За последнее десятилетие в России отмечается увеличение частоты многоплодных родов в 2,5 раза, связанное в основном с успехами современной медицины в области лечения бесплодия [6, 10].

Большинство клинических исследований доказывает, что многоплодная беременность сопровождается высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью, а также серьезными осложнениями для матери [1, 2, 7]. По данным современной литературы, появились возможности прогнозирования и ранней коррекции гестационных осложнений при многоплодной беременности.

Самым сложным периодом беременности является I триместр - это период имплантации, органогенеза и плацентации. Неправильное формирование экстраэмбриональных структур, обеспечивающих питание, рост и развитие эмбриона, ведет к неполноценному формированию и функционированию фетоплацентарной системы с присоединением во II и III триместрах беременности плацентарной недостаточности. Плацентарная недостаточность представляет собой синдром, который возникает при самых различных патологических состояниях плода и плаценты, в основе которого лежит нарушение компенсаторно-приспособительных реакций. Все функции плаценты взаимосвязаны и взаимообусловлены, поэтому следствием нарушения любой из них будет несоответствие функциональных возможностей плаценты потребностям плода. В конечном итоге степень выраженности плацентарной недостаточности определяет течение и исход беременности, а также прогноз для ребенка после рождения [10].

Эндотелиальную дисфункцию, лежащую в основе многих патологических процессов в акушерстве, в том числе и при развитии плацентарной недостаточности, во многом определяет оксидантный стресс. Избыточная продукция перекисного окисления липидов (ПОЛ) или недостаточность механизмов защиты приводят к опасному дисбалансу в организме беременной, снижают защитную функцию фетоплацентарной системы и являются серьезным фактором развития осложнений при беременности, часто являющихся причиной ее досрочного прерывания [3].

Профилактика развития плацентарной недостаточности с учетом перечисленных факторов риска ее развития заключается в разработке комплекса мероприятий, способствующих адекватной прегравидарной подготовке эндометрия, его децидуализации, полноценной инвазии бластоцисты, нормальному формированию маточно-плацентарной области, отсутствию ауто- и аллоиммунных конфликтов, т.е. физиологическому течению гестации и благоприятному перинатальному исходу [4, 8, 9].

Цель исследования - улучшение исходов родов для плодов при многоплодной беременности при использовании клинико-лабораторного мониторинга, позволяющего определить факторы риска развития плацентарной недостаточности у данной группы пациенток.

Проведено проспективное исследование, в котором в основной группе наблюдались 65 беременных с многоплодием, получавшие поэтапное комплексное лечение плацентарной недостаточности с применением утрожестана, в группе сравнения - 74 пациентки с многоплодием и диагностированной плацентарной недостаточностью, получавшие традиционное лечение. Контрольную группу составили 25 здоровых беременных с одноплодной беременностью. Анализ клинико-анамнестических данных показал, что указанные группы репрезентативны. Клинико-лабораторное обследование проводилось в период с 2011 по 2012 г. на базе родильного дома Омской клинической больницы. Лабораторная диагностика и медикаментозная терапия осуществлялись после получения информированного согласия пациенток на лечение.

Определение уровня общей антиоксидантной, общей окислительной активности проводилось в сыворотке крови с помощью микропланшетного колориметрического теста для количественного определения общей окислительной способности сыворотки крови с использованием коммерческого набора Т.А.С Labor Diagnostica Nord GmbH Co.KG двукратно в течение беременности в сроки 8-12, 32-34 нед. Определение перекисей основано на реакции, катализируемой пероксидазой, в результате которой происходит образование окрашенного продукта из субстрата - хромогена тетраметилбензидина. Оценка состояния фетоплацентарного комплекса включала ультразвуковую биометрию плодов, ультразвуковую оценку состояния плацент, ультразвуковую допплерометрию (определение кровотока в сосудах пуповины, маточно-плацентарных сосудах, крупных сосудах плода). Исследована система гемостаза. Все пациентки были обследованы на TORCH-инфекции методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). С целью объективной диагностики хронической плацентарной недостаточности произведено патоморфологическое исследование биоптатов последов и плацентарной области матки, взятых интраоперационно при проведении кесарева сечения. При исследовании плацентарной области были использованы только строго ориентированные срезы биоптатов плацентарной области, в которых был виден переход от краевой полосы фибриноида Рора или Нитабух к эндометрию и прилежащему миометрию. Статистическая обработка данных включала применение интегральной системы для комплексного статистического анализа и обработки данных Statistica 6.0 и Microsoft Excel. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Для расчета достоверных различий в группах применялись непараметрические критерии (Манна-Уитни, ранговый коэффициент корреляции Спирмена).

Проведенный анализ анамнестических данных в из­учаемых группах выявил у каждой второй беременной преимущественно нарушения лютеиновой фазы, у каждой пятой пациентки диагностирован хронический эндометрит. У 20% беременных с многоплодием в основной группе и у 17,5% в группе сравнения отягощающим фактором течения беременности было наличие лейомиомы матки и эндометриоза.

При оценке клинического течения многоплодной беременности в I триместре наиболее часто диагностировалась рецидивирующая угроза прерывания беременности, с формированием ретроплацентарной гематомы в ранние сроки. При этом данное осложнение беременности имело место у 27,6% пациенток в основной группе, в группе сравнения - у 52,7%, в контрольной группе - у 12% (р<0,01). Симптомы раннего токсикоза легкой и средней степени тяжести отмечались у 35,3% беременных в основной группе, в группе сравнения - у 16,2%. В нашем исследовании при проведении УЗИ и ультразвуковой допплерографии ранними признаками, определяющими в дальнейшем степень тяжести плацентарной недостаточности, были следующие:

- определение реверсного кровотока в сроке 12 нед, выявленного у одного из плодов, в основной группе - у 16,7% пациенток, в группе сравнения - у 28,3% беременных;

- асимметрия кровотока в артериях пуповины (индекс резистентности IR 0,54-0,68) в сроки 12-16 нед беременности, зарегистрированная в основной группе у 12,1%, в группе сравнения - у 26,8%;

- низкое предлежание хориона встречалось у 26,7% в основной группе и у 36,2% в группе сравнения.

При исследовании системы гемостаза (см. таблицу) выявлены достоверные изменения во всех его звеньях по сравнению с показателями в контрольной группе.

При микробиологическом исследовании патогенной флоры из цервикального канала выявлены грибы рода Candida в основной группе у 36,7% пациенток и у 47,2% в группе сравнения, что в целом свидетельствует о сниженном иммунном ответе.

Для оценки степени эндотелиальной дисфункции на фоне развития плацентарной недостаточности проведенное лабораторное исследование с определением в сыворотке крови уровня показателей общей антиоксидантной и окислительной активности выявило значительное увеличение последней, что свидетельствует о сниженной иммунологической защите при наличии данного осложнения. Как в группе сравнения, так и в основной группе показатели окислительной активности были высокими и составили 1028,34±12,1 и 734,8±16,8 ммоль/л соответственно, в контрольной группе - 548,4±7,2 ммоль/л, а показатели общей антиоксидантной активности в сыворотке крови беременных были снижены: в группе сравнения - 287,4±7,8 ммоль/л, в основной группе 305,12±7,8 ммоль/л, в контрольной группе - 228,2±8,1 ммоль/л (р<0,01) (рис. 1).

В дальнейшем для подтверждения полученных данных относительно риска развития плацентарной недостаточности нами проведена оценка течения беременности во II, III триместрах. В основной группе у 64,6% беременных с многоплодием диагностирована плацентарная недостаточность в стадии компенсации, в группе сравнения - у 33,1% (р<0,01); субкомпенсированная плацентарная недостаточность выявлена (с нарушением гемодинамики одним из плодов) соответственно у 24,5 и у 47,3% пациенток (р<0,01), декомпенсированная плацентарная недостаточность имела место в 11,3% случаев многоплодной беременности в основной группе и в 19,6% - в группе сравнения. Декомпенсация плацентарной недостаточности с антенатальной гибелью одного из плодов при многоплодной беременности произошла на фоне оксидантного стресса. Синдром задержки развития двух плодов (СЗРП) встречался у 25,3% беременных с многоплодием в основной группе и у 33,1% пациенток - в группе сравнения. Синдром задержки развития одного плода имел место у всех беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной формами плацентарной недостаточности. Первая степень СЗРП выявлена у 16,2% беременных с многоплодием в основной группе и 19,1% - в группе сравнения, вторая - у 12,1 и 28,3% соответственно, третья - у 7,7% в основной группе и 16,2% в группе сравнения. В условиях оксидантного стресса наступила антенатальная гибель одного из плодов у 7,7% пациенток основной группы с многоплодием во II и III триместрах беременности и у 16,2% пациенток в группе сравнения.

Поскольку, по нашим данным, в сроке беременности 24,2-26,4 нед чаще всего происходит прогрессирование плацентарной недостаточности при многоплодной беременности, мы считаем, что наиболее рационально проведение лечебно-диагностических мероприятий в сроках 6-12, 16-18 и 22-24 нед беременности. Только проведение стандартной метаболической терапии, направленной на коррекцию плацентарной недостаточности при многоплодной беременности, является недостаточным, так как не предотвращает плацентарных нарушений в системе мать-плацента-плод. Результаты проведенных исследований позволили нам усовершенствовать комплекс лечебно-профилактических мероприятий с целью улучшения перинатальных исходов при многоплодии. Критериями эффективности проводимых мероприятий были изменения лабораторных показателей, указывающих на усиление механизмов антиоксидантной защиты.

В комплекс лечебно-профилактических мероприятий в основной группе входил микронизированный прогестерон (утрожестан) интравагинально с 5-6 нед беременности в дозировке 200 мг/сут. При наличии нескольких факторов риска развития фетоплацентарной недостаточности дозировку микронизированного прогестерона увеличивали до 400 мг/сутки (200 мг 2 раза); при достижении эффекта препарат отменяли в сроках 16-18 нед беременности. Это обеспечивало сохранение и пролонгирование многоплодной беременности благодаря поддержке процессов имплантации, блокаде сокращений миометрия, регуляции иммуномодулирующего ответа матери на эмбрион. В том случае, когда имело место осложненное течение беременности в сочетании с высоким инфекционным индексом, мы применяли пролонгированную методику назначения микронизированного прогестерона (утрожестан) интравагинально до 28-34 нед беременности в дозировке 200 мг/сут, используя его токолитический эффект, обеспечивающий адекватное поступление кислорода и питательных веществ к плоду. Увеличение дозировки микронизированного прогестерона свыше 400 мг/сут мы считаем нерациональным, так как он оказывает влияние на ферментативную активность печени, способствует повышению уровня транс­аминаз. Деструктивному действию чрезмерных количеств продуктов пероксидации на клетку препятствуют антиоксиданты - витамин Е (токоферола ацетат), аскорбиновая кислота, препараты омега-3-полиненасыщенных жирных кислот. Нарушения в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза корригируются назначением антикоагулянтов прямого действия (надропарин кальция, эноксапарин натрия), дезагрегантов, ангиопротекторов (диасмин).

Достоверное увеличение показателей антиоксидантной активности в сыворотке крови на фоне проводимых мероприятий свидетельствует об улучшении метаболической функции плаценты и развитии в ней компенсаторных процессов. По нашим данным, при морфологическом исследовании плацент на фоне имеющихся нарушений созревания ворсин (патологическая незрелость, диссоциированное развитие ворсин) в 65% в них выявлены компенсаторные процессы.

Показатели антиоксидантной активности сыворотки крови при компенсированных формах плацентарной недостаточности в основной группе и группе сравнения составили соответственно 784,42±8,6 и 562,12±12,3 ммоль/л; при субкомпенсированной форме - 1012,0±12,3 и 310,2± 8,6 ммоль/л (р<0,01); при декомпенсированных формах - 1124,0±8,2 и 428,23±11,8 ммоль/л (рис. 2).

Основными показаниями для проведения кесарева сечения при многоплодной беременности явились в 38,1% случаев плацентарная недостаточность в стадии субкомпенсации и декомпенсации, в 17,8% - ранние преждевременные роды в 26-32 нед беременности. Прогноз для плодов в случаях преждевременного родоразрешения был лучше при проведении профилактики синдрома дыхательных расстройств препаратами группы бетаметазона (р≤0,01).

В зависимости от типа плацентации, тяжести плацентарной недостаточности, срока беременности через естественные родовые пути в доношенном сроке родоразрешены 59,3% пациенток с многоплодной беременностью, преждевременные роды были в 22,2% наблюдений. В 28,6% роды осложнились слабостью родовой деятельности, в 8,6% - прогрессирующей гипоксией одного из плодов (в основной группе данных осложнений не было).

Таким образом, в группах экстремально высокого риска развития осложнений при многоплодии на фоне корректной курации беременности своевременное и адекватное применение гормональной поддержки в первую и вторую половины гестации позволило в 84,3% случаев завершить беременность рождением жизнеспособных и здоровых детей.

1. При выявлении дисбаланса в системе общей окислительной и антиоксидантной активности в I триместре при многоплодной беременности необходимо проведение комплекса лечебно-диагностических мероприятий в сроки 6-12, 16-18 и 22-24 нед беременности с целью профилактики субкомпенсированных и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.

2. Низкий уровень показателя общей антиоксидантной защиты в сыворотке крови 310,2±8,6 - 428,23 ммоль/л на протяжении беременности приводит в конечном итоге к формированию субкомпенсированных и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.

3. Разработанная система лечебно-диагностических мероприятий, включающая назначение антиоксидантной, дезагрегационной и гормональной терапии с использованием микронизированного прогестерона (утрожестана) интравагинально при многоплодии в 84,3% случаев способствовала правильному формированию фетоплацентарного комплекса, адекватному антиоксидантному ответу материнского организма, развитию компенсаторных процессов в плаценте и рождению здоровых детей.