Оптимальный протокол овариальной стимуляции у доноров ооцитов

Авторы:
  • Э. В. Исакова
    АО «Международный центр репродуктивной медицины», Санкт-Петербург, Россия
  • В. С. Корсак
    АО «Международный центр репродуктивной медицины», Санкт-Петербург, Россия
  • Я. А. Самойлович
    АО «Международный центр репродуктивной медицины», Санкт-Петербург, Россия
Журнал: Проблемы репродукции. 2019;25(2): 55-59
Просмотрено: 886 Скачано: 124

В последние годы отмечается рост числа циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с использованием донорских ооцитов. По данным отчетов регистра ВРТ Российской ассоциации репродукции человека, число таких циклов в РФ за 10 лет увеличилось практически в 10 раз (с 1179 в 2006 г. до 9205 в 2016 г.) [1, 2].

Экономическая эффективность программы «Донорство ооцитов» определяется как количеством полученных качественных яйцеклеток при минимальных рисках побочных эффектов у донора ооцитов (ДО), так и расходами на ее реализацию, которые в значительной степени зависят от стоимости используемых лекарственных препаратов и количества посещений донором медицинского центра. Достижение оптимального сочетания указанных параметров может считаться одной из главных задач при реализации программы «Донорство ооцитов».

Кломифена цитрат успешно используется для индукции овуляции с 1961 г., также известно о его применении в схемах овариальной стимуляции (ОС) у пациенток с «бедным ответом» яичников [3—7]. Ранее выявлено, что пролонгированное использование кломифена цитрата с первых дней менструального цикла до дня введения триггера окончательного созревания ооцитов блокирует положительную обратную связь в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Таким образом, даже при возрастающей концентрации эстрадиола в крови пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) не происходит [8]. Этот эффект кломифена цитрата позволил клиницистам использовать его вместо антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ант-ГнРГ) для предотвращения овуляции в протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), главным образом в протоколах минимальной овариальной стимуляции [3, 5]. Также известно, что антиэстрогенное действие кломифена цитрата на гипофиз стимулирует высвобождение эндогенного фолликулстимулирующего гормона (ФСГ) гипофиза, тем самым дополняя действие вводимых экзогенно гонадотропинов [9, 10].

Отказ от применения ант-ГнРГ для предотвращения пика ЛГ и возможный синергический эффект кломифена цитрата и гонадотропинов позволяют предположить, что протокол ОС с включением кломифена цитрата будет более дешевым. Основной проблемой использования кломифена цитрата в циклах ЭКО и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) является его негативное действие на рецептивность эндометрия. Однако для ДО данный антиэстрогенный эффект не имеет клинического значения.

По данным большинства исследований [11], количество полученных зрелых яйцеклеток больше при использовании в процессе контролируемой ОС корифоллитропина-альфа вместо рекомбинантного ФСГ (р-ФСГ) для ежедневного применения. Кроме того, пациенты, использующие пролонгированную форму р-ФСГ вместо форм этого препарата для ежедневного приема, отмечают большую удовлетворенность данной схемой стимуляции [12]. Можно предположить, что с целью уменьшения количества инъекций и выработки оптимального протокола ОС у ДО может быть использован препарат корифоллитропин-альфа.

Цель исследования — определение оптимального протокола ОС у ДО путем сравнения протоколов ОС с использованием разных форм р-ФСГ в сочетании с кломифена цитратом или ант-ГнРГ.

Материал и методы

В данное ретроспективное перекрестное исследование включен анализ 44 циклов ОС, проведенных с декабря 2017 г. по ноябрь 2018 г. у 15 Д.О. Все доноры являлись пациентами АО «Международный центр репродуктивной медицины» и соответствовали требованиям, предъявляемым к донорам, согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [13]. Необходимо отметить, что каждый донор имел как минимум 1 здорового ребенка. Данной группе пациентов последовательно проведена ОС с использованием 2 вариантов схем. Следует отметить, что ОС с разными схемами выполнены у одних и тех же ДО, поэтому сравниваемые группы были максимально однородными.

В соответствии с 1-й схемой ОС начинали со 2-го или 3-го дня менструального цикла введением р-ФСГ по 200—250 МЕ с добавлением ант-ГнРГ ганиреликса по 0,25 мг ежедневно с того дня, когда максимальный фолликул достигал диаметра 12—14 мм.

В соответствии со 2-й схемой ОС начинали со 2-го или 3-го дня менструального цикла, вводили разовую дозу препарата корифоллитропин-альфа — 100 мкг (при массе тела женщины <60 кг) либо 150 мкг (при массе тела женщины ≥60 кг) подкожно; с 8—9-го дня ОС ежедневно вводили рФСГ 100—150 М.Е. Пероральный прием кломифена цитрата 50 мг/сут (при массе тела женщины <50 кг) или 100 мг/сут (при массе тела женщины >50 кг) начинали со дня введения корифоллитропина-альфа и продолжали ежедневно до дня введения триггера окончательного созревания ооцитов включительно. Для финального созревания ооцитов во всех случаях использован триггер трипторелина ацетат 0,2 мг. Пункцию фолликулов проводили через 35 ч после введения триггера.

В 1-ю группу сравнения вошли 15 доноров ооцитов, которым проведена ОС по 1-й схеме (n=18 ОС), 2-ю группу составили те же 15 доноров ооцитов, которым проведена ОС по 2-й схеме (n=26 ОС).

Промежуток между циклами ОС у каждого донора составил 2—4 менструальных цикла. Все полученные качественные ооциты в обеих группах витрифицированы. У 2 доноров при выполнении ОС по 2-й схеме произошла преждевременная овуляция. В обоих случаях пациентками допущена ошибка во времени введения финального триггера созревания ооцитов и/или приеме кломифена цитрата. Результаты этих двух ОС не включены в анализ.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 10.0, «Microsoft Excel»). Параметры распределения признаков в выборке оценивали при помощи критерия Шапиро—Уилка. Данные, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью среднего и ошибки среднего, и с помощью медианы и квантилей — в случае распределения, отличного от нормального. Для оценки межгрупповых различий значений, имеющих нормальное распределение, применяли t-критерий Стьюдента, а критерий Манна—Уитни в случае распределения, отличного от нормального. Критический уровень статистической значимости нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Поскольку обе группы составляли одни и те же ДО, в таких параметрах как возраст, индекс массы тела обследуемых статистически значимых различий между группами не выявлено (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных доноров ооцитов
Средний возраст участниц 1-й группы составил 26,7±3,3 года, 2-й группы — 26,9±2,7 года. Не выявлено также статистически значимых различий в длительности стимуляции, абсолютном и относительном значениях количества полученных зрелых яйцеклеток (см. табл. 1), хотя количество ооцитов М2 у пациенток 2-й группы было несколько выше. В аналогичных работах, опубликованных ранее другими авторами, количество полученных зрелых ооцитов М2 также не отличалось у доноров при использовании кломифена цитрата и ант-ГнРГ [15, 16].

Рассчитано абсолютное и относительное количество незрелых (GV и M1) ооцитов у пациенток обеих групп. В 1-й группе медианное количество незрелых ооцитов составило 3 (1;5) клетки (14,04 (3,57;17,24)% от общего числа ооцитов), во 2-й – 2 (1;3) клетки (8,17 (4,55;12,5)%), р>0,05.

Суммарные дозы использованных гонадотропинов в обследуемых группах сравнить невозможно из-за использования р-ФСГ пролонгированного действия во 2-й группе. Известно, что средняя суммарная доза гонадотропинов, использованных в одной ОС у пациенток 1-й группы, составила 2027,8±133,2 МЕ, среднее количество ампул ганиреликса — 6,8±0,3. Среднее количество таблеток кломифена цитрата, использованных в схемах ОС у пациенток 2-й группы, составило 20,4±0,9 за 1 цикл, средняя суммарная доза дополнительно использованных препаратов р-ФСГ — 415,4±30,6 МЕ.

При сравнении стоимости препаратов, которые использовали у пациенток 1-й и 2-й групп для ОС, получены статистически значимые различия (р=0,00002): средняя стоимость препаратов за одну ОС у пациенток 1-й группы составила 37184,11±7615,21 руб., 2-й группы — 29 368,3±29 18,5 руб. (табл. 2).

Таблица 2. Стоимость лекарственных препаратов в расчете на 1 овариальную стимуляцию в сравниваемых группах

Все доноры отметили бо́льшую удовлетворенность 2-й схемой стимуляции. При использовании 1-й схемы ОС медианное количество посещений донором центра за 1 цикл ОС составило 5 (5; 5) раз, при использовании 2-й схемы — 4 (4; 4) раза (p<0,05). Не зафиксированы случаи развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Результаты исследований, проведенных ранее другими авторами, свидетельствуют о том, что частота наступления беременности (ЧНБ) и уровень живорождения при использовании яйцеклеток доноров, в протоколе ОС которых использован кломифена цитрат вместо ант-ГнРГ, были сходными [16]. По результатам исследований других авторов, сравнивающих 2 схемы ОС у доноров, определено, что в группе, в которой использовали ооциты донора, полученные в схеме стимуляции с использованием кломифена цитрата, ЧНБ статистически значимо выше (p=0,02), чем при использовании ооцитов доноров после стимуляции с использованием ант-ГнРГ [15]. Необходимо отметить, что сложно сравнить акушерские исходы в текущем исследовании, так как все ооциты, полученные в результате ОС у всех доноров — участниц исследования, витрифицированы. На данный момент часть полученных ооцитов остается неиспользованной и хранится в криобанке АО «Международный центр репродуктивной медицины».

Выводы

Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что схема овариальной стимуляции доноров ооцитов с использованием кломифена цитрата и корифоллитропина-альфа является эффективной, безопасной, а также экономически выгодной альтернативой схеме с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона и формами рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона для ежедневного приема и может быть определена как оптимальная. Данный вариант овариальной стимуляции позволяет снизить количество инъекций и сократить число посещений донором медицинского центра, что существенно облегчает донору формирование распорядка своего дня во время участия в программе. Ограничением исследования является относительно небольшое число наблюдений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Эльвира Валентиновна Исакова — к.м.н., зав. отд. ВРТ АО «МЦРМ»

Владислав Станиславович Корсак — проф., д.м.н., генеральный директор АО «МЦРМ»

Янина Андреевна Самойлович — к.м.н., врач акушер-гинеколог АО «МЦРМ»; https://orcid.org/0000-0003-2627-0028; e-mail: yanasam@yandex.ru; тел.: +7-904-555-1642

Автор, ответственный за переписку: Янина Андреевна Самойлович — к.м.н., врач акушер-гинеколог АО «МЦРМ»; e-mail: yanasam@yandex.ru; тел.: +7-904-555-1642

Corresponding author: Yanina Andreevna Samoylovich — Ph.D, obstetrician-gynecologist of «International Center for Reproductive Medicine», St. Petersburg, Russia, 197350, pr. Komendantsky, 53, building. 1, lit. A, pom. 19 N; e-mail: yanasam@yandex.ru;
phone +7-904-555-1642

Список литературы:

  1. Российская ассоциация репродукции человека. Регистр центров ВРТ России. Отчет за 2006 год. Ссылка активна на 15.01.19. Доступно по: http://www.rahr.ru/d_registr_otchet/otchet2006.pdf
  2. Российская ассоциация репродукции человека. Регистр центров ВРТ России. Отчет за 2016 год. Ссылка активна на 15.01.2019. Доступно по: http://www.rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrART2016.pdf
  3. Verberg MF, Eijkemans MJ, Macklon NS, Heijnen EM, Baart EB, Hohmann FP, Fauser BC, Broekmans FJ. The clinical significance of the retrieval of a low number of oocytes following mild ovarian stimulation for IVF: a metaanalysis. Human Reproduction Update. 2009;15:5-12. https://doi.org/10.1093/humupd/dmn053
  4. Lindenberg FB, Almind GJ, Lindenberg S. Low ovarian stimulation using Tamoxifen/FSH compared to conventional IVF: A cohort comparative study in conventional IVF treatments. Reproductive System and Sexual Disorders. 2013;S2:005. https://doi.org/10.4172/2161-038x.s5-005
  5. Williams SC, Toner JP, Oehninger S, Donahue J, Jones D, Muasher SJ. Minimal controlled ovarian hyperstimulation (COH) using clomiphene citrate/gonadotropin for IVF/ET: Equivalent results compared to the standard long stimulation protocol with a significant reduction in cost. Fertility and Sterility. 2000;74:S230-S231. https://doi.org/10.18203/2320-1770.ijrcog20161695
  6. Højgaard A, Ingerslev HJ, Dinesen J. Friendly IVF: Patient opinions. Human Reproduction. 2001;16:1391-1396.
  7. Zhang J. Luteal phase ovarian stimulation following oocyte retrieval: is it helpful for poor responders? Reproductive Biology and Endocrinology. 2015;13:76. https://doi.org/10.1186/s12958-015-0076-2
  8. Messinis IE, Templeton A. Blockage of the positive feedback effect of oestradiol during prolonged administration of clomiphene citrate to normal women. Journal of Clinical Endocrinology. 1988;29(5):509-516. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1988.tb03700.x
  9. Kato K, Takehara Y, Segawa T, Kawachiya S, Okuno T, Kobayashi T, Bodri D, Kato O. Minimal ovarian stimulation combined with elective single embryo transfer policy: Age specific results of a large, single centre, Japanese cohort. Reproductive Biology and Endocrinology. 2012;10:35. https://doi.org/10.1186%2F1477-7827-10-35
  10. Bodri D, Kawachiya S, De Brucker M, Tournaye H, Kondo M, Kato R, Matsumoto T. Cumulative success rates following mild IVF in unselected infertile patients: a 3-year, single-centre cohort study. Reproductive BioMedicine Online. 2014;28:572-581. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.01.002
  11. Fensore S, Di Marzio M, Tiboni GM. Corifollitropin alfa compared to daily FSH in controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization: a meta-analysis. Journal of Ovarian Research. 2015;8:33. https://doi.org/10.1186/s13048-015-0160-4
  12. Requena A, Cruz M, Collado D, Izquierdo A, Ballesteros A, Muñoz M, García-Velasco JA. Evaluation of the degree of satisfaction in oocyte donors using sustained-release FSH corifollitropin α. Reproductive BioMedicine Online. 2013;26(3):253-259. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2012.11.015
  13. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации №107н от 30 августа 2012 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». Ссылка активна на 12.12.2018. Доступно по: http://docs.cntd.ru/document/902369756
  14. Ledger WL, Fauser BC, Devroey P, Zandvliet AS, Mannaerts BM. Corifollitropin alfa doses based on body weight: clinical overview of drug exposure and ovarian response. Reproductive BioMedicine Online. 2011;23(2):150-159. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2011.04.002
  15. Gupta S, Satwik R, Majumdar A, Mittal S, Tiwari N. Clomiphene based ovarian stimulation in a commercial donor program. Journal of Human Reproductive Sciences. 2015;8(3):142-145. https://doi.org/10.4103%2F0974-1208.165151
  16. Singh A, Bhandari S, Agrawal P, Gupta N, Munaganuru N. Use of clomiphene-based stimulation protocol in oocyte donors: A comparative study. Journal of Human Reproductive Sciences. 2016;9(3):159-163. https://doi.org/10.4103%2F0974-1208.192054