91,5% соответственно. Никаких существенных различий между группами после корректировки по возрасту не было, включая возрастную группу 24—30 лет (возраст наибольшей репродуктивной активности).

Авторы обращают внимание на существенную разницу в возрасте среди женщин-участниц в Европе и США, использовавших Э₂В/ДНГ (в среднем 31,9 года против 27,8 года соответственно). Они объясняют этот феномен возможной ассоциацией среди европейских врачей между натуральным эстрадиолом и менопаузой и соответственно предпочтение Э₂В/ДНГ для женщин в возрасте, близком к пременопаузальному периоду, нуждающимся в контрацепции. Однако результаты, полученные в данном исследовании, не дают оснований для ограничений применения его по возрасту потенциальных потребителей, более того, демонстрируют его высокий эффект и в «молодежных» подгруппах.

Таким образом, КОК, содержащий Э₂В/ДНГ, представляет собой препарат для надежной контрацепции, который способствует контролю цикла и доказал приемлемый профиль безопасности.

Согласно рекомендациям ВОЗ, контрацепция рекомендуется женщинам вплоть до менопаузы и отсутствия менструации в течение 1 года в возрасте старше 50 лет, и в течение 2 лет для женщин моложе 50 лет [44]. КОК и другие гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, можно продолжать использовать до 50 лет или дольше (55 лет), если нет сердечно-сосудистых факторов риска, а затем перейти на негормональный метод и прекратить после 1 года аменореи либо использовать негормональный метод и менопаузальную гормональную терапию.

Длительный режим четырехфазной комбинированной оральной контрацепции на основе натурального эстрогена обладает высоким протективным потенциалом и приемлемым профилем безопасности в отношении рисков у женщин старше 40 лет и служит надежной защитой от нежеланной беременности.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Дикке Галина Борисовна — д.м.н., проф. каф. акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», засл. деятель науки и образования; Москва; тел. 8 (495) 434-53-00, e-mail: galadikke@yandex.ru