За все время существования медицины в арсенале врачей сменились тысячи лекарственных средств. Препараты появлялись, объявлялись чудодейственными, уходили в небытие, получали второе рождение в новом качестве. Английский священник и наполеоновские войны, концлагеря фашистской Германии и крах Российской империи — объединены небольшой молекулой, обросшей мифами и легендами, как, наверное, ни одна другая в медицине, — ацетилсалициловой кислотой (АСК). На пальцах одной руки можно пересчитать фармацевтические препараты, которые по масштабу связанных с ними исторических и политических событий превосходили бы АСК.

История применения АСК насчитывает многие сотни и даже тысячи лет и имеет тесную связь со всей культурой человеческой цивилизации. В древнеегипетских папирусах, датируемых XVI в. (1550—1534 гг.) до н.э., среди описания более чем 700 лекарственных и растительных препаратов как важнейшее упоминается растение salix, известное сегодня как ива. В папирусе Эберса (открыт в 1873 г.), который является одним из древнейших медицинских текстов и состоит из 110 страниц общей длиной 20 м, указано на использование отвара коры ивового дерева в качестве болеутоляющего средства [1]. Целебные свойства салицилатов известны со времен Гиппократа. В его всеобъемлющем трактате описано назначение пациентам экстракта коры ивы в качестве жаропонижающего и болеутоляющего средства (в частности при родах). Начало нашего тысячелетия ознаменовано в дошедших до нас трудах Авла Корнелия Цельса использованием отвара листьев ивового дерева при различных воспалениях, а также при гинекологических заболеваниях. Работы Галена, использовавшего листья ивы для лечения кровоточащих ран и язв, свидетельствуют о востребованности салициловой кислоты. Кроме того, в античном мире это средство широко использовали в качестве общетонизирующего при различных заболеваниях.

Сотни лет спустя, в начале XVIII в. священник Эдвард Стоун приготовил настой на основе измельченной коры ивового дерева — для «облегчения лихорадки» (англ. — cure of agues), и в 1758 г. в Англии были опубликованы результаты первого клинического исследования по применению коры ивы в качестве эффективного средства для лечения больных малярией [2]. Именно Стоун описал в 1763 г. активное вещество этого лекарства — салициловую кислоту [3].

Начало XIX в. было отмечено значительным прогрессом в области науки и развития технологий. Этому в значительной степени способствовали войны и относительная континентальная блокада Европы, которая лишилась такого важного лекарственного сырья, как кора хинного дерева, что подтолкнуло химиков той эпохи на более тщательное изучение экстракта коры ивы. В 1828 г. профессор фармакологии Мюнхенского университета Иоганн Йозеф Бюхнер рафинировал продукты коры ивы Salix alba и идентифицировал активное вещество, названное им «салицин». В 1829 г. А. Леру впервые выделил салицин в кристаллической форме [4]. В 1838 г. итальянским химиком Р. Пириа из салицина была синтезирована салициловая кислота.

В 1852 г. Ч. Герхардт определил молекулярную структуру салициловой кислоты, заменил гидроксильную группу на ацетильную и впервые синтезировал ацетилсалициловую кислоту. К сожалению, получившееся соединение было нестойким и не привлекло дальнейшего внимания фармакологов. Более удачливым оказался Г. Кольбе в 1859 г., благодаря которому стало возможным промышленное производство салициловой кислоты (рис. 1).

В XIX в. препараты салициловой кислоты успешно применялись для лечения распространенных в то время ревматизма и ревматической лихорадки, однако выраженные побочные эффекты (в особенности со стороны желудочно-кишечного тракта) существенно ограничивали его использование у пациентов [5]. С этим фактом связана еще одна «легенда» об АСК: во многих источниках (к слову, неподтвержденных) в контексте синтеза АСК Ф. Хоффманном упоминается его отец, страдавший от ревматической лихорадки, который принимал салициловую кислоту и страдал от упомянутых побочных эффектов. Согласно одной из долго существовавших версий начала истории аспирина в 1897 г., 29-летний молодой химик Хоффман из «Friderich Bayer & Co» разработал устойчивую и более удобную форму АСК, стараясь при этом минимизировать побочные действия лекарства. Однако фармакологические свойства препарата вначале не были по достоинству оценены главой фармкомпании Хайнрихом Дрезером.

«Продукт не имеет ценности» — именно эти слова были написаны от руки Хайнрихом Дрезером на отчете об исследовании АСК, подготовленном руководителем фармацевтической лаборатории А. Айхенгрюном. Дрезер посчитал, что препарат обладает кардиотоксичностью и потому не может быть рекомендован к дальнейшему изучению. Нужно отметить, что интересы Дрезера в этот период полностью были посвящены новому средству от кашля, синтезированному также фирмой «Байер», — героину, который до выявления отдаленных последствий расценивали как панацею от многих заболеваний [6].

Проф. Айхенгрюн, являясь истинным исследователем, организовал кампанию по клиническому исследованию препарата — причем партии препарата рассылались врачам в строжайшей секретности. Помимо этого, чтобы показать отсутствие негативного эффекта на сердце, он сам испытал на себе большие дозы препарата. Именно под его руководством, не зная совершенно о предполагаемой цели, Хоффманом была синтезирована АСК. Лишь под давлением Айхенгрюна, а также с учетом невероятного клинического успеха, Хайнрих Дрезер был вынужден повторно написать положительный отчет об эффективности препарата [7].

АСК как новый препарат был выпущен компанией «Байер» под торговой маркой «Аспирин» в 1899 г., причем первая «а» в названии препарата обозначала «ацетил», а «спирин» — латинское название растения Spiraea ulmaria (Таволга вязолистная), источник салициловой кислоты (при этом надо отметить, что содержание салицина в таволге выше, чем в коре ивы). Первоначально препарат распространялся в форме порошка, а с 1904 г. — в таблетированном виде.

АСК в начале ХХ в. стал важной составляющей не только медицинского значения, но и политического. Учитывая большой финансовый урон, понесенный странами — союзницами в Первой мировой войне, — при подписании Версальского мирного договора в 1919 г. торговая марка Aspirin была передана США в счет репараций после Первой мировой войны. Лишь в 1994 г. компания «Байер» выкупила права на аспирин в США, Канаде и Пуэрто-Рико у компании «Smith Kline Beecham» за 1 млрд долл.

Говоря о легендах, сопровождающих аспирин, необходимо отметить, что до 1934 г. ни в одном источнике не упоминается о Ф. Хоффмане как о первооткрывателе аспирина. Лишь в сноске к статье, посвященной химическому синтезу, указано его имя в связи с исследованием производных салициловой кислоты. Именно с изменением политического фона Германии появилась легенда об отце Хоффмана, страдавшего ревматизмом, и о благородных научных стараниях любящего сына. Имя настоящего первооткрывателя Айхенгрюна с приходом нацистов оказалось (несмотря на другие его выдающиеся достижения: негорючие производные целлюлозы, которые легли в основу производства кинопленки) стерто из анналов истории. Более того, помещенный в концлагерь Терезиенштадт, он не прекращал работать. В письме 1944 г. из концлагеря описаны этапы синтеза и первых клинических испытаний аспирина. При этом, согласно еще одной легенде аспирина, прошедший концлагерь Айхенгрюн прожил 82 года именно благодаря использованию АСК в течение жизни по различным поводам.

В России аспирин появился вскоре после того, как торговую марку зарегистрировали в Германии, однако интерес к новому препарату был несопоставимо меньше, чем в европейских государствах. Для повышения спроса на «Аспирин» «Bayer» финансировал издание журнала «Терапевтические известия» на русском языке, в котором большая часть материалов была посвящена исследованиям АСК. За короткий промежуток времени препарат начали интенсивно применять, а успешные доктора того времени описывали новые свойства аспирина.

Известна роль аспирина в истории Российской империи. Существует легенда, что именно с этим препаратом связано возвышение при дворе императора Николая II Григория Распутина, который отменил назначенный цесаревичу Алексею новомодный аспирин, провоцировавший кровотечения, что привело к временному улучшению у страдавшего гемофилией ребенка.

Наряду с продолжающимся в течение более 50 лет с начала ХХ в. победным шествием аспирина как мощного и универсального противовоспалительного, жаропонижающего и аналгезирующего средства, вопрос кардиотоксичности не снимался с повестки — появлялись сообщения о случаях смерти от коронарной недостаточности у лиц, иногда принимавших аспирин. Врачи различных специальностей по-своему отслеживали эффективность аспирина. Так, врач общей практики из Калифорнии Л. Крэйвен обратил внимание, что у детей, которым после тонзиллэктомии он рекомендовал жвачку с аспирином, отмечалось более длительное кровотечение. В 1948 г. он начал рекомендовать пациентам в возрасте 30—90 лет принимать ежедневно аспирин в суточной дозе 325 мг для предотвращения коронарного тромбоза [8]. В 1953 г. рекомендации Крэйвена были несколько изменены — теперь они включали пациентов в возрасте 45—65 лет с ожирением и/или гиподинамией [9]. В 1956 г. вышла последняя статья Крэйвена с описанием более 8000 пациентов, в которой не упомянуто ни об одном инфаркте миокарда на фоне приема АСК за время наблюдения, при этом отмечено, что аспирин может предотвращать транзиторные ишемические атаки (little stroke) [10]

Кардинальным моментом в пересмотре парадигмы действия аспирина стало открытие механизма его действия на тромбоциты, который был впервые описан в 1954 г. Bounameaux. В 1966 г. А. Квик обнаружил, что в малых дозах АСК увеличивает время кровотечения, причем непропорционально сильнее у пациентов с болезнью Виллебранда. В эксперименте было установлено подавление формирования тромба на фоне приема аспирина — через 2,5 ч после приема однократной дозы 900 мг наступал лизис тромба. Однако ингибиторный эффект АСК на синтез тромбоксана не был известен до 70-х годов прошлого века. В 1971 г. английские исследователи J. Smith и A. Willis установили, что антитромботические свойства АСК связаны с ингибированием синтеза простагландинов в тромбоцитах. Практически одновременно была опубликована статья Джона Вэйна с описанием дозозависимого действия АСК на блокирование синтеза простагландинов [11]. Нemler и соавт. в 1976 г. идентифицировали и выделили фармакологическую цель действия АСК — фермент циклооксигеназа (ЦОГ). Значимость подобного открытия и его эпохальность были по достоинству оценены — Джон Вейн вместе с Самуэльсоном и Бергсстремом были удостоены в 1982 г. Нобелевской премии за открытия, касающиеся простагландинов и близких к ним биологически активных веществ.

Ведущим в механизме действия АСК является влияние на каскад арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы-1 тромбоцитов, метаболизирующей арахидоновую кислоту до эндоперекисей. АСК необратимо ацетилирует циклооксигеназу-1 (по аминокислотному остатку серина в положении 529) вблизи ее каталитического центра, препятствуя тем самым образованию метаболитов арахидоновой кислоты и прежде всего такого мощного активатора агрегации тромбоцитов, как тромбоксан А2 [12].

Именно антиагрегантное действие АСК стало наиболее изучаемым во второй половине ХХ в. и определило вектор для исследований, посвященных профилактике и лечению цереброваскулярных заболеваний. Обзор результатов основных крупных плацебо-контролируемых исследований этой проблемы неоднократно освещался в предшествующих работах, поэтому в настоящей статье мы ограничимся лишь основными рекомендациями по применению АСК в контексте лечения, первичной и вторичной профилактики острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) (рис. 2)

Широкое внедрение АСК в рутинную клиническую практику для превентивной терапии играет важную роль в профилактике сердечно-сосудистых осложнений, а в свете концепции персонифицированной терапии приобретает новое значение. В «Научном центре неврологии» в 2001 г. была разработана модель тромбоцитарной тест-системы с исследованием агрегационных характеристик для определения индивидуальной чувствительности больного к воздействию препаратов в условиях in vitro [18]. Дальнейшие научные работы в этом направлении сформировали концепцию «лабораторной» и «клинической» аспиринорезистентности, причем были определены факторы, способствующие «неуспеху» терапии АСК. Так, в качестве одного из важнейших генетических маркеров этого феномена был идентифицирован однонуклеотидный полиморфизм гена ЦОГ-1 (A842G) — указанная мутация влияет на экспрессию гена и его биологическую активность, изменяя таким образом взаимодействие продукта гена и аспирина (рис. 3)

Характерно, что выявленная генетическая альтерация является, в том числе, и фактором прогрессирования атеросклероза брахиоцефальных артерий, что вкупе с резистентностью к терапии АСК может обусловить повторные ишемические церебральные катастрофы [20]. Мутантный аллель G гена ЦОГ-1 встречается в 3 раза чаще у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом и повышает вероятность развития аспиринорезистентности у них. При анализе частоты сосудистых событий в зависимости от носительства полиморфного аллеля G842 было выявлено, что развитие ишемических ОНМК или транзиторных ишемических атак наблюдалось у пациентов с гетерозиготным носительством данного полиморфизма в 36% случаев по сравнению с группой пациентов — носителей дикого генотипа, где эти эпизоды установлены в 21% случаев. Значимым представляется то, что наличие метаболического синдрома у этой категории пациентов уменьшает чувствительность к аспиринотерапии более чем в 3 раза и повышенную резистентность к ней (рис. 4).

Следует отметить, что во всех исследованиях, в которых изучалась связь между лабораторной резистентностью к антиагрегантам и частотой повторных сосудистых катастроф, число тромбоэмболических событий на фоне антиагрегантной терапии было небольшим. Вариабельность частоты резистентности к антиагрегантам зависит от используемой тест-системы, поэтому в настоящее время определение индивидуальной чувствительности и смена антиагреганта в связи с его лабораторной резистентностью ограничены только рамками научных исследований [20].

Нужно обратить внимание, что использование препаратов АСК у большой категории пациентов ограничено в связи с развитием побочных эффектов. Основным патогенетическим нежелательным явлением являются АСК-индуцированные гастроэнтеропатии: язвы желудка, повреждение слизистой оболочки тонкой и толстой кишки (кровотечения, перфорации, обструкции, острый колит, хронические заболевания кишечника). К факторам риска такого рода осложнений относят дозу препарата, наличие язвы или желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе, возраст старше 70 лет, сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными средствами, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, хеликобактерную инфекцию. Один из путей решения этой проблемы — использование кишечно-растворимых форм, таких как оригинальный препарат от «Байер» «Аспирин Кардио», растворяющийся при более высоком уровне pН (от 6,0 до 7,0) и предотвращающий развитие эффекта «ионной ловушки» — основной причины повреждения слизистой оболочки желудка. Так, по данным 2-летнего проспективного эпидемиологического исследования, при переводе пациентов с незащищенных форм АСК на «Аспирин Кардио» отмечено уменьшение жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта: снижались жалобы на дискомфорт в желудке в 4 раза, жалобы на изжогу — в 3 раза [22]. Отдельно стоит обратить внимание на тот факт, что эффективность АСК 100 мг в кишечнорастворимой форме в подавлении синтеза тромбаксана была доказана в исследовании S. Bode-Böger и соавт. [23], где были продемонстрированы сопоставимые результаты подавления агрегации тромбоцитов путем сравнения «незащищенной АСК» и АСК в кишечнорастворимой форме.

Несмотря на то что история препаратов АСК насчитывает более 100 лет, в последнее время открываются новые свидетельства совершенно иных эффектов этого, казалось бы, хорошо известного средства. Исследуются и разрабатываются совершенно новые механизмы и пути доставки АСК, в том числе ассоциированными с фосфолипидными комплексами наночастицами. Несомненно лишь то, что самая распространенная лекарственная молекула в мире продолжает писать собственную «легенду»…

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция статьи, редакция, финальная проверка — М.Т.

Подготовка статьи, оформление — А.Р.

Поиск научных источников, корректура — П.К.

Сведения об авторах

Танашян Маринэ Мовсесовна — д.м.н., проф. [Marine M. Tanashyan, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0002-5883-8119; eLibrary SPIN: 7191-1163; e-mail: mtanashyan@neurology.ru

*Раскуражев Антон Алексеевич — к.м.н., н.с. [Anton A. Raskurazhev, MD, PhD, researcher]; адрес: 117587, Москва, Сумской проезд, д. 2, к. 6, кв. 235 [address: 117587, Moscow, Sumskoy proezd, h. 2, c. 6, fl. 235]; https://orcid.org/0000-0003-0522-767X; eLibrary SPIN: 9207-5195; e-mail: rasckey@live.com

Кузнецова Полина Игоревна — к.м.н. [Polina I. Kuznetsova, MD, PhD]; https://orcid.org/0000-0002-4626-6520; eLibrary SPIN: 5105-5173; e-mail: angioneurology0@gmail.com