Масштабное производство различных добавок и активная витаминизация не привели к значительному улучшению здоровья населения, так как в социуме отсутствует культура длительного приема витаминов, а также имеются другие ограничения, связанные с нежелательными реакциями (например, с гиперчувствительностью). Даже в такой экономически развитой стране, как США, только 45% населения регулярно принимают витамины, несмотря на наличие большой базы данных об их роли в профилактике многих заболеваний.

Международный проект «Геном человека» способствовал решению задачи расшифровки первичной нуклеотидной последовательности и ответу на ряд важнейших вопросов о структурной организации генома и количестве генов. Однако перед научным сообществом поставлены новые вопросы, касающиеся многоструктурной и сложной регуляции экспрессии генов. Накопленной информации недостаточно для понимания механизмов формирования фенотипического разнообразия организмов, реализации наследственной информации в ходе индивидуального развития и дифференцировки тканей внутри макроорганизма [1].

Так как фенотип любого организма представляет собой суммарную реализацию генома и эпигенома, то в настоящее время главным научным направлением становится эпигенетика — наука о наследуемых свойствах организма, которые не связаны с изменением собственно нуклеотидной последовательности ДНК. Ведь в отличие от первичной структуры ДНК организма, которая окончательно фиксируется в процессе оплодотворения и в дальнейшем может изменяться только за счет мутаций, эпигенетические метки достаточно динамичны, крайне чувствительны к различным средовым влияниям и могут изменяться на протяжении всей жизни [2]. К числу наиболее изученных эпигенетических механизмов регуляции относятся:

— энзиматическое и неэнзиматическое метилирование ДНК;

— разнообразные энзиматические модификации гистонов (гистоновый код): ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование, АДФ-рибозилирование, биотинилирование, сумоилирование, изомеризация пролинового остатка и др.;

— геномные и хромосомные перестройки;

— «замалчивание» генов малыми некодирующими РНК (siRNA — малые интерферирующие РНК, miRNA — микроРНК) [3].

До недавнего времени предполагалось, что риск возникновения той или иной патологии зависит от генетической предрасположенности и некоторых средовых факторов, являющихся триггерами патологических процессов (качество и количество пищевых ресурсов, инфекции, физическая активность). В настоящее время вклад влияния эпигенетической регуляции в патологию является одним из наиболее передовых направлений биологической и медицинской наук. Получены убедительные данные, что основной эпигенетический механизм — цитозиновое метилирование ДНК — контролирует рост и развитие макроорганизма, участвует в регуляции всех генетических процессов, в том числе транскрипции, репликации, репарации ДНК, клеточной дифференцировке, геномном импринтинге и транспозиции генов [4].

По всей видимости, в процессе эволюции переходы от прокариот к эукариотам и далее от беспозвоночных к позвоночным сопровождались резким увеличением числа генов, часть из которых экспрессируется в течение «мгновения» (только в период эмбриогенеза) по отношению к продолжительности жизни макроорганизма. Эти изменения инициировали новые способы ограничения нежелательной активности «лишних» генов: формирование ядерной мембраны, нуклеосомную организацию хроматина и переориентирование системы метилирования ДНК, сначала — для подавления активности потенциально опасных последовательностей (вирусы, транспозоны), в дальнейшем — для стабильной репрессии эндогенных генов (инактивация X-хромосомы, импринтированные гены, часть тканеспецифичных генов) [5]. Метилирование ДНК — наиболее изученный механизм регуляции экспрессии генов и клеточной дифференцировки. Данный процесс организуется триединством структурных элементов этой системы: ДНК (матрица), ДНК-метилтрансфераза (модификатор) и донор метильных групп (модифицирующий элемент). Изменения заключаются в присоединении метильной группы (CH3) к азотистому основанию цитозина в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца. Следует отметить, что у животных нокаут гена всего лишь одной ДНК-метилтрансферазы (одного из DNMT1, DNMT3a и DNMT3b) является летальным. Функция метилирования заключается в активации/инактивации гена: метилирование приводит к подавлению активности гена, а деметилирование — к его активации [6]. Контроль модификации ДНК и эффективности этого процесса осуществляется на уровне всех этих компонентов, да еще и с участием иных, самых разнообразных составляющих клеточного метаболизма. Наряду с этим статус метилирования генома в дифференцированной клетке на определенной стадии онтогенеза зависит также и от активности деметилирующих ДНК ферментов. Одна из таких животных деметилаз ДНК отщепляет непосредственно метильную группу от остатков 5-метилцитозина ДНК. Так что степень и характер метилирования генома на самом деле могут быть некими динамичными признаками, которые в каждый момент во многом определяются соотношением активностей метилирующих и деметилирующих ДНК ферментов [4].

Метильные группы пиримидиновых оснований в ДНК стабилизируют ее вторичную структуру. Неметилированные гены обычно транскрибируются весьма умеренно, и они значительно обогащены генами, кодирующими факторы транскрипции. Гены с метилированным промотором транскрибируются относительно слабо и тканеспецифично. При всех обстоятельствах метилирование промотора имеет большее значение для инактивации (сайленсинг) генов, чем метилирование собственно тела гена [2].

Однако часто даже в присутствии этих активных ферментов, достаточного количества S-аденозилметионина (донора метильных групп и модулятора активностей ферментов) и в отсутствие соответствующих ингибиторов эти реакции в ядре невозможны просто из-за недоступности субстрата — ДНК в хроматине для ферментов. На первое место выходит организация собственно хроматина. Кроме модификаций гистонов, изменяющих пространственно-функциональную организацию хроматина и доступность ДНК для ферментов, за связывание и взаимодействие ДНК-метилтрансфераз с ДНК конкурируют многие иные протеины. В частности, к ним могут относиться и белки гормон-рецепторных комплексов. Этим, по-видимому, во многом объясняется выявленная регуляция метилирования ДНК гормонами. В данном контексте эпигенетика существенно дополняет теорию дисгормонального канцерогенеза, объясняя закрепление вызванных избыточными уровнями гормонов и/или дисгормональными нарушениями изменения профиля экспрессии генов [7].

Особый интерес представляют направляемое малыми РНК метилирование ДНК и подавление экспрессии генов, которое осуществляется сайт-специфичными ДНК-метилтрансферазами в присутствии сигнальных РНК. При этом происходит de novo метилирование ДНК по CNG и другим сайтам в нуклеотидной последовательности ДНК, которые распознаются малой РНК. При данном варианте метилирования мобилизуются соответствующие ферменты, активность которых приводит к модификации гистонов, что вызывает индукцию или усиление метилирования СNG-сайтов. При этом после серии модификаций дальнейшее метилирование поддерживается уже без участия РНК-триггера. В цепи этих событий метилирование ДНК может быть как причиной, так и следствием «замалчивания» генов [8].

Еще в 1977 г. ученые сравнили характер метилирования ДНК в клетках крови у здоровых и больных лимфолейкозом животных (коров). В целом уровень метилирования ДНК у больных животных оказался достоверно ниже. Это было одним из самых первых свидетельств того, что процессы метилирования ДНК ассоциированы с развитием злокачественных новообразований (ЗНО) либо в качестве причины, либо в качестве следствия. На фоне очень высокой ДНК-метилтрансферазной активности степень тотального метилирования ДНК в клетках опухоли животных существенно ниже, а палиндромных последовательностей — наоборот, гораздо больше, чем в нормальных клетках. В ядрах лимфоцитов крови больных лейкозом коров обнаружены по крайней мере 2 ДНК-метилазные активности, одна из которых резко отличалась по сайтовой специфичности действия от ДНК-метилазной активности клеток здоровых коров. Это наблюдение было одним из первых доказательств того, что нарушение метилирования ДНК лежит в основе возникновения ЗНО [7].

Возрастная специфичность метилирования ДНК обусловлена возрастным падением уровня метилирования нуклеиновых кислот, при этом некоторые исследователи склонны считать, что именно степень метилирования ДНК может служить некими биологическими часами, по которым можно судить о возрасте и прогнозировать продолжительность жизни. Предполагается, что деметилирование с возрастом, кроме возможной активации экспрессии генов, активных только на определенных этапах онтогенеза (например, в эмбриогенезе), также приводит к хромосомным перестройкам за счет активации мобильных генетических элементов, которые обычно подавляются при помощи метилирования ДНК. Например, искажение метилирования ДНК может приводить к преждевременному старению. Процесс возрастного деметилирования может быть ускорен при определенных патологических условиях, в частности при различных заболеваниях, ассоциированных с возрастом человека, таких как рак и болезни иммунной системы [9]. Выраженные эпигенетические искажения выявлены у больных прогерией Хатчинсона—Гилфорда [10].

Обусловленный статусом ДНК-метилирования эпигенетический мутагенез служит механизмом запрограммированного старения и феноптоза. К настоящему времени можно уверенно утверждать, что в основе возрастной патологии лежит постепенное накопление аномального недометилирования в генетическом аппарате, обусловленное множеством факторов: подавлением активности ДНК-метилтрансфераз, хроническим дефицитом нутриционных факторов, а также элементами воздействия окружающей среды [11].

Во многих исследованиях установлено, что предрасположенность к ряду заболеваний, ассоциированных с возрастом, зависит от условий раннего онтогенеза [12]. В большом количестве исследований, осуществленных в разных странах, подтверждена связь между низкой массой тела при рождении и повышенным риском коронарных заболеваний сердца, гипертензии, инсульта, депрессии, сахарного диабета2-го типа и остеопороза на поздних этапах жизни [13]. Авторы данных исследований высказывают мнение, что выявленные ими ассоциации в значительной степени зависят от процессов, происходящих на эпигенетическом уровне. Отклонения от нормального эпигенетического профиля обнаружены при основных ассоциированных с возрастом хронических заболеваниях, включая ожирение, сахарный диабет 2-го типа, коронарные заболевания сердца, аллергию, аутизм, маниакально-депрессивные расстройства и шизофрению [2, 6, 7, 9, 12].

Если рассматривать классический канцерогенез, то условно можно выделить следующие фазы: «подготовительная» фаза скрытых внутриклеточных изменений, предшествующая появлению опухоли, длительность которой составляет большую часть жизни; доклиническая фаза опухолевого роста (около 70% естественной истории развития опухоли); фаза явных клинических проявлений опухолевого роста (примерно 30% естественной истории развития опухоли) [14].

«Подготовительная» фаза характеризуется накоплением мутаций как в геноме, так и в эпигеноме, шаг за шагом трансформирующих клетку. Данная интерпретация скрытой фазы канцерогенеза позволяет считать локализацию опухоли случайной, но само ее появление — закономерным в силу непрекращающегося и прогрессирующего мутагенеза. Появление доклинической опухоли, состоящей, как правило, из нескольких клонов клеток, тождественно появлению самостоятельного органа как анатомически дискретного комплекса тканей, интегрированных в единое целое для выполнения специфической функции [15]. Опухоль имеет соответствующие атрибуты: иерархическую структуру, имитирующую нередко нормальное тканевое строение [16], клеточную специализацию [17], структурно-функциональное единство с микроокружением [18], многообразные межорганные связи [19], неизменную функцию самоуничтожения организма [11]. Внутри солидной опухоли формируется гипоксическое ядро, способствующее эволюции наиболее агрессивных клонов опухолевых клеток. Поэтому многие факторы, способствующие профилактике ЗНО, не всегда способны увеличить время «естественного развития опухоли» и оказать супрессивное воздействие на новообразование. Данные факторы по сути своего воздействия (до и после опухолевой трансформации) необходимо методологически разделять [6, 7].

В развитии онкопатологии на эпигенетическом уровне важный вклад осуществляют следующие процессы: глобальное деметилирование генома; гиперметилирование промоторов генов-супрессоров; модификации гистонов и хроматина; микроРНК-регуляция.

Развитие онкопатологии может быть остановлено при изменении профиля метилирования определенных генетических сайтов в раковых клетках [2, 9]. Специфические профили метилирования также можно использовать в качестве маркеров, которые позволяют прогнозировать развитие рака. Особенностью эпигенетических процессов, происходящих в раковых клетках, является то, что наряду с глобальным деметилированием ДНК (которое обычно связывают с хромосомной нестабильностью) одновременно происходит гиперметилирование определенных промоторов генов-супрессоров рака [6, 7]. Следует отметить, что изменения в метилировании ДНК ассоциированы с модификацией определенных гистонов, что в итоге отражается на экспрессии целой группы генов [20].

Фолаты, во-первых, являются донорами метильной группы, во-вторых, способствуют метаболизму гомоцистеина в метионин, в-третьих, являются факторами роста всех типов нормальных клеток, стимулируя пластические процессы во всех органах [21]. При недостатке фолатов в организме нарушаются репликация и дифференцировка быстро пролиферирующих эпителиальных клеток, и в результате повреждения их генома повышается риск возникновения ЗНО [22]. Вместе с тем гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска активации канцерогенеза [14]. Недостаток фолатов не только способствует накоплению токсичного гомоцистеина [21], но и снижает Т-клеточный иммунный ответ [23].

Выполненное американскими учеными многоцентровое исследование влияния уровня потребления фолиевой кислоты на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и ЗНО (емкость выборки — 28 845 человек, период набора — с 1999 по 2010 г.) показало, что снижение потребления фолиевой кислоты коррелирует с увеличением смертности от всех причин (ОР 1,33 при 95% ДИ от 1,01 до 1,76). При этом смертность от ЗНО также статистически значимо увеличивается (ОР 1,47 при 95% ДИ от 1,16 до 1,87). Рассчитана наиболее выраженная корреляционная связь при риске смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и ЗНО в группе пациентов моложе 60 лет, что, по мнению авторов [24], может быть ассоциировано с возрастной рестрикцией генов метаболизма фолатов.

Отдаленные результаты внедрения программ фортификации пищевых продуктов синтетической фолиевой кислотой в целом свидетельствуют о снижении риска развития онкологических заболеваний [25]. Сравнительный метаанализ 12 523 случаев ЗНО, зарегистрированных в 1991—2009 гг. в Италии и Швейцарии, и 22 828 случаев контроля показал, что прием не менее 100 мкг/сут пищевых фолатов значительно снижает риск ЗНО пищевода, гортани, желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, трахеи, молочной железы, эндометрия, яичников, почек и предстательной железы [26]. Одним из способов снижения риска ЗНО, по всей видимости, может быть коррекция гипергомоцистеинемии, которая является самостоятельным фактором риска развития онкологических заболеваний [27].

При анализе данных за 1976—1994 гг. о профилактическом употреблении витаминов, в том числе о фолатной фортификации выявлено, что употребление витаминных комплексов женщинами во всех триместрах беременности статистически значимо снижало риск возникновения опухолей головного мозга у детей, особенно в возрасте до 5 лет (ОР 0,5 при 95% ДИ от 0,3 до 0,8) [28].

Эпидемиологическое исследование по типу случай—контроль, выполненное с 2005 по 2010 г. в 10 онкологических центрах Австралии (223 ребенка в возрасте от 3 до 14 лет с подтвержденным ЗНО головного мозга, 523 — группа сравнения), подтвердило, что повышенное потребление фолатов в период беременности коррелирует со снижением риска развития опухоли головного мозга у детей на 31—37% [29]. Одновременно проводимое перекрестное генетическое исследование образцов крови выявило, что уровень микронутриентов в период беременности ассоциирован с уровнем повреждения ДНК [30]. Анализ 12 исследований по типу случай—контроль, выполненных в период с 1980 по 2012 г. в 10 развитых и развивающихся странах (США, Канада, Германия, Франция, Австралия, Бразилия, Греция, Новая Зеландия, Египет, Коста-Рика), а также эпидемиологическое сравнение с базой данных Childhood Leukemia International Consortium [31] продемонстрировали, что употребление фолиевой кислоты в ходе преконцепционной профилактики и/или во время беременности снижало риск развития острого лимфолейкоза у детей на 20% (ОР 0,80 при 95% ДИ от 0,71 до 0,89) и острого миелолейкоза на 32% (ОР 0,68 при 95% ДИ от 0,48 до 0,96) [32].

В целом наиболее емкий метаанализ проспективных исследований продемонстрировал значительную пользу от ежедневного добавления в пищу 100 мкг фолиевой кислоты. Данная фолатная фортификация снижает риск развития ЗНО практически всех локализаций: орофарингеального рака (ОР 0,65), пищевода (ОР 0,58), гортани (ОР 0,67), толстой кишки (ОР 0,83), поджелудочной железы (ОР 0,72), молочной железы (РМЖ) (ОР 0,87), эндометрия (ОР 0,87), яичников (ОР 0,86), предстательной железы (ОР 0,91) и почек (ОР 0,88) [33].

Метаанализ 36 исследований (14 проспективных и 22 ретроспективных) с общей емкостью выборки 608 265 респондентов, из которых в основной группе (с высоким уровнем потребления фолиевой кислоты и/или фолатсодержащих продуктов) зарегистрированы 34 602 пациента, продемонстрировал, что высокий уровень потребления фолатов ассоциирован со статистически значимым снижением относительного риска возникновения РМЖ (ОР 0,84 при 95% ДИ от 0,77 до 0,91) [34].

Другой метаанализ, оценивающий уровень потребления фолиевой кислоты с риском возникновения РМЖ и включающий 16 проспективных исследований (емкость выборки 744 068 человек, из которых 26 205 больных РМЖ) и 26 исследований по типу случай—контроль (16 826 пациентов с РМЖ и 21 820 в группе контроля), также продемонстрировал схожие тенденции. В ходе проспективных исследований установлено, что у женщин, ежедневно принимающих 153—400 мкг фолатов, значительно снижался риск возникновения РМЖ. Результаты исследований с установленным фактом РМЖ также показали значительную отрицательную корреляцию между уровнем потребления фолатов и риском возникновения РМЖ. Авторами рассчитано, что прием фолиевой кислоты 100 мкг/сут снижает риск развития РМЖ на 9% [35]. Проспективное исследование, включавшее больных РМЖ в постменопаузе (n=498, медиана наблюдения 6,7 года), показало снижение ОР смерти больных РМЖ с высокой общей концентрацией фолиевой кислоты в плазме на 59% (ОР 0,41 при 95% ДИ от 0,19 до 0,90) по сравнению с больными РМЖ с низкой концентрацией фолиевой кислоты [36].

Проспективное многоцентровое (23 центра в 10 европейских странах) исследование EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) влияния потребления фолиевой кислоты и других пищевых факторов на риск возникновения рака молочной железы и ЗНО других локализаций (емкость исследования 334 848 женщин в возрасте 35—70 лет, медиана наблюдения — 11,5 года, мощность исследования 3 670 439 человеко-лет) должно поставить точку в дискуссиях о пользе или вреде дополнительной фолатной фортификации.

Включение женщин в данное исследование происходило с 1992 по 2000 г., заболеваемость оценивали не менее чем через 10 лет (в конце 2010 г.) после окончания набора респондентов. По данным накопленного внутри исследования регистра, из 11 575 больных РМЖ 2827 женщин находились в пременопаузе, 5872 — в постменопаузе, 2548 — в перименопаузе и 328 женщин — в состоянии после двусторонней овариэктомии. Данные об иммунофенотипе опухолей по экспрессии ER и PR получены в 62 и 52% случаев соответственно, при этом в структуре изученного фенотипа РМЖ было 81% ER+ и 19% ER– опухолей и 63% PR+ и 37% PR– опухолей [37]. У женщин в постменопаузе здоровый образ жизни и диета ассоциировались со снижением риска развития РМЖ (ОР 0,74 при ДИ 95% от 0,66 до 0,83), при этом снижался риск развития люминального типа РМЖ, позитивного по экспрессии как ER, так и PR (ОР 0,6 при 95% ДИ от 0,40 до 0,90) [38]. Общим выводом данного наблюдения стало утверждение, что повышение потребления фолиевой кислоты, в том числе ежедневный прием фолиевой кислоты в дозе более 360 мг коррелирует со снижением риска развития РМЖ, особенно у женщин в пременопаузе [39].

Результаты систематического обзора, включающего 7 проспективных исследований и 9 исследований по типу случай—контроль, показали, что потребление фолиевой кислоты в целом снижает риск возникновения колоректального рака (КРР) на 25% (ОР 0,75 при 95% ДИ от 0,64 до 0,89) [40]. При повторном анализе данных многолетних проспективных исследований Nurses’ Health Study и Health Professionals Follow-Up Study, в которых в общей сложности с 1980 по 2004 г. накоплено 2299 случаев КРР и 5655 случаев аденом толстой кишки, установлена корреляционная связь между общим потреблением фолатов за 12—16 лет до установления диагноза и меньшим риском развития КРР (ОР 0,69 при 95% ДИ от 0,51 до 0,94; доза фолиевой кислоты ≥800 мкг/сут по сравнению с дозой <250 мкг/сут фолиевой кислоты). При этом не обнаружена связь между потреблением фолиевой кислоты в течение 2—3 лет до установки диагноза КРР.

Как долгосрочные, так и кратковременные поступления фолиевой кислоты в организм ассоциированы с более низким риском развития аденомы толстой кишки и с максимальным его снижением в интервале 4—8 лет до постановки диагноза (ОР 0,68 при 95% ДИ от 0,6 до 0,78; доза фолиевой кислоты ≥800 мкг/сут по сравнению с дозой <250 мкг/сут) [41].

После лабораторного обследования, в котором определяли уровень гомоцистеина, метионина, фолатов, витаминов В2, В6, В12 у рандомизированно отобранных 516 больных из 1273 пациентов (участников исследования EPIC) с зарегистрированными ЗНО головы, шеи или пищевода, установлено, что высокий уровень гомоцистеина ассоциировался с повышенным риском возникновения ЗНО головы и шеи: (ОР 2,13 при 95% ДИ от 1,13 до 4,00; р=0,009), при этом снижение риска отмечено среди субъектов с более высоким уровнем фолиевой кислоты (ОР 0,63 при 95% ДИ от 0,35 до 1,16; р=0,02). В группу сравнения вошли 985 человек, причем каждого участника подбирали индивидуально по параметрам пациентов основной группы (пол, возраст, страна и год включения в исследование) [42].

У участников исследования EPIC с более высокой циркулирующей концентрацией витамина B6 и фолата отмечалось снижение риска развития рака легких (ОР 0,88 при 95% ДИ от 0,78 до 1,00) для В6 и (ОР 0,86 при 95% ДИ от 0,74 до 0,99) для фолата. У мужчин отмечены более сильные ассоциации между риском возникновения ЗНО и следующими показателями: по уровню витамина B6 — OР 0,74 при 95% ДИ от 0,62 до 0,89; по фолату — OР 0,75 при 95% ДИ от 0,61 до 0,93). У приверженцев табакокурения риски возникновения ЗНО были также значительно выше: по витамину B6 — OР 0,78 при 95% ДИ от 0,67 до 0,91; по фолату — OР 0,87 при 95% ДИ от 0,73 до 1,03 [43].

В метаанализе 16 проспективных исследований показано, что дополнительное потребление фолатов или ежедневный прием пищи, обогащенной фолиевой кислотой, приводит к снижению риска развития рака пищевода (ОР 0,59 при 95% ДИ от 0,51 до 0,69) и рака поджелудочной железы (ОР 0,66 при 95% ДИ от 0,49 до 0,89) [44]. Обзор 117 метаанализов факторов риска развития рака поджелудочной железы установил снижение риска возникновения данного заболевания при наличии аллергии в анамнезе на 3—7% и при увеличении употребления растительной пищии/или фолатов до 12% [45].

X. Bai и соавт. [46] предприняли попытку найти ответ на вопрос: почему фолиевая кислота как донор метильной группы способна влиять на риск возникновения ЗНО? С одной стороны, метилирование ДНК может существенно модулироваться различными биологическими (вирусы, бактерии, грибы, паразитические растения) и абиотическими факторами (острый и хронический стресс). Таким образом, инфекционные агенты путем модуляции метилирования ДНК могут переключать программу работы генов хозяина в свою пользу. С другой стороны, макроорганизм способен модифицировать вирусные ДНК, которые не встроены в хозяйский геном. «Правильное» метилирование может стабилизировать свободную чужеродную ДНК в клетках хозяина. Если при остром воспалении происходит гиперметилирование с целью защиты генетической информации, за исключением генов эффекторных белков, то при хронизации инфекционного процесса осуществляется гипометилирование ДНК, включая промоторные и регуляторные области генов и кодирующие микроРНК участки. Данные изменения внутри клетки приводят к экспрессии аномальных белков, часть которых может быть активатором или коактиватором опухолевой трансформации [47]. Фолатная суплементация обеспечивает наличие достаточного количества метильных групп, которые в некоторых случаях способны устранить дисрегуляцию ДНК-метилирования.

Учитывая приведенные данные, не остается сомнений, что восполнение фолатного дефицита необходимо для каждого человека, а особенно для женщины. Но как решить проблему отсутствия культуры длительного приема витаминов в современном обществе? Ответ на этот вопрос прозвучал в 2003 г. в США, где на очередном совещании Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration — FDA) было принято решение, что прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) может служить обоснованным методом доставки фолатов в организм женщин репродуктивного возраста [48].

Прием КОК способствует снижению риска возникновения ЗНО эндометрия и яичников. Этот риск уменьшается по мере увеличения продолжительности приема КОК. Несмотря на то что протективный эффект снижается со временем после отмены препаратов, он может сохраняться в течение 30 лет. Данный защитный механизм более выражен в перименопаузальном периоде, нежели в постменопаузе.

В обобщенных к 2005 г. данных 4 когортных и 21 исследования по типу случай—контроль отмечено снижение риска развития рака эндометрия в 2 раза у женщин, принимающих КОК; это снижение прямо пропорционально длительности приема КОК и сохраняется через 15 лет после его прекращения. Установлено, что у женщин, использующих КОК по крайней мере в течение 1 года, по сравнению с женщинами, никогда их не принимавшими, риск развития рака эндометрия снижается на 50%, при этом протективный эффект увеличивается по мере использования КОК и сохраняется 20 лет и более после его прекращения [49].

Метаанализ 24 когортных и исследований по типу случай—контроль (2013) показал, во-первых, что статистически значимое снижение заболеваемости раком яичника (РЯ) связано с приемом КОК (ОР 0,73 при 95% от ДИ 0,66 до 0,81); во-вторых, что у женщин, принимавших КОК в течение 10 лет или более, снижается риск развития РЯ более чем на 50%. Отмечено также снижение риска развития КРР (ОР 0,86 при 95% ДИ от 0,79 до 0,95) и РЭ (ОР 0,57 при 95% ДИ от 0,43 до 0,76) у пациенток, принимающих КОК [50].

В анализе 45 эпидемиологических исследований, включающих более 23 000 случаев РЯ и более 87 000 случаев контроля, показано, что использование КОК снижает риск развития РЯ на 27% [51]. Выявлено, что уменьшение риска развития РЯ на фоне приема КОК является результатом подавления овуляции и соответственно снижения травм поверхностного эпителия. Протективное действие на состояние поверхностного эпителия яичников связано с антигонадотропным эффектом, обусловленным сниженными уровнями ФСГ и ЛГ на фоне приема КОК.

Показано пропорциональное снижение степени риска развития РЯ в зависимости от продолжительности приема КОК. Так, снижение риска на 80% достигается после приема КОК в течение более чем 10 лет [49].

E. Poole и соавт. [52] выполнили метаанализ нескольких исследований: 1) Nurses’ Health Study: проспективное изучение факторов риска и состояния здоровья 121 700 медсестер в возрасте 30—55 лет (1976 г.); 2) Australian Ovarian Cancer Study: исследование, выполненное с 2002 по 2006 г. по типу случай—контроль с включением 1861 больной РЯ и 1509 респондентов группы сравнения; 3) New England Case-Control Study: исследование по типу случай—контроль с включением 2203 больных РЯ и 2100 человек группы сравнения по влиянию факторов риска на заболеваемость Р.Я. Выяснено, что прием КОК ассоциирован со снижением риска быстрого прогрессирования РЯ (ОР 0,69 при 95% ДИ от 0,58 до 0,82) и снижением агрессивности РЯ (ОР 0,81 при 95% ДИ от 0,74 до 0,89; р=0,002).

В исследовании J. McLaughlin и соавт. [53] показано значительное снижение риска развития РЯ у носительниц мутаций генов топоизомеразы 1-го и 2-го типов: BRCA1 (ОР 0,56 при 95% ДИ от 0,45 до 0,71) и BRCA2 (ОР 0,39 при 95% ДИ от 0,23до 0,66) при приеме КОК.

В метаанализе проспективных исследований продемонстрировано снижение риска развития РЯ и РМЖ при приеме КОК в непрерывном режиме длительностью более 1 года у пациенток группы фатального онкологического риска — носительниц мутаций генов BRCA1 и BRCA 2 (наследственных РМЖ и РЯ). При приеме КОК более 1 года отмечено снижение риска развития ЗНО на 40% (ОР 0,56 при 95% ДИ от 0,28 до 1,10), более 3 лет — на 50% (ОР 0,42 при 95% ДИ от 0,20 до 0,88), более 5 лет — на 60% (ОР 0,37 при 95% ДИ от 0,19 до 0,72) [54]. Обобщенные данные эпидемиологических исследований [55] также свидетельствуют об уменьшении количества кист и доброкачественных образований яичников у женщин, использующих КОК.

По данным систематического обзора [56], риск развития КРР также снижается у женщин, принимающих КОК (ОР 81 при 95% ДИ от 0,69 до 0,94). Вместе с тем опубликованы результаты исследований протективного эффекта КОК в отношении ЗНО, результаты лечения и ранней диагностики которых остаются неудовлетворительными [56—58].

В метаанализе 5 проспективных исследований с включением 451 больной раком пищевода и 367 033 женщин группы контроля продемонстрировано снижение риска развития рака пищевода на 12—30% (ОР 0,76 при 95% ДИ от 0,57 до 1,0) у пациенток, принимающих КОК [56]. Результаты исследования, включавшего 1449 женщин, из которых 507 имели глиомы и 247 — менингиомы, а также 695 женщин группы сравнения, продемонстрировали двукратное снижение риска развития глиобластом головного мозга (ОР 0,47 при 95% ДИ от 0,33 до 0,68) у пациенток, принимающих КОК (в течение 10 лет и более) [57]. Выполненное в Швеции ретроспективное когортное исследование по типу случай—контроль (n=2876) показало прогрессивное снижение риска возникновения сарком мягких тканей на 25% у пациенток, принимающих КОК (ОР 0,75 при 95% ДИ от 0,49 до 1,15). Прием КОК в непрерывном режиме в течение 3 лет и более способствовал снижению риска возникновения ЗНО головного мозга практически в 10 раз (ОР 0,10 при 95% ДИ от 0,02 до 0,41; p=0,01) [58].

В арсенале врача акушера-гинеколога имеются КОК, содержащие фолатный компонент: Джес Плюс, в состав которого входят этинилэстрадиол 20 мкг, дроспиренон 3 мг, левомефолат кальция (Метафолин) 451 мкг, режим приема — 24/4; Ярина Плюс, в состав которого включены этинилэстрадиол 30 мкг, дроспиренон 3 мг, метафолин 451 мкг, режим приема — 21/7.

Доказано, что длительный прием этих препаратов является способом первичной профилактики злокачественных новообразований. Следует отметить, что метафолин, входящий в состав препаратов, представляет собой биологически активную стабильную форму естественных фолатов, всасывание и эффективность которых не зависят от генетического полиморфизма фолатпревращающих ферментов, чего нельзя сказать о фолиевой кислоте, усвоение которой невозможно без этих ферментов. Безопасность и эффективность данной комбинации (КОК + метафолин) подтверждены в одном из исследований [59], к тому же отмечено, что контрацептивные и неконтрацептивные эффекты КОК сохраняются, причем после создания равновесной концентрации фолатов в дальнейшем их уровень не увеличивается. Добавление в КОК биологически активного метафолина носит концептуальный характер, так как длительный прием с точки зрения доказательной медицины подразумевает долгосрочную первичную профилактику заболеваний, имеющих большое социальное значение [48, 60].

Длительный прием комбинированных пероральных контрацептивов наряду с лечением нарушений менструального цикла, андроген-зависимых состояний (гирсутизма и акне) и предменструального синдрома способствует профилактике рака эндометрия, яичников, колоректального рака и злокачественных новообразований других локализаций. Кроме того, прием женщиной фолатов способствует предупреждению развития дефектов нервной трубки плода.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Тапильская Наталья Игоревна — д.м.н., проф., ведущий научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» РАН, Менделеевская линия, дом 3, Санкт-Петербург, 199034, Россия, телефон: +7 (812) 328-98-22, электронная почта: tapnatalia@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-5309-0087

Глушаков Руслан Иванович — к.м.н., доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Литовская, дом 2, Санкт-Петербург, 194100, Россия, телефон: +7 (812) 416-52-82; https://orcid.org/0000-0002-0161-5977

Автор, ответственный за переписку: Тапильская Наталья Игоревна — ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» РАН, Санкт-Петербург, Россия

Corresponding autor: Tapilskaya Natalya Igorevna — D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, St. Petersburg, Russia