Недифференцированная дисплазия соединительной ткани (нДСТ) представляет собой уникальную онтогенетическую аномалию развития организма, характеризующуюся нарушением ее становления в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса [1—3]. Полиорганность, полисистемность поражения, реализация нДСТ преимущественно по женской линии, генерализация манифестации в пубертате и молодом возрасте, высокая распространенность указанного синдрома в популяции обусловливают особую актуальность проблемы дисплазии соединительной ткани в акушерстве [4—8].

В настоящее время среди основных причин нДСТ выделяют изменение темпов синтеза и сборки коллагена и эластина, синтез незрелого коллагена, нарушение структуры коллагеновых, эластиновых волокон вследствие их недостаточной поперечной сшивки [9, 10].

Активные формы кислорода (АФК) — свободные радикалы обеспечивают защитный механизм, лежащий в основе неспецифического иммунитета, принимают участие в синтезе биологически активных веществ, в том числе коллагена [11]. При нормальном функционировании клетки скорость продукции и удаление активных форм кислорода относительно постоянны и сбалансированы за счет действия механизмов контроля [12]. Наступление беременности не изменяет показателя антиоксидантной емкости плазмы крови [13]. Однако N. Wibowo и соавт. [14] отмечают снижение антиоксидантной активности сыворотки крови и выраженное увеличение продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) перед своевременными родами, что оказывает влияние на структурные свойства липидного бислоя мембран, обусловливая повышенную их проницаемость для окситотических веществ перед родами и чувствительность матки к утеротоническим препаратам. Аналогичная ситуация происходит при развитии преждевременных родов. E. Jauniaux и соавт. [15] сообщают о том, что именно окислительный стресс стимулирует выработку различных трофобластических белков, таких как хорионический гонадотропный гормон и эстрогены.

Нарушение баланса про- и антиоксидантов в пользу первых способствует повреждению клеточных мембран (оксидантный стресс) и имеет место в патогенезе многих заболеваний, обладает антигенными свойствами, запускает аутоиммунные процессы повреждения тканей. Так, гиперлипопероксидация повреждает не только мембраны клеток, субклеточные структуры, но и макромолекулы, что отражается на всех обменных процессах, включая пролиферацию, дифференцировку клеток, синтез различных веществ, при этом страдают клетки и межклеточное вещество [11, 16]. Во внеклеточном пространстве свободные радикалы разрушают гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани, что может быть одним из механизмов разнообразных деструктивных заболеваний [17]. Оксидантному стрессу принадлежит существенная роль в патогенезе осложнений беременности [18—20]. В противовес свободнорадикальным процессам в организме существует антиоксидантная система (АОС), представляющая собой совокупность защитных механизмов клеток, тканей и органов, направленная на поддержание свободнорадикальных процессов на физиологическом уровне, включающая эндогенные ферментативные и неферментативные антиоксиданты [21].

Сведения о состоянии окислительно-антиоксидантной системы при беременности на фоне нДСТ малочисленны.

Цель исследования — определение интенсивности свободнорадикальных процессов и антиоксидантной активности при беременности у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

Под наблюдением находились 90 беременных, которые были обследованы в сроки беременности 22, 36 и 40 нед. Основную группу составили 60 пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Критериями отбора беременных в эту группу послужили внешние и висцеральные фенотипические маркеры (4—9) дисплазии соединительной ткани. Критерии исключения: дифференцированная форма дисплазии соединительной ткани, индуцированная беременность, многоплодная беременность, урогенитальные инфекции (диагноз верифицирован), тяжелая экстрагенитальная патология. Контрольную группу составили 30 соматически здоровых беременных с физиологическим течением беременности. Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту и социальным характеристикам. Использованы общеклинические и лабораторные методы исследования. Функциональное состояние плацентарной системы оценивали при помощи ультразвукового прибора Prosound £ 10 Aloka (Япония), работающего в режиме импульсного и цветового допплеровского картирования. Для изучения маточно-плацентарной, плодово-плацентарной и внутриплацентарной гемодинамики регистрировали скорость кровотока в маточных артериях, спиральных артериях, артерии пуповины, ее терминальных ветвях. Допплеровские кривые скоростей кровотока регистрировали в период двигательного покоя и апноэ плода на протяжении 6—7 сердечных циклов и вычисляли средние значения показателей, а именно: в спектре артериальных сосудов определяли общепринятые уголнезависимые показатели сосудистой резистентности — пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР) и систоло-диастолическое отношение (СДО). Оценку реактивности сердечно-сосудистой системы плода осуществляли при помощи кардиотокографа Sonicaid Team Care Oxford с компьютерным анализатором по критериям Dawes/Redman и с оценкой по балльной системе W. Fischer.

Свободнорадикальные процессы и антиоксидантную активность определяли методом индуцированной хемолюминесценции (ХЛ) в сыворотке крови на приборе БХЛ-07 при сроке гестации 22—36 нед. Для оценки ХЛ регистрировали следующие показатели: максимальную интенсивность свечения (I max); светосумму свечения (S), показатели тангенса угла наклона кривой хемолюминесценции — tgα. Максимальная интенсивность свечения и светосумма свечения дают представление о потенциальной способности биологического обьекта к свободнорадикальному окислению липидов, антиоксидантный потенциал коррелирует с параметрами — а, Z, tgα. Снижение величин а, Z и повышение tgα свидетельствуют о повышении антиоксидантной активности.

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики с помощью программ Statistica 6,0 StatSoft, SDS. Учитывая характер распределения, отличный от нормального, описание результатов ХЛ представлено в виде медианы — середины распределения изучаемого признака и интерквартильного интервала (МЕ [Q25; Q75]). Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Возраст обследованных колебался от 18 лет до 41 года. Средний возраст пациенток основной группы составлял 26,35±1,6 года, контрольной — 27,0±1,8 года.

Наши наблюдения позволили установить полиорганный характер диспластических изменений у беременных с нДСТ. Вовлечение сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата указывало на патологию соединительнотканных структур у пациенток основной группы и на фоне отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза (острые и хронические заболевания половой сферы, бесплодие, выкидыши, преждевременные роды, аборты) предрасполагало к формированию осложненного течения беременности и родов.

По данным литературы [22, 23], одним из осложнений гестационного процесса у беременных с нДСТ является чрезмерная рвота беременных (МКБ-10—021). Указанное осложнение встречалось лишь у пациенток основной группы (19 человек, 31,66%) (р<0,001). Причинным фактором возникновения чрезмерной рвоты было нарушение взаимоотношений деятельности центральной нервной системы и внутренних органов [23].

Женщины с нДСТ часто страдают угрозой невынашивания и недонашивания беременности [24—27]. Угрожающее прерывание беременности в ранние сроки диагностировалось нами как в основной (53,33%), так и в контрольной группах (6,67%), однако достоверно чаще — у пациенток основной группы (р<0,001). Течение II триместра у беременных с нДСТ осложнилось угрозой самопроизвольного позднего выкидыша в 30,0% случаев (р<0,001) и угрожающими преждевременными родами с экстремально низкой массой тела в 28,33% (р<0,001). Преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) в сроки гестации 22—27 нед имел место у 3 (6,38%) пациенток основной группы. Беременность у них была пролонгирована до 32 нед. Угрожающие преждевременные роды в III триместре беременности были диагностированы у 32 (55,3%) женщин основной и у 1 (3,33%) женщины контрольной группы (р<0,001). Одним из возможных объяснений угрожающего прерывания беременности у пациенток с нДСТ может служить эндокринный дисбаланс [28]. О нейроэндокринных расстройствах у пациенток основной группы свидетельствовали нарушения менструального цикла, имевшие место у 40,4% обследованных.

Материнскими факторами преждевременного разрыва плодных оболочек являются нарушение содержания сосудистого коллагена и генетически детерминированные структурно-функциональные особенности соединительной ткани, доминирующей в плодных оболочках [29], что позволяет считать дисплазию соединительной ткани причинным фактором ПРПО [30]. В нашем исследовании дородовое излитие околоплодных вод в III триместре беременности имело место у 21 (35,0%) женщины основной группы (р<0,001).

По данным ряда авторов [28], наиболее частым осложнением второй половины беременности у женщин с нДСТ является преэклампсия. При анализе частоты преэклампсии нами было выявлено, что это осложнение беременности во всех случаях (15 в основной группе, 25,0%) развилось на фоне имеющейся до беременности соматической патологии: вегетососудистой дистонии (9 случаев), варикозной болезни (3), дискинезии желчевыводящих путей (2), нарушении ритма сердца (2).

Н.В. Керимкулова и соавт. [31,32] установили взаимосвязи между состоянием беременных с нДСТ и анемией, а также содержанием железа, меди и марганца в тканях плаценты. Анемия встречалась у 28 (46,66%) женщин основной и 1 (3,33%) — контрольной группы (р<0,001).

В развитии плацентарной недостаточности (ПН) нередко первоначальными причинами являются гемодинамические микроциркуляторные нарушения. В формировании ПН также, по-видимому, участвуют факторы, которые генетически детерминированы, существуют в материнском организме изначально, определенную роль при этом имеет процесс коллагенообразования [27]. Согласно результатам ультразвуковой диагностики, компенсированная плацентарная недостаточность (ПН) диагностировалась нами у 30 (50,0%) беременных основной группы. Эхографические данные ПН у беременных женщин контрольной группы отсутствовали. Результаты УЗИ выявили отставание фетометрии от разработанных нормативных значений у 9 (15,7%) беременных основной группы. Первая степень синдрома задержки внутриутробного роста плода имела место у 8 (13,33%) пациенток, вторая — у 1 (1,66%), форма задержки была во всех случаях асимметричной. Уменьшение толщины плаценты в наших исследованиях зарегистрировано у 2 (3,33%) женщин, что, возможно, свидетельствовало о переходе компенсированной плацентарной недостаточности в декомпенсированную. Из 60 пациенток основной группы опережение степени зрелости плаценты по гестационному сроку выявлено у 37 (61,66%) женщин, в контрольной группе преждевременного созревания плаценты не было (р<0,001). Локальное повышение тонуса миометрия диагностировано у 17 (28,33%) женщин основной и у 2 (6,67%) — контрольной группы (р<0,001). Допплерометрическое исследование гемодинамики в системе мать—плацента—плод в сроки 22—27 и 33—36 нед беременности отражало повышение систолодиастолического отношения в маточных артериях как в 22—27 нед беременности, так и в 33—36 нед у пациенток основной группы по сравнению с этими показателями в контрольной группе (22—27 нед: 2,56±0,05 в основной группе и 1,68±0,06 в контрольной — р<0,001; 33—36 нед: 1,83±0,03 в основной группе и 1,59±0,04 в контрольной — р<0,001). Повышение показателей гемодинамики в артерии пуповины было достоверно выражено в сроке беременности от 33 до 36 нед (СДО в 33—36 нед: 3,05±0,1 в основной группе и 2,82±0,15 в контрольной группе — р<0,001). Различий в базальной частоте сердечных сокращений плода (БЧСС), по данным кардиотокографического исследования у женщин сравниваемых групп, не выявлено (основная группа — 150,08±25,06 уд/мин; контрольная — 140,52±36,62 уд/мин). При индивидуальном анализе умеренная тахикардия была обнаружена у 15 (25,0%) плодов женщин основной группы, тогда как в контрольной группе тахикардии не было (р<0,001). Высокая (более 30 уд/мин) и низкая (до 10 уд/мин) амплитуды осцилляций встречались лишь у женщин основной группы, свидетельствуя о состоянии умеренной и выраженной гипоксии. Акцелерации и децелерации имели в основном спорадический характер. Средний оценочный балл сердечной деятельности плодов (шкала W. Fisher), по данным мониторного наблюдения, был достоверно ниже в основной группе, составляя 8,024±0,28, тогда как в контрольной группе — 8,95±0,3 (р<0,001).

Преждевременные роды завершили беременность у 31 (51,66%) женщины основной группы и у 1 (3,33%) — контрольной группы (р<0,001). Своевременные роды произошли у 29 (47,33%) женщин основной группы и 29 (96,67%) — контрольной. Средняя масса тела новорожденных при своевременных родах у пациенток с нДСТ составила 2890,0±60,0 г против 3230,0±58,2 г у женщин контрольной группы.

В структуре заболеваний новорожденных, рожденных у матерей основной группы, имели место ишемическо-гипоксические повреждения центральной нервной системы (48,33%), гипертензионный синдром (20,0%), респираторный дистресс-синдром (21,66%), кривошея (21,66%), внутрижелудочковые кровоизлияния (18,33%), симптом угнетения (11,66%), водянка яичка (10,0%), ателектазы легких (5,0%), вальгусная установка стоп (5,0%), пиелоэктазия (5,0%), врожденная пневмония (3,33%).

Интенсивность свободнорадикального окисления и антиоксидантная активность имели ряд особенностей у женщин с нДСТ. Выявлено значительное повышение показателей кинетической кривой хемолюминесценции у всех пациенток основной группы. Так, величина интенсивности быстрой вспышки оказалась увеличенной на 27% и составляла 142 мВ [118; 158] против 112 мВ [107; 123] (р<0,001) в контрольной группе. У пациенток основной группы светосумма свечения повышалась по сравнению с этим показателем в контрольной группе на 24% и была равна 1526 мВ×с [1358; 1799] и 1232 мВ×с [1175; 1341] соответственно (р<0,001). Это свидетельствовало о высокой концентрации свободных радикалов — первичных продуктов ПОЛ и активных форм кислорода, инициирующих процесс пероксидации липидов и развитие окислительного стресса в организме беременных в основной группе. Одним из механизмов образования свободных радикалов при нДСТ может являться хроническая гипоксия при патологически протекающей беременности, в частности, при преэклампсии, плацентарной недостаточности [33, 34]. Помимо этого, повреждающим фактором при дисплазии соединительной ткани может служить механический разрыв биополимеров, в частности коллагеновых и эластиновых волокон путем гемолиза связей между звеньями макромолекулы с образованием радикальных центров в месте разрыва [11]. Результаты исследования АОА (tgα) у пациенток основной группы показали повышение антиоксидантной активности на 31% по сравнению с таковым в контрольной группе и составили 25,5 мВ/с [22,5; 28,5] против 21,75 мВ/с [18,75; 24,0] (р=0,001) в контрольной группе. Выявленное напряжение антиоксидантной системы можно рассматривать как защитную реакцию организма, направленную на нейтрализацию агрессивных частиц в условиях окислительного стресса при нДСТ.

1. НДСТ, имеющая генерализованный характер поражения соединительной ткани с вовлечением в патологический процесс репродуктивной системы, отражается на течении беременности и родов. Период гестации сопровождается чрезмерной рвотой у 31,66% женщин, недонашиванием беременности — у 51,66%, преэклампсией — у 25,0%, плацентарной недостаточностью — у 50%, синдромом задержки внутриутробного роста плода — у 15,7%, преждевременным разрывом плодных оболочек — у 35%. Принимая во внимание полиорганный характер диспластических изменений в организме беременных с нДСТ и вовлечением в патологический процесс сердечно-сосудистой, мочеполовой систем, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, можно считать клинические проявления нДСТ факторами риска акушерской и перинатальной патологии у указанного контингента женщин.

2. Результаты исследования свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности у беременных с нДСТ указывают на развитие окислительного стресса, сопровождающегося повышением антиоксидантной активности, что, на наш взгляд, можно расценивать как защитную реакцию организма, направленную на сдерживание перекисного окисления липидов.

Требуются дальнейшие исследования для определения комплекса диагностических и профилактических мер при нДСТ и беременности.