К настоящему времени выявлен ряд значимых для клинической практики факторов риска неясной антенатальной гибели плода, в частности, задержка роста плода, которую рассматривают как общее нарушение фетоплацентарного комплекса (ФПК), как интегральный показатель внутриутробного неблагополучия, обусловленного различными патогенетическими звеньями. Более половины таких мертворождений характеризуются данным признаком, притом гибель плода отмечается в среднем при сроке 35,1 нед беременности [8, 10].

Цель исследования - определение звеньев патогенеза антенатальной гипоксии плода с мертворождением и фетоплацентарной недостаточности (ФПН) с рождением живого новорожденного путем проведения сравнительного клинико-анатомического анализа, сопоставления морфологических изменений и клинических показателей ФПК.

Основную группу составили 55 плацент родильниц с антенатально погибшими плодами в сроки 23-40 нед при одноплодной беременности, которые на основании гистологических особенностей мы ранее разделили на две группы: 1-ю группу составили 16 наблюдений, 2-ю - 39 [1]. Для сравнительного анализа были выбраны три группы наблюдений беременных с клиническим синдромом ФПН различной степени тяжести и рождением живого новорожденного в сроки 25-40 нед (46 плацент). На основании акушерских и перинатальных аспектов 3-ю группу составили 17 наблюдений декомпенсированной ФПН с «нулевым» или реверсным кровотоком в артерии пуповины и прерыванием беременности в связи с критическим состоянием плода, 4-ю группу - 12 наблюдений прогрессирующей ФПН с прерыванием беременности по показаниям как у плода (подгруппа 4а), так и у матери (подгруппа 4б) - по 6 наблюдений, 5-ю группу составили 17 наблюдений компенсированной ФПН.

Массу плацентарного диска оценивали по перцентильной (П) шкале МОНИИАГ [3]. Выявляли макроскопические особенности последа, гистологическому исследованию подвергали фрагменты центральных и парацентральных отделов диска, кусочки оболочек, пуповины, органы и ткани плодов и умерших новорожденных. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином, по Ван-Гизону и Marcius-Scarlet-Blue (MSB). Термин «незрелость» применялся по отношению к плацентам при сроке беременности 36 нед и более. Преждевременное созревание ворсин как форму фетоплацентарной асинхронии отмечали при сроке беременности менее 36 нед. Массу тела и длину плодов и новорожденных оценивали по перцентильной шкале Г.М. Дементьевой [6].

Комплекс клинических данных включал ультразвуковую биометрию плода (172 исследования), импульсную допплерометрию в различных бассейнах ФПК (218 исследований) и трехмерное (3D) энергетическое динамическое допплеровское исследование гемодинамики плаценты (30 исследований), гормональную функцию ФПК (418 исследований), кардиотокографию (КТГ) плода (335 исследований), суточное мониторирование артериального давления (СМАД) у беременных с определением типа кривой (26 исследований) и определение показателей системной гемодинамики (ГД) беременной (33) [5].

Оценка результатов диагностических методов проводилась с использованием перцентильных таблиц и экспертных заключений специалистов ультразвуковой диагностики, акушеров и неонатологов МОНИИАГ [4]. Для оценки статистической значимости различий сравниваемых выборок применяли непараметрические методы статистики: критерий χ² и точный метод Фишера, критерии Вилкоксона-Манна-Уитни, Смирнова, Краскела-Уоллиса [7].

Морфологические особенности ФПК. Как было установлено нами ранее, достоверными морфологическими особенностями ФПК 1-й группы антенатальных потерь были поражение маточно-плацентарных сосудов с патологией базальной пластинки - нарушением гестационной трансформации спиральных артерий, острым атерозом, тромбозом, кровоизлияниями и ретроплацентарной гематомой. Следствием маточно-плацентарной ишемии и нарушений маточно-плацентарного кровообращения являются изменения плаценты: низкая масса (12-й П), преобладание преждевременного созревания ворсин, множественные синцитиальные узлы, массивные инфаркты, гематомы, накопление фибриноида. Хроническая плацентарная дисфункция со сниженным маточно-плацентарным кровотоком и редуцированным межворсинчатым пространством приводит к гипотрофии плода (4-й П). Плоды данной группы погибали в 33-34 нед беременности вследствие острой (отслойка) или хронической плацентарной дисфункции, основной нозологией у них была антенатальная гипоксия. Непосредственной причиной антенатальной смерти являлась прогрессирующая ишемия, обусловленная снижением маточно-плацентарного, внутриплацентарного и, как следствие, - плацентарно-плодового кровотока с гиповолемией и гипоксией плода.

2-я группа антенатальных потерь характеризовалась преобладанием незрелости плаценты по отношению к сроку беременности и патологией плодовых сосудов ворсин с дисфункцией эндотелия - облитерационной ангиопатией, внутрисосудистыми септами, тромботической васкулопатией. Эритробластоз плаценты, вероятно, развивался вследствие ангиопатии плодовых сосудов ворсин с проявлениями гемолитической микроангиопатии. Повышенные по сравнению с предыдущей группой масса плаценты (21-й П) и плода (12-й П), отек стромы ворсин свидетельствуют о гиперволемии в ФПК с застойными явлениями, ацидозом, декомпенсацией кровообращения и, возможно, прижизненным транссудатом в серозных полостях. Антенатальная гибель наступала позже - в 36 нед, в каждом пятом случае не имела убедительных причин, а признаки диабетической фетопатии были отмечены у каждого четвертого плода. Посмертные изменения плодов были значительно более выражены, чем в 1-й группе, при одинаковом времени нахождения мертвого плода в матке, c транссудатом в серозных полостях [1].

При ФПН различной степени тяжести отмечена повышенная частота аномалий пуповины по сравнению с данными литературы [9], согласно которым оболочечная локализация пуповины встречается в 0,2-1,2%, краевая - в 7-10%, единственная артерия - в 0,5-1% всех плацент. Оболочечная локализация пуповины имела место в 3-й и 5-й группах соответственно в 6,25 и 5,9% плацент, краевая - в 3, 4 и 5-й группах соответственно в 25, 15,4 и 11,8%, единственная артерия пуповины - в 3-й и 4-й группах соответственно в 12,5 и 7,7% плацент. Тощая пуповина (толщиной менее 1 см) имела место в 3, 4 и 5-й группах соответственно в 12,5, 46 и 35,3% наблюдений. Каждая четвертая плацента в 3-й группе имела экстрахориальный ободок. Множественные мелкие очаговые изменения преобладали в 4-й группе (61,5%) (р<0,05). Для 5-й группы не были типичны множественные очаговые изменения (17%).

Перцентильная оценка массы плаценты при ФПН различной степени тяжести выявила самую низкую массу плацент 5-й группы со значительным снижением ее (7-й П) (р<0,01), масса плацент 3-й группы была незначительно ниже коридора средних значений (23-й П), а в 4-й группе соответствовала последнему (27-46-й П). Преждевременное созревание ворсинчатого дерева явилось характерной морфологической особенностью 3-й группы и подгруппы 4а (р<0,01). В 5-й группе все плаценты по степени зрелости соответствовали доношенным срокам беременности (р<0,01). Задержка созревания ворсин не встретилась ни в одной из групп. Ангиопатия стволовых артерий была типичной для 3-й группы. Внутрисосудистые септы (17-33%), как и признаки тромботической васкулопатии (33-67%) обнаружены во всех группах ФПН без достоверных различий. Очаги эритробластоза встретились лишь в 3 плацентах 3-й группы и в одной в 5-й группе. Фиброз стромы ворсин был выражен в большинстве плацент всех групп (67-88%). Множественные синцитиальные узлы имелись во всех группах ФПН. Патология базальной пластинки с расстройствами кровообращения в ней явилась характерной морфологической особенностью 4-й группы (р<0,05), в том числе осложненная развитием инфарктов плаценты во всех наблюдениях подгруппы 4б (р<0,01). Массивные отложения фибриноида с облитерацией межворсинчатого пространства характерны для 3-й и 4-й групп ФПН. В плаценте доношенного новорожденного 5-й группы зафиксирован один случай массивного субхориального тромбоза плаценты, который имел вид двух очагов диаметром 4 и 6 см, толщиной 1-2 см, представленных слоистыми и сетчатыми массами «зрелого» и «старого» фибрина с отдельными некротизированными ворсинами, истончением хориальной пластины и отсутствием сосудов в ней [2].

На основании макроскопического и гистологического исследований во всех наблюдениях ФПН, независимо от степени ее тяжести, был выставлен диагноз хронической дисфункции плаценты при наличии следующих нарушений: низкой массы плаценты, патологии пуповины, преждевременного созревания ворсинчатого дерева, массивности очаговых изменений. Инфекционное поражение плаценты в виде виллита как один из сочетанных факторов патогенеза хронической гипоксии плода отмечено в 3-й группе (n=3) и в 5-й группе (n=2), в одном из них в сочетании с острой восходящей амниотической инфекцией.

Во всех группах ФПН масса новорожденных была значительно снижена: наименьшая в 3-й группе (1-й П), наибольшая - в 5-й (4-й П) (р<0,05). Длина новорожденных также была значительно ниже средних значений во всех группах (5-16-й П). Неблагоприятные перинатальные исходы преобладали в 3-й и 4-й группах: в состоянии асфиксии тяжелой и средней степени тяжести родились соответственно 15 и 9 новорожденных, синдром дыхательных расстройств II-III степени развился соответственно у 12 и 9 новорожденных, что потребовало искусственной вентиляции легких с рождения; в реанимационное отделение были переведены 6 и 2 ребенка соответственно.

В неонатальном периоде умерли 9 новорожденных, в раннем неонатальном периоде - 6 из них. В 3-й группе умерли 6 новорожденных: в возрасте гестации 25-28 нед - 4, 3 из которых прожили от 22 ч до 10 сут, а смерть одного констатирована интранатально в процессе извлечения во время операции кесарева сечения; в возрасте гестации 31-34 нед - 3 новорожденных, проживших от 20 мин до 5 сут. В 4-й группе умерли 2 новорожденных в возрасте гестации 27 и 35,5 нед, проживших соответственно 2,5 и 13,5 сут. В 5-й группе летальных исходов в раннем неонатальном периоде не было. Основной причиной неблагоприятных перинатальных исходов в 3-й и 4-й группах было сочетание малого гестационного возраста с соответствующей незрелостью внутренних органов и предшествовавшей длительной внутриутробной гипоксией, обусловленной хронической дисфункцией плаценты, а в 3-й группе неблагоприятный исход объяснялся еще и периодом острой гипоксии с отсутствием диастолического кровотока в артерии пуповины и критическим состоянием плода. Основными, в том числе фоновыми, сочетанными и комбинированными заболеваниями в соответствии с МКБ-10 являлись: Р22.0. Синдром дыхательного расстройства новорожденного (болезнь гиалиновых мембран (n=2); Р27.1. Бронхолегочная дисплазия, возникшая в перинатальном периоде (n=1); Р26.1. Массивное легочное кровотечение, возникшее в перинатальном периоде (n=1); Р54.3. Желудочно-кишечное кровотечение у новорожденного (n=1); Р52.6. Нетравматическое кровоизлияние в мозжечок (n=1); Q21.0. Дефект межжелудочковой перегородки (n=1); Q89.7. Множественные врожденные аномалии (n=1); Р20.0. Внутриутробная гипоксия, впервые отмеченная до начала родов (n=3); Р07.2. Крайняя незрелость (n=5); Р05.1. Малый размер плода для гестационного возраста (n=6); Р02.2. Поражения плода и новорожденного, обусловленные дисфункцией плаценты (n=9).

Клинические особенности ФПК. Для 1-й группы антенатальных потерь характерна генерализованная дисфункция эндотелия с преимущественным поражением сосудов матери. Характерной клинической особенностью течения беременности является осложнение ее гестозом с ранним его началом и тяжелой степенью. Комплекс клинических признаков, предшествовавших антенатальной смерти плода, включал изменение гормональной функции ФПК со значительным снижением плацентарного лактогена (12-й П) и эстриола (5-й П) при нормальных уровнях прогестерона и альфа-фетопротеина; повышенную резистентность в сосудах пуповины (Ме=3,17) с эпизодами «нулевого» диастолического кровотока в сочетании с низкой резистентностью в средней мозговой артерии (Ме=3,065), маловодие. Комплекс клинических признаков, предшествовавших антенатальной смерти плодов 2-й группы, включал изменение гормональной функции ФПК с достоверно более высокими (по сравнению с предшествующей группой) уровнями плацентарного лактогена (23-й П), эстриола (41-й П) и кортизола (54-й П) при нормальных уровнях прогестерона и альфа-фетопротеина, а также более выраженное повышение систолодиастолического отношения (С/Д) в артериях пуповины (Ме=3,29), эпизоды его повышения в аорте (Ме=8,2), в спиральных артериях матки (Ме=2,21) в сочетании с понижением в средней мозговой артерии (Ме=3,35). Определить основное заболевание матери в данной группе представляло значительные трудности из-за отсутствия типичной клинической картины [1]. Во всех случаях динамического наблюдения отмечено изменение типа ГД у беременных за 6-2 сут до смерти плода: с гипо- и эукинетического на гиперкинетический (у 4), гипокинетического на эукинетический (у 1), эукинетического на гипокинетический (у 1). Приближение момента смерти плода сопровождалось колебаниями общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), преимущественно снижением его с высоких показателей, свидетельствовавших о генерализованном спазме периферических сосудов (2011-2265 дин · c · см^-5), до умеренно повышенного, нормального (1000-1300 дин · с · см^-5) или пониженного (892 дин · с · см^-5).

При ФПН с рождением живого новорожденного основными заболеваниями матери, в том числе сочетанными, во всех группах были гестоз тяжелой (n=16) и средней степени тяжести (n=11), существовавшая ранее артериальная гипертензия (n=17) и неуточненная (n=5), а также гестоз легкой степени (n=2), сахарный диабет 1-го типа (n=1) и гестационный (n=1), анемия (n=2) антифосфолипидный синдром (n=1), ожирение (n=2), болезни щитовидной железы (n=1), болезни почек (n=7), системная красная волчанка (n=3), дисфункция плаценты (n=5).

Самые малые биометрические параметры плода были выявлены в 5-й группе с достоверными отличиями бипариетального размера головки (10-й П), диаметра грудной клетки (15-й П) и живота (10-й П) от параметров плодов 3-й (соответственно 26-й П, 42-й П и 18-й П) и 4-й групп (18-26-й П, 19-20-й П и 20-15-й П). Диаметр живота во всех группах ФПН был самым низким (10-20-й П). Длина бедренной кости (43-68-й П) и толщина плаценты (39-71-й П) во всех группах приближались к медиане. Синдром задержки роста плода (СЗРП) II-III степени имел место во всех группах (42-64%), как и маловодие (59-100%). В 3-й группе в сроки беременности 25-35,5 нед при исследовании 4 плацент установлена III степень зрелости (24%), в подгруппе 4а такая степень зрелости выявлена в 3 (50%) плацентах в сроки беременности 33-35 нед, в подгруппе 4б - в 1 (17%), что могло свидетельствовать о преждевременном созревании плаценты. В 5-й группе 13 плацент имели III степень зрелости соответственно доношенным срокам беременности.

Допплерометрическое исследование у беременных 3-й группы уже при однократном определении выявило диастолический «нулевой» или реверсный кровоток в артериях пуповины - у 7 пациенток, в одном из этих случаев и в аорте плода, а у 10 - при повторном 2-3-кратном исследовании на протяжении 1-1,5 нед. Повторные эпизоды или стойкий «нулевой» диастолический кровоток на протяжении 1-3 сут наблюдались в артериях пуповины, а также и в аорте плода во II триместре беременности в 26-27,5 нед (n=2), в III триместре - в 31-32,5 нед (n=2). Характерным явилось повышение С/Д в аорте плода (Ме=6,18) и в спиральных артериях (Ме=2,105) с эпизодами «нулевого» диастолического кровотока, последние были отмечены и в средней мозговой артерии, несмотря на нормальные средние значения (Ме=4,05). ФПК 4-й и 5-й групп характеризовался нормальными значениями С/Д в аорте плода (Ме=5,1-5,35) при наличии эпизодов повышенной резистентности (7,16-8,1), стойким повышением С/Д в артериях пуповины (Ме=3,22-3,375) и спиральных артериях (Ме=2-2,18), средними значениями С/Д в средней мозговой артерии (Ме=3,48-4,95) с эпизодами снижения в подгруппе 4а (Ме=3,12) и в 5 - 1-й группе (Ме=2,65).

Трехмерное допплеровское исследование выявило в 3-й группе ФПН гиповаскуляризацию и массивный субхориальный тромбоз в плаценте за 3 сут до экстренного родоразрешения в сроке 26 нед беременности при «нулевом» диастолическом кровотоке в артериях пуповины, аорте плода и спиральных артериях матки. Еще в 3 наблюдениях при критическом состоянии плода была выявлена гиповаскуляризация плаценты в сроки беременности 31-33,5 нед за 1-4 сут до родоразрешения. В 4-й группе в 4 из 9 наблюдений гиповаскуляризация плаценты отмечена за 1,5-7 нед до родоразрешения, причем в 2 случаях динамического исследования она сменилась нормоваскуляризацией через 2-3 нед. Гиперваскуляризация плаценты (n=1) отмечена за 1 сут до прерывания беременности в связи с тяжестью гестоза в 34 нед беременности. В 5-й группе гиповаскуляризация отмечена при проведении 5 исследований у 4 беременных в сроки гестации 36-40 нед, при динамическом наблюдении со сменой на нормо- (n=1) и гиперваскуляризацию (n=1). Нормоваскуляризация исходно имела место еще у 5 пациенток 5-й группы, у одной из них в плаценте отмечены зоны гиперваскуляризации.

Перцентильный уровень гормонов ФПК характеризовался крайне низкими показателями плацентарного лактогена во всех группах ФПН (Ме=2-5-й П) и эстриола (Ме=0,6-1-й П), повышенным уровнем альфа-фетопротеина в подгруппе 4а (Ме=78-й П) и пониженным его уровнем в подгруппе 4б (Ме=22-й П), низким уровнем кортизола в 3-й группе (Ме=15-й П), средними значениями прогестерона в 3-й и 4-й группах (соответственно Ме=31-й П и Ме=27-32-й П), а в 5-й группе - на уровне медианы 57-го П.

По результатам показателей кардиотокограмм 3-я группа характеризовалась низким базальным ритмом (Ме=132), малым количеством акцелераций 10 (Ме=2), большим количеством низких эпизодов (Ме=8). Во всех группах отмечалась тенденция к уменьшению количества акцелераций (Ме=15), отсутствию децелераций (Ме=0) увеличению низковолновой вариабельности (Ме=6,7) и количества низких эпизодов (Ме=7) (А10 - Ме=2 и А15 - Ме=0). По данным клинической оценки КТГ, внутриутробное страдание имелось у 3 плодов 3-й группы за 3-9 ч до родоразрешения в сроки беременности 28-34 нед, у 2 плодов подгруппы 4а на протяжении последних 5 сут внутриутробной жизни в сроки 33-34 и 29-30 нед, у 4 плодов 5-й группы в сроки 37-40 нед беременности, у 2 из них на протяжении последних 5 сут внутриутробного периода, у одного - за 12 ч до рождения.

Брадидиастолический тип кривой СМАД диагностирован у 16 беременных всех групп, нормальный тип кривой - у 2 (подгруппа 4а и 5-я группа), систолодиастолический - у 2 (3-я группа и подгруппа 4б). Брадидиастолическому типу кривой во всех группах соответствовали тяжелый и средней степени тяжести гестоз (n=16), артериальная гипертензия (n=11), заболевания почек (n=1), ожирение (n=1); систолодиастолическому типу - тяжелый гестоз (n=2) и артериальная гипертензия (n=1); нормальному типу - гестоз средней степени тяжести (n=1) и артериальная гипертензия (n=2).

Гипокинетический тип кровообращения с повышением ОПСС (1665-2276 дин · c · см^-5) и генерализованным спазмом периферических сосудов имелся у 2 беременных (3-я группа и 4а подгруппа), эукинетический с повышением ОПСС (1592-1688 дин · c · см^-5) и генерализованным спазмом периферических сосудов - у 2 (подгруппа 4б и 5-я группа), гиперкинетический с нормальным (1038-1333 дин · c · см^-5) и пониженным ОПСС (650 дин · c · см^-5) - у 3 (подгруппа 4а и 5-я группа).

Клинико-морфологические особенности ФПК с критическим состоянием плода и прогрессирующей ФПН (соответственно 3-я и 4-я группы) имеют значительное сходство с таковыми 1-й группы антенатальных потерь. В сравнении с последней они также характеризуются преобладанием преждевременного созревания ворсин, патологией базальной пластинки, множественными инфарктами, резко сниженной массой новорожденного (1-3-й П); критическое состояние плода и декомпенсация ФПН развиваются в аналогичные сроки - 32-35,5 нед. В патогенезе изменений ФПК ведущую роль играет основная нозология беременной - тяжелый гестоз с ранним началом, генерализованная дисфункция эндотелия в организме матери. В отличие от 1-й группы антенатальных потерь, в 3-й и 4-й группах ФПН наблюдалась бо`льшая масса плаценты (соответственно 12-й П, 23-й П и 27-46-й П), мелкие размеры очаговых изменений, высокая частота анатомических аномалий пуповины (оболочная локализация - 6,25%, краевая - 15,4-25%, тощая пуповина - 12,5-46%) и малая длина новорожденного - 5-16-й П.

Клинико-морфологические особенности ФПК с компенсированной ФПН в 5-й группе, характеризующейся наилучшими из исследуемых групп перинатальными исходами, отличаются от ее предыдущих групп зрелым соответственно доношенному сроку беременности ворсинчатым деревом при самой низкой массе плаценты (7-й П), малым количеством очаговых изменений, повышенной частотой оболочечной локализации пуповины (5%) и тощей пуповиной в каждом третьем случае, низкой массой (4-й П) и малой длиной (10-й П) новорожденного. В нозологическом спектре этой группы наименьшее количество случаев тяжелого гестоза, что, по-видимому, является определяющим моментом для исхода, обеспечивая выживаемость плода при самых низких соматометрических показателях и крайне низкой массе зрелой плаценты.

Причины незрелости плаценты по отношению к сроку беременности во 2-й группе антенатальных потерь как центрального звена патогенеза этой патологии, вероятно, могут быть различными и пока неясны. Эта группа антенатальных потерь наиболее загадочная, так называемая необъяснимая, характеризуется более поздней по срокам антенатальной гибелью плода - в 36 нед, большей массой плаценты (21-й П) и длиной плода (69-й П) при повышенной в сравнении с другими группами гормональной активности ФПК, признаками диабетической фетопатии у каждого четвертого плода, что требует исключения сахарного диабета матери.

Результаты наших сравнительных клинико-анатомических исследований показывают, что одну из ведущих ролей в патогенезе ФПН и антенатальных потерь играет, в первую очередь, соответствие зрелости ворсин плаценты сроку беременности, а строение ворсин определяется состоянием организма беременной.

1. В патогенезе антенатальных потерь (1-я группа), а также критического состояния плода (3-я группа) и прогрессирующей ФПН (4-я группа) ведущую роль играет тяжелый гестоз с генерализованной дисфункцией эндотелия, проявляющейся патологией сосудов базальной пластинки и приводящей к преждевременному созреванию ворсинчатого дерева плаценты. Исход беременности определяется степенью тяжести поражения плаценты - дефицитом ее массы и размерами инфарктов.

2. Одним из ведущих патогенетических факторов антенатальных потерь (2-я группа) является незрелость ворсинчатого дерева плаценты по отношению к сроку беременности. Задержка созревания ворсин может быть обусловлена сахарным диабетом матери и другими, неустановленными на настоящий момент этиологическими факторами.

3. Патогенез компенсированной ФПН (5-я группа) с рождением живого доношенного новорожденного с крайне низкими весо-ростовыми показателями может быть обусловлен крайне низкой массой плаценты со зрелым ворсинчатым деревом, имеющим морфологические признаки хронической ишемии.