Регенеративная медицина является одним из наиболее быстро развивающихся направлений современной медицинской науки. Она базируется на восстановлении пораженной ткани при помощи активации эндогенных стволовых клеток либо их трансплантации (клеточной терапии). В мире проводятся масштабные исследования по разработке и усовершенствованию технологий выделения, культивирования и клинического применения стволовых клеток для лечения различных заболеваний человека.

Стволовые клетки — это недифференцированные клетки-предшественницы, прогениторные клетки, способные развиваться при определенных условиях микроокружения в клетки практически любых тканей организма [1, 2]. Стволовые клетки характеризуются способностью к сохранению потенциала материнской клетки, самообновлению, делению и дифференцировке в специализированные клетки; регуляция общего числа клеток осуществляется посредством механизма обратной связи между непосредственно стволовыми клетками и терминально дифференцированными клетками [3]. Выделяют эмбриональные, гемопоэтические, тканеспецифические и индуцированные стволовые клетки.

Наибольший интерес для применения в области регенеративной медицины представляют мезенхимальные стволовые клетки (MSC). Они представляют собой один из типов тканеспецифических стволовых клеток взрослого организма и являются популяцией негемопоэтических стволовых клеток [3, 4]. Эти клетки впервые были обнаружены в костном мозге. MSC локализуются в определенной тканевой зоне, которая называется нишей стволовых клеток. Международным обществом клеточной терапии в 2006 г. определены критерии, которым должны соответствовать мезенхимные стволовые клетки [5]: адгезивность к пластиковой поверхности в стандартных условиях культивирования тканей MSC; продуцирование поверхностных маркеров CD73, CD90, CD105; отсутствие экспрессии поверхностных молекул HLA-DR, а также других маркеров, в том числе CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD19; способность к дифференцировке в условиях in vitro в хондробласты, остеобласты и адиопоциты. В настоящее время специфические маркеры для разных типов MSC не обнаружены.

Первоначально концепция MSC как прогениторных клеток базировалась на идентификации фибробластоподобных клеток, выделенных из костного мозга, которые способны к пролиферации in vitro и дифференцировке в остеобласты, хондроциты и адипоциты [4]. Позднее многими исследователями установлено, что MSC могут дифференцироваться в гепатоциты, альвеолярные клетки и ряд других клеток стромы. MSC выделены из костного мозга, жировой ткани, пуповинного канатика, амниотической жидкости, эндометрия и менструальной крови [3].

О существовании стволовых клеток в эндометрии сообщалось много лет назад, но первое доказательство опубликовано только в 2004 г. В ткани эндометрия обнаружены собственные стволовые клетки, обладающие всеми свойствами MSC. Выделены эндометриальные эпителиальные стволовые клетки, стромальные стволовые клетки и сопровождающие клетки (предшественники эндотелиальных клеток) [3].

Эндометриальные эпителиальные стволовые клетки идентифицированы как клоногенные клетки человека и как клетки, удерживающие маркер CD44⁺ в эндометрии мыши, но их характеристики в то время были краткими. Напротив, MSC стромы эндометрия охарактеризованы подробно; отмечено, что они имеют сходные свойства с MSC костномозгового происхождения. Для этих клеток идентифицированы специфические маркеры: CD146⁺ PDGFRβ⁺ (рецептор фактора роста тромбоцитов бета) и SUSD2⁺ (суши-домен 2-го типа), что подтвердило расположение их ниши в периваскулярной области и идентичность поверхностных антигенов стромальных MSC базального и функционального слоев эндометрия [5]. Анализ транскриптома клеток SUSD2⁺ подтвердил их периваскулярный фенотип. В исследовании C. Gargett [5] показано, что стромальные фибробласты, культивируемые из ткани эндометрия или менструальной крови, обладают характеристиками MSC и имеют выраженный потенциал многослойной дифференцировки в мезодермальные, эндодермальные и эктодермальные линии, что указывает на их высокую пластичность.

Огромная регенеративная способность эндометрия человека, в котором ежемесячно происходят процессы регенерации из базальных клеток отторгающегося при менструации функционального слоя, послужили мотивацией для исследования популяции стволовых клеток эндометрия [6, 7]. Некоторые исследователи [8] сосредоточились на выявлении эпителиальных и мезенхимальных стволовых прогениторных клеток.

Во время менструации клетки базального компонента желез остаются в базальном слое, и за счет них происходят эпителизация и восстановление нового функционального слоя [9]. Высказано предположение, что оставшиеся клетки желез базального слоя содержат популяцию эпителиальных прогениторных клеток [10]. Эпителиальные клетки-предшественники идентифицированы как колониеобразующие клетки в клеточных суспензиях, полученных после гистерэктомии из ткани эндометрия в зоне базального слоя [10—12].

Долгое время не удавалось идентифицировать маркеры, специфические для стволовых клеток, экспрессирующих эпителиальные прогениторные клетки в эндометрии человека. В последние годы достигнут прогресс в выявлении маркера эпителия базального эндометрия, позволяющего идентифицировать именно базальное расположение эпителиальных стволовых клеток эндометрия. Выделен стадиеспецифический эмбриональный антиген 1-го типа (SSEA-1 или CD15), эпитоп гликопротеина Lewis X, экспрессируемый при дифференцировке эмбриональных стволовых клеток человека и человеческих нейтрофилов [13]; он наиболее выражен в базальном слое желез в образцах ткани эндометрия женщин после гистерэктомии [14]. Активность эндометриальных стволовых клеток SSEA-1⁺ человека еще не изучена. Клетки SSEA-1⁺ экспрессировали более низкие уровни рецептора эстрогена-α (ESR1) и рецептора прогестерона (PR) по сравнению с клетками SSEA-1^– [14], что указывает на менее дифференцированный фенотип клеток и зависимость от факторов роста, высвобождаемых из ESR1-экспрессирующих нишевых клеток, чтобы опосредовать эстрогениндуцированные пролиферативные сигналы. Напротив, ESR1 обнаруживается в базальных железах нормального эндометрия во время менструального цикла, тогда как функциональная экспрессия ESR1 ограничивается пролиферативной стадией [5]. Это означает, что человеческие эндотелиальные эпителиальные клетки-предшественники являются частью популяции SSEA-1⁺, которая может находиться в функциональном слое эндометрия, примыкающем к базальному слою.

Другим маркером эпителиальных стволовых прогениторных клеток эндометрия является поверхностный маркер LGR5 (содержащий лейцин G-белковый рецептор 5), который идентифицирует мышиные эпителиальные стволовые клетки кишечника [15]. Он экспрессирован на эпителиальных клетках эндометрия человека в нижнем функциональном слое вблизи базальной мембраны [16]. LGR5 динамически экспрессируется в эндометрии в течение менструального цикла и отрицательно регулируется эстрогеном и прогестероном у мышей [17].

Стромальные мезенхимальные стволовые клетки (MSCs) первоначально идентифицированы в культурах костного мозга как клоногенные фибробласты (CFU-F). Стало очевидно, что пластические адгезивные культуры костного мозга состоят из MSC, а также фибробластов, и для отражения этой гетерогенности они переименованы в мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки, а акроним MSC был сохранен. MSCs идентифицированы в жировой ткани [18], ткани эндометрия [19, 20] и тканях многих других органов [20]. Определяющими особенностями MSCs костного мозга являются пластическая адгезия, клоногенность, многолинейная дифференциация в клеточные линии костного мозга (остеоциты, хондроциты, адипоциты) in vitro и поверхностный фенотип (CD29⁺, CD44⁺, CD73⁺, CD90⁺, CD105⁺, CD146⁺, CD3⁺, CD34^– и CD45^–), отличающие их от гематопоэтических стволовых клеток (HSC), также находящихся в костном мозге [22]. Рядом авторов [20, 21, 23, 24] показано, что клоногенные клетки человека, имеющие фенотип CD146⁺PDGFR-β⁺ и SUSD2⁺, представляют собой стромальные субпопуляции клеток эндометрия и демонстрируют те же свойства in vitro, что и MSC костномозгового происхождения [19, 25, 26].

Определяющим для идентификации эндометриальных стромальных стволовых клеток (eMSC) являются образование васкуляризированной стромы и способность ее дифференцироваться в децидуализированную строму при трансплантации животному на уровне одной клетки. H. Masuda и соавт. [25] показали, что клонированные очищенные SUSD2⁺ eMSC продуцировали строму эндометрия. Клетки вводили в почечные паренхиматозные кровеносные сосуды при ксенотрансфузии под капсулу почек иммунокомпрометированных мышей линии NSG. В то же время показано, что культуры стромальных клеток эндометрия человека имеют более ограниченную способность к дифференцировке in vitro, чем клетки костномозгового происхождения [27, 28].

В исследованиях C. Gargett и соавт. [29] и F. Lv и соавт. [30] идентифицированы определенные комбинации маркеров для eMSC. Почти все стромальные колонии eMSC in vitro имели фенотип CD146⁺ PDGFR-β⁺CD45^–. Субпопуляцию CD146⁺ PDGFR-β⁺ можно выделить из образцов биопсии эндометрия [31, 32] и менструальной крови [29]. Эти результаты показывают, что периваскулярные клетки эндометрия представляют собой популяцию, отличную от стромальных фибробластов.

В нескольких исследованиях продемонстрирован потенциал дифференцировки различных популяций eMSC и культивируемых фибробластов стромы эндометрия. Большинство из них сосредоточено на мезодермальной линии дифференцировки, в частности в клетки линии костного мозга [22]. Как клоногенные [20], CD146⁺ PDGFR^–β⁺ [22 ], так и SUSD2⁺ [19] стромальные клетки, дифференцируются в адипоциты, остеобласты и линии хондроцитов in vitro, а также в гладкие мышечные клетки и фибробласты [25, 33].

Культивируемые фибробласты стромальных клеток эндометрия подвергаются дифференцировке в мезодермальную линию, обычно в хондроциты [27] и адипоциты [34]. Культивируемые стромальные фибробласты эндометрия человека также дифференцируются в гематопоэтические линии, продуцирующие CD41a⁺ и CD42b⁺ полиплоидные мегакариоциты, которые выделяют тромбоциты in vitro, что указывает на пластичность культивируемых фибробластов стромы эндометрия [35]. Таким образом, фибробласты eMSC характеризуются мезодермальной мультипотентностью.

Кроме того, культивируемые фибробласты eMSC могут дифференцироваться в эктодермальную линию, допаминергические нейроподобные клетки, экспрессирующие маркеры нервных стволовых клеток и тирозингидроксилазу, фермент, ограничивающий скорость распада дофамина [27].

Маркеры, используемые для культивирования eMSC (совместная экспрессия CD146⁺ и PDGFRβ⁺ или SUSD2⁺), выявили их периваскулярное расположение как в базальном, так и в функциональном слое эндометрия человека [28]. Это указывает на присутствие eMSC в менструальной крови. Несколько исследователей идентифицировали и охарактеризовали подобную MSC популяцию в менструальной крови [29].

Как правило, менструальную кровь собирали в менструальные чашки [36] и культивировали непосредственно на ламинарах из пластической культуры способом, подобным культивированию MSC костномозгового происхождения. Аналогичным образом клетки менструальной крови включают смесь eMSC и стромальных фибробластов. В одной группе использовали c-KIT (CD117) для дальнейшей очистки культивируемых клеток. CD117⁺ индуцируется во время культивирования, поскольку свежеизолированные стромальные фибробласты эндометрия представляют собой CD117^–, но культивируемые клетки SUSD2⁺ являются CD117⁺ [25].

Клетки, культивируемые из менструальной крови, имеют различные названия: регенеративные клетки эндометрия (ERC) [37], менструальные MSC-эндометрия [38], MSCs менструальной крови (mbMSCs) [29], MSCs децидуальной ткани эндометрия (EDT-MSCs) [38] и клетки-предшественники менструальной крови (MBPCs) [39]. В настоящее время для культивируемых менструальных клеток крови принят термин регенеративные клетки эндометрия (ERC), который подразумевает как стромальные фибробласты, так и MSC.

В нескольких обзорах обобщены свойства ERC и их потенциал для клеточной терапии [26, 40]. ERC, культивируемые из менструальной крови, являются клоногенными [41], высоко пролиферативными, имеют короткое время удвоения популяции — 20 ч [37—40]. Клоногенные ERC сохраняют устойчивый кариотип при 68 пассажах [37, 40], что означает их низкую онкогенность. ERC имеют выраженную дифференцирующую способность in vitro и при соответствующих условиях дифференцируются в типичные мезодермальные линии: адипогенные, хондрогенные, остеогенные [37—39] и клетки скелетной и сердечной мышц [42—44]. По сравнению с MSC костного мозга мезодермальная дифференциация ERC менее выражена.

В эксперименте, проведенном Н. Masuda и соавт. [45], нефракционированные одноцепочечные суспензии стволовых клеток эндометрия, полученные из базального слоя после гистерэктомии, дифференцировались в ткань эндометрия in vivo после ксенотрансплантации под капсулу почек иммунокомпрометированных мышей линии NSG, лишенных Т-, В- клеток и естественных киллеров (NK). Более того, ксенотрансплантаты эндометрия реагировали на циклическое введение эстрогена и прогестерона, имитируя человеческий менструальный цикл у мышей после овариоэктомии. Эстроген стимулировал эпителиальную и стромальную пролиферацию, тогда как прогестерон индуцировал секреторную трансформацию желез и децидуализацию стромы. После отмены прогестерона в подкапсульной зоне почек образовались большие кровяные кисты, что можно расценить как менструальноподобную реакцию.

Эта модель ксенотрансплантата использована для изучения возможности воссоздания тканей — кандидатов в популяцию клеток эндометрия из стволовых прогениторных клеток, включая клетки-предшественники эндотелиоцитов. Показано, что их ксенотрансплантат в капсуле почек мышей с ослабленным иммунитетом также способен к дифференцировке в клетки эндометрия [23, 45]. Недавно выделенные клетки-предшественницы эндотелиальных клеток генерировали сосудистую сеть и мигрировали в эндотелиальные клетки, которые экспрессировали ERβ⁺ (ESR2), содержащие 80% трансплантатов. Стромальные и железистые компоненты составляли 13 и 8% соответственно [23, 45].

Эти исследования показывают, что субпопуляции клеток эндометрия с активностью стволовых клеток регенерируют ткань эндометрия in vivo. Однако необходимы дальнейшие исследования, направленные на более точную идентификацию клеток в трансплантированных субстанциях, которые генерируют ткань эндометрия человека [8].

Поскольку взрослые стволовые клетки играют ключевую роль в поддержании тканевого гомеостаза, вполне вероятно, что их функция аберрантна при гинекологических заболеваниях, связанных с измененной пролиферацией эндометрия.

Одним из наиболее очевидных и обсуждаемых показаний к лечению стволовыми клетками в гинекологии является синдром Ашермана. Заболевание характеризуется образованием внутриматочных синехий, склерозом и фиброзом стромы эндометрия, развитием вторичной аменореи и маточной формы бесплодия [4]. При наличии внутриматочных синехий даже сохраненный нормальный эндометрий подвергается постепенной атрофической трансформации [4, 5].

Частота синдрома Ашермана в популяции женщин с маточной формой бесплодия, по данным разных авторов [4, 5, 46], составляет от 2,1 до 22,2%. Наиболее высокий риск формирования синдрома Ашермана наблюдается при механической травме базального слоя гравидарного эндометрия. Этим объясняется высокая частота верификации внутриматочных синехий после выскабливания стенок полости матки в послеродовом периоде, которая достигает, по данным некоторых авторов, 25,4% случаев [4, 5], а также после повторяющихся ранних репродуктивных потерь, ассоциированных с неразвивающейся беременностью, — до 30,2% случаев [5, 46]. Имеет значение и число внутриматочных вмешательств. После однократного выскабливания стенок полости матки риск развития синдрома Ашермана составляет около 16,3%, а 3 и более внутриматочных вмешательств увеличивают вероятность его возникновения до 30,2—32,1% [47]. В сравнении с этим частота формирования синдрома Ашермана у пациенток, перенесших гистероскопию по поводу лечения внутриматочной патологии, при которой эндометрий не был гравидарно трансформирован, не превышает 6,5% случаев [46].

Лечение синдрома Ашермана в аспекте восстановления фертильности — сложная задача. Как правило, лечение предполагает сочетание внутриматочной хирургии с циклической гормональной терапией, включающей пролонгированный режим применения эстрогенов. Средние показатели восстановления фертильности обратно коррелируют со степенью тяжести заболевания. По данным П.В. Новиковой и соавт. [3], при легкой степени заболевания восстановления фертильности удается достигнуть у 93% пациенток. C. March и соавт. [2, 3] отмечают восстановление фертильности в 61,6% случаев после хирургического лечения. Лечение тяжелой степени синдрома Ашермана дает возможность наступления беременности не более чем у 57,2% женщин [4].

В настоящее время в фокусе научных интересов находятся экспериментальные и клинические исследования, посвященные применению стволовых клеток для улучшения регенеративного потенциала эндометрия при его изменениях, обусловленных синдромом Ашермана. Отечественные и зарубежные исследователи полагают, что eMSC способны улучшить регенерацию эндометриальной ткани и могут быть использованы для лечения синдрома Ашермана и «тонкого» эндометрия [23, 37, 48].

Принадлежность eMSC к категории тканеспецифичных определяет максимальную комплаентность к ткани эндометрия и высокий потенциал в аспекте его регенерации. Легкость, с которой ткань эндометрия может быть получена при аспирационной биопсии, в том числе отсутствие потребности в анестезии, по сравнению с пункционной аспирацией костного мозга или липосакцией жировой ткани, делает эндометрий источником, удобным для получения MSC с целью их использования в регенеративной медицине [26]. Менструальная кровь является еще более подходящим источником для сбора eMSC, хотя для обеспечения стерильности клеточного продукта требуются дополнительные меры; методы очистки eMSC из этого источника до конца не стандартизированы.

Модель синдрома Ашермана у мышей создана с использованием специальной иглы для травмирования просвета обоих рогов матки [49]. Сразу же после повреждения внутримышечно вводили нефракционированные клетки костного мозга мыши или физиологический раствор, а мышей исследовали через 3 мес. Гистологический анализ показал снижение фиброза ткани и наступление беременности с нормальным пометом у 90% животных, которым выполняли трансплантацию MSC, и у 30% мышей, которым вводили физиологический раствор. Эффективная регенерация поврежденного эндометрия небольшим количеством трансплантируемых клеток предполагает либо непосредственный системный эффект цитокинов, продуцируемых этими клетками, либо косвенную активацию эндогенных стволовых клеток эндометрия из их ниш [49].

В модели синдрома Ашермана на крысах в просвет матки вводили трихлоруксусную кислоту. Культивируемые клетки сначала инъецировали в один рог матки, а затем вводили внутрибрюшинно с интервалом 5 дней. Гистологическая оценка эндометрия показала, что 4—6% стромы эндометрия содержали меченые клетки [50]. Показано, что MSC увеличивали пролиферацию сосудов и экспрессию VEGF, но не влияли на воспалительный процесс или фиброз ткани эндометрия. При совместном применении MSC с пероральными эстрогенами наблюдалось уменьшение выраженности фиброза. Сделан вывод о том, что местное инъекционное введение аллогенных MSCs в поврежденный эндометрий позволяет существеннее улучшать регенерацию ткани по сравнению с системным введением MSCs [50].

При изучении эндометриальной ткани выделено основное свойство ее клеток — способность к децидуализации. Децидуализация эндометрия — процесс, критически важный для установления фетоматеринского взаимодействия при беременности. При децидуализации происходит опосредованная прогестероном физиологическая дифференциация eMSC вокруг спиральных артериол и субэпителиальной стромы.

Отечественными и зарубежными исследователями [51, 52] показано, что децидуальную дифференцировку и трансформацию можно инициировать in vitro. Выявлено, что способность к децидуальной дифференцировке и трансформации у eMSC значительно выше, чем у MSC из других тканевых источников [48].

В описании нескольких тематических исследований сообщалось об инстилляции свежих или культивированных аутологичных стволовых клеток костного мозга в полость матки или субэндометриальную область женщинам с синдромом Ашермана. Так, в исследовании C. Nagori и соавт. [53] пациентке 33 лет с первичным бесплодием и синдромом Ашермана в полость матки введены аутологичные МSC (CD9⁺, CD90⁺, CD133⁺), полученные из костного мозга. После трансплантации и гормональной терапии отмечено увеличение толщины и васкуляризации эндометрия. В результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) наступила беременность, завершившаяся срочными родами и рождением живого доношенного ребенка.

В другом экспериментальном исследовании, выполненном N. Singh и соавт. [54], пациенткам вводили специальной иглой неотселектированные мононуклеарные стволовые клетки костного мозга в подслизистую зону матки. В результате наблюдалось увеличение толщины эндометрия; о наступлении беременности в данном исследовании не упоминалось.

В исследовании X. Santamaria и соавт. [55] описаны результаты трансплантации аутологичных стволовых клеток, отселектированных из периферической крови по поверхностному маркеру CD133⁺, после парентерального введения 16 пациенткам гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) для лечения синдрома Ашермана и «тонкого» эндометрия.

Клетки CD133⁺ трансплантировали методом интраартериальной катетеризации непосредственно в спиральные артерии матки. Через 3 мес у всех пациенток наблюдалось увеличение толщины эндометрия. Однако эффект оказался временным, и через 6 мес состояние пациенток вернулось к исходному. У 3 пациенток наступила спонтанная беременность, в результате чего у одной из них родился здоровый ребенок, 1 беременность еще продолжалась к моменту опубликования результатов и 1 закончилась самопроизвольным прерыванием в раннем сроке [55].

T. Liu и соавт. [56] опубликовали данные, полученные в результате трехлетнего исследования в области применения клеточных технологий, в ходе которого проводилось лечение 7 женщин с синдромом Ашермана и бесплодием. Пациенткам в полость матки вводили аутологичные стволовые клетки, которые были получены из менструальной крови на 2-й день менструального цикла. После получения необходимого материала стволовые клетки подвергали культивированию в течение 2 пассажей, анализировали их поверхностные маркеры, проводили бактериологическое исследование среды, в которой проходило культивирование, и через 14 сут с момента забора материала вводили клеточную культуру исследуемым пациенткам в полость матки. Пациенток ежемесячно обследовали и при достижении толщины эндометрия 7—8 мм проводили ЭКО. В результате у 5 из 7 наблюдаемых женщин удалось достичь толщины эндометрия 7—8 мм. У 2 из 4 пациенток, которым проведено ЭКО, наступила беременность; еще в 1 случае удалось добиться наступления беременности при повторном проведении процедуры ЭКО. У 1 пациентки беременность наступила спонтанно через 3 мес после введения исследуемых стволовых клеток. В ходе работы не выявлено каких-либо осложнений такой терапии, а также иммунологических конфликтов [52].

Следует отметить, что описанные результаты необходимо оценивать с определенной осторожностью. Недостатками подобных клинических исследований являются отсутствие контрольной группы субъектов, недостаточная детализация условий подготовки клеток костного мозга, не всегда достаточное для успешной имплантации увеличение толщины эндометрия, временный характер эффекта от проводимых процедур [57].

В дальнейшем необходимо учитывать и другие источники получения стволовых клеток для лечения «тонкого» рефрактерного эндометрия и синдрома Ашермана, например аллогенные стволовые эндометриальные клетки или аутологичные клетки эндометрия из индуцированных плюрипотентных клеток (iPS). Клетки iPS легко создаются из стромальных клеток эндометрия человека [58] или клеток, полученных из менструальной крови вследствие их пластичности и регенерационной способности [59, 60].

Для подготовки eMSC или ERC для клеточной терапии необходимо использовать определенные принципы в процессе выделения и культивирования клеток, чтобы гарантировать необходимое качество, безопасность и эффективность [61, 62]. Начальные шаги по оптимизации культивирования eMSC с использованием CD146⁺ PDGFRβ⁺ показали, что адгезия и пролиферация eMSC были оптимальными на матрице фибронектина в модифицированной среде Dulbecco Eagle/F-12 SF, содержащей FGF2 и EGF, в физиологической гипоксии (5% кислорода) [63]. eMSC, культивированные в этих оптимизированных условиях, сохраняли свои свойства MSC. Специфические маркеры, используемые для обогащения eMSC (PDGFRβ, CD146 и SUSD2), были информативнее, чем классические маркеры MSC (CD29, CD44, CD73 и CD105), указывающие на значение более специфического периваскулярного характера клеток. Дальнейшие исследования необходимы для определения оптимальных условий культивирования eMSC и ERC.

Следует особо отметить, что в дополнение к своим свойствам предшественники MSC обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, регулирующими как врожденную, так и адаптивную иммунную систему, что использовали в клинической практике K. Le Blanc и соавт. [64], P. Bianco и соавт. [65]. Тканевые фибробласты также обладают этими противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [65], и именно поэтому культуры нефракционированных адгезивных клеток костного мозга, содержащие преимущественно стромальные фибробласты, оказались эффективными во многих исследованиях и клинических испытаниях.

В провоспалительной среде MSC, подверженные воздействию фактора некроза опухолей α или интерферона γ, активируются для секреции противовоспалительных медиаторов [66]. Эти медиаторы включают интерлейкин IL-10, простагландин E₂, TGFβ, HLA-G, индоламиноксидазу и оксид азота, которые вместе с клеточным взаимодействием подавляют T, B и NK-клеточную активацию [64]. Низкий уровень экспрессии большого комплекса гистосовместимости II и ко-стимулирующих молекул предопределяет низкую аллореактивность MSC, что позволяет использовать эти клетки для аллогенной трансплантации. MSC могут также переключать макрофаги с провоспалительного на репаративный фенотип [66].

Таким образом, клиническое применение в регенеративной медицине эндометриальных стромальных стволовых клеток, в том числе полученных из менструальной крови, представляется весьма перспективным. Определяющими преимуществами применения этих клеток являются легкость и безопасность их получения, лучшая способность к децидуальной дифференцировке и трансформации по сравнению с мезенхимальными стволовыми клетками из других тканевых источников, высокая клоногенность и пластичность, а также их генетическая стабильность, определяющая низкий онкогенный потенциал. Кроме того, эндометриальные стромальные стволовые клетки оказывают ряд паракринных эффектов, таких как противовоспалительный, иммуномодулирующий и подавляющий развитие фиброза, что является важным с точки зрения патогенетического лечения синдрома Ашермана.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М. О, Б.Н.

Сбор и обработка материала — Щ.И.

Написание текста — М.О., Щ.И.

Редактирование — Б.Н., М.О.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.