На протяжении последних лет отмечается ухудшение репродуктивного здоровья населения. В настоящее время первоочередной задачей в рамках государственных программ является улучшение здоровья детей, женщин с целью оптимизации демографической ситуации в стране [1].

Здоровье человека закладывается в период его внутриутробного развития и определяется как состоянием здоровья матери, так и непосредственным влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды на функциональную систему мать—плацента—плод [2, 3].

Систематический обзор имеющихся данных литературы позволил определить основные исторические аспекты этой проблемы. Более 20 лет назад Д. Баркер, д.м.н., проф. клинической эпидемиологии в университете Саутгемптона (Великобритания) опубликовал результаты многолетнего исследования по изучению состояния сердечно-сосудистой системы у 15 726 мужчин и женщин. Он выявил взаимосвязь заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета с метрическими показателями данного человека при его рождении, прежде всего с массой тела. При низких показателях массы тела при рождении увеличивается частота развития патологии сердечно-легочной системы, сахарного диабета во взрослом возрасте [4]. В дальнейшем эти данные были подтверждены многочисленными общемировыми исследованиями ученых и спектр «программируемых» заболеваний увеличился [5, 6]. Данная теория, озвученная профессором Д. Баркером на пленарном заседании XXIII Европейского Конгресса по перинатальной медицине (Париж, июль 2012), получила название теории внутриутробного программирования («In utero programming of chronic diseases», «Fetal Programming») [7]. Помимо клинических и эпидемиологических исследований, данная теория получила и экспериментальное подтверждение. Так, в ходе исследований [8], выполненных на приматах, выявлена зависимость между числом нефронов и массой тела при рождении: показано, что при низких показателях массы тела резко снижено количество нефронов. В дальнейшем эти данные были подтверждены у плода человека, было показано увеличение частоты развития хронических болезней почек во взрослом возрасте у лиц, рожденных недоношенными [9].

Накоплен огромный фактический материал, показывающий зависимость между малой массой тела при рождении и развитием метаболического синдрома, в сочетании с артериальной гипертензией в зрелом возрасте [10—12].

Таким образом, результаты ряда исследований доказали, что условия внутриутробного существования определяют соматическое здоровье и продолжительность жизни во взрослом периоде.

В настоящее время все чаще предметом дискуссии выступает вопрос оценки состояния внутриутробного плода как одного из важнейших ресурсов здоровья женщины в репродуктивном возрасте.

К факторам [5], определяющим фетальное программирование болезней человека, относятся прежде всего те, которые являются основными предикторами формирования плацентарной недостаточности, чаще всего определяющей рождение новорожденного с низкой массой тела вследствие задержки внутриутробного развития, невынашивания беременности, досрочного родоразрешения по поводу преэклампсии.

К факторам риска развития антенатального стресса плода относятся экстрагенитальная патология матери (артериальная гипертензия, сахарный диабет, патология почек, метаболический синдром, патология щитовидной железы, врожденная патология системы гемостаза, антифосфолипидный синдром, острый инфекционный синдром во время беременности и т. д.); осложнения беременности (преэклампсия, длительная угроза прерывания беременности, многоплодие); неадекватное питание; воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды (радиация, химические соединения); вредные привычки (алкоголь, курение, употребление наркотиков).

Малая масса тела при рождении относительно срока гестации имеет разные причины, включающие генетические конституциональные факторы, задержку роста плода, связанную с осложненным течением беременности [13].

Основными неблагоприятными прогностическими критериями для формирования репродуктивного здоровья будущей женщины являются, как известно, недоношенность, рождение с малой массой плода в связи с задержкой роста плода, длительный антенатальный стресс плода.

Существует несколько аспектов, подтверждающих теорию «внутриутробного программирования», когда антенатально «закладываются» основы репродуктивного здоровья, определяющие фертильность и течение беременности в детородном возрасте.

Патогенез течения антенатального периода зависит от внутриутробного состояния плода. При внутриутробной гипоксии включаются необходимые механизмы адаптации, позволяющие плоду приспособиться к изменившимся условиям существования путем определенных изменений на клеточном, тканевом, системном уровнях [14]. Под адаптацией понимается «фундаментальное свойство живой материи поддерживать постоянство внутренней среды и в то же время ее изменять в целях приспособления к окружающей среде. Адаптация возникла как совокупность приспособительных биологических свойств и особенностей строения к определенной среде обитания» [15]. В основе адаптационного синдрома плода находится постоянный обмен информацией между плодом и матерью по гуморальным каналам, что определяется прежде всего проницаемостью плаценты [2].

Одним из механизмов, лежащих в основе внутриутробного программирования, является эпигенетическая регуляция активности генов, изменение их экспрессии без нарушения последовательности ДНК и структуры самих генов [16]. Исследования последних лет показали, что плацентарная недостаточность может быть причиной нарушения метилирования структуры ДНК [17], ацетилирования гистона, изменяя структуру хроматина [18] у потомства во взрослом возрасте.

Возможное фетальное программирование нарушения репродуктивной функции подтверждает ряд фактов. В функциональной системе мать—плод происходит двусторонний обмен гормонами, биологически активными веществами [2]. Изменения функционирования гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы матери вследствие нейроэндокринной патологии приводят к отсутствию нормальной перестройки эндокринной системы при патологическом течении беременности [19]. Другим механизмом является нарушение транспорта аминокислот и глюкозы при нарушении маточно-плацентарного кровообращения [2]. В ответ на гипоксию, нарушение гормонального фона у матери, недостаточное поступление глюкозы в организме плода происходит пренатальное увеличение уровня глюкокортикоидов [2, 20]. Все это сопровождается нарушением экспрессии генов глюкокортикоидных рецепторов в структурах мозга, прежде всего в гипоталамусе, лимбической системе плода, а также к избыточной пролиферации и изменению цитоархитектоники клеток этих систем у плода, изменяя чувствительность их к гормонам и биологически активным веществам и параметры межклеточного взаимодействия [2, 7, 21]. В дальнейшем это приводит к формированию врожденной лабильности гипоталамо-гипофизарной системы и функциональной неустойчивости к воздействию эндо- и экзогенных факторов [22]. В этом случае при становлении функционирования данной системы у девочки при воздействии дополнительных повреждающих факторов (стресс, инфекция, радиация и т. д.) значительно чаще наблюдаются клинические проявления дисфункции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых систем [23, 24].

Во взрослом возрасте у лиц, рожденных раньше срока (менее 32 нед), уровень надпочечниковых гормонов (кортизол, дегидроэпиандростендион сульфат и андростендион) выше, чем в контрольной группе, что влияет на фертильность, течение беременности [25].

Частота дисфункции гипоталамуса (МКБ-10, Е 23.3) за последние 20 лет увеличилась в 2 раза, достигая 82,4 на 1000 девочек-подростков [26], причем практически у 69% матерей девочек с дисфункцией гипоталамуса выявлены выраженные нейроэндокринные нарушения и осложненное течение беременности [27]. Одним из проявлений дисфункции гипоталамуса у девочек, рожденных с малой массой тела вследствие внутриутробной задержки роста, недоношенности, является синдром поликистозных яичников, формирующийся в результате метаболических нарушений и первичной гормональной дезинтеграции кортикотропной и гонадотропной функций гипоталамуса, рассматриваемый в ряде случаев как результат фетального программирования [7, 28]. В фертильном возрасте дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы является одной из основных причин дисфункции яичников, приводящей к нарушению овуляции, и встречается у каждой третьей женщины с нарушением репродуктивной функции и практически у 50% пациенток с невынашиванием беременности раннего срока [29]. Немаловажная роль в репродукции, физиологическом течении беременности принадлежит щитовидной железе, патология которой также может программироваться внутриутробно [30]. Установлена различная степень нарушения эндокринного статуса плода, вплоть до гипотиреоза, в зависимости от степени тяжести плацентарной недостаточности у матери. Выявлено уменьшение до 30% всех размеров щитовидной железы плода по сравнению с нормативными для данного срока беременности при синдроме задержки роста плода (СЗРП) II—III степени, отмечается снижение концентрации общих и свободных фракций тиреоидных гормонов в сыворотке пуповинной крови и повышение концентрации ТТГ, что отражает наличие гипотиреоза у плода и впоследствии нарушает функционирование щитовидной железы во взрослом возрасте [30, 31]. У недоношенных детей наблюдается изменение функциональной активности щитовидной железы, что ухудшает адаптационные возможности новорожденного в постнатальном периоде и снижает резервы организма во взрослом возрасте при воздействии дополнительных факторов риска [31].

Другим возможным механизмом «внутриутробного программирования» нарушения репродуктивной функции является нарушение формирования рецепторного аппарата, в том числе на уровне гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и эндометрия. Следовательно, при внутриутробном страдании плода происходят изменения как на гуморальном, так и на рецепторном уровне во всех звеньях нейроэндокринной системы, влияя на чувствительность рецепторного аппарата к воздействию биологически активных веществ [7].

Гормональная активность яичников начинается с 18-й недели беременности, возрастает в сроки 32—34 нед и не снижается до родов с одновременным формированием функциональных преобразований в матке, устанавливая овариально-эндометриальную связь, характерную для репродуктивного возраста, еще в антенатальном периоде [32]. При внутриутробной гипоксии плода, задержке роста плода, в условиях стрессового неблагополучия плода, вероятнее всего, нарушаются становление и полноценное развитие яичников, физиологическое формирование репродуктивных органов и функционального взаимодействия между ними, так как включается один из главных механизмов выживания в неблагоприятных внутриутробных условиях — обеспечение функционирования жизненно важных органов, прежде всего головного мозга [33].

В пубертатном периоде у девушек, родившихся с малой массой тела вследствие СЗРП, значительно раньше определяется гормональная активность яичников, обусловливая более раннее менархе; вместе с тем выявлено недоразвитие матки, медленный темп роста эндометрия, чаще регистрируются нарушения менструального цикла, характеризующиеся длительным рецидивирующим течением, отсутствием эффекта от консервативной терапии [34, 35]. У девочек, родившихся с СЗРП, имеющих аномальные маточные кровотечения в пубертатном периоде, выявлен высокий уровень экспрессии рецепторов к эстрадиолу-альфа в слизистой оболочке влагалища [36].

Следовательно, характер течения внутриутробного периода не только определяет соматическое здоровье, продолжительность жизни человека, но и является одним из основных аспектов формирования репродуктивного здоровья будущей женщины и прежде всего ее овариального резерва, фертильности.

Имеются факты, подтверждающие в том числе и программирование осложненного течения беременности. Установленное сходство причин и механизмов развития таких осложнений беременности, как преэклампсия, задержка роста плода и невынашивание беременности, подтверждается патоморфологическими данными, указывающими на неполноценную инвазию цитотрофобласта [37].

Продолжаются поиск основных причин и уточнение генеза этих осложнений, зачастую взаимообусловленных и служащих клиническими проявлениями плацентарной недостаточности [20]. В последние годы, несмотря на высокий уровень медицинских технологий, частота патологических состояний во время беременности не снижается. Так, частота развития преэклампсии в России достигает 16—21% и не имеет тенденции к снижению [38]. Несмотря на многочисленные исследования, причины и механизмы развития этого грозного осложнения беременности до сих пор до конца не выяснены. Одним из факторов риска развития преэклампсии у беременной можно рассматривать ее низкую массу тела при рождении вследствие недоношенности или внутриутробной задержки роста, что объяснимо с позиции теории внутриутробного программирования.

При внутриутробном страдании плода включается один из адаптационных механизмов основной стратегии выживания при неблагоприятных условиях — снижение количества нефронов, что подтверждают как клинические, так и экспериментальные данные [39, 40]. Известно, что у маловесных при рождении детей количество нефронов на 29% меньше, чем у новорожденных с нормальной массой тела, так как нефрогенез формируется внутриутробно [41]. Впоследствии это является причиной формирования хронической болезни почек и артериальной гипертензии, так как уменьшение количества нефронов влечет за собой снижение экскреции натрия и воды, что приводит к повышению объема циркулирующей крови. В свою очередь повышается давление в капиллярах клубочков и возникает их склерозирование [42, 43]. Врожденное снижение количества нефронов у детей матерей с осложненным течением беременности, повлекшим рождение маловесного ребенка, является самостоятельным фактором риска развития преэклампсии при достижении ими фертильного возраста. Установлено нарушение метаболизма холестерина и свертывающей системы крови во взрослом возрасте при рождении такой пациентки с малой массой тела, что также является одним из факторов риска развития преэклампсии, кровотечения [9].

Одной из первых в адаптационную систему при внутриутробной гипоксии включается сердечно-сосудистая система, в которой происходят нарушения морфогенеза, изменения в проводящей системе сердца, метаболизме кардиомиоцитов. Прослеживаются очаговая дистрофия мышечных волокон и некроз миокарда, что во взрослом возрасте при повышенной нагрузке на организм, например, во время беременности, особенно при ее патологическом течении, приводит к срыву адаптационных механизмов [44].

У недоношенных детей или рожденных с СЗРП наблюдается дисфункция естественных механизмов защиты эндотелия, что определяет нарушение гемостаза у детей, рожденных с дефицитом массы тела [42]. В пубертатном периоде у таких детей также подтверждена дисфункция эндотелия, характеризующаяся снижением синтеза и биодоступности общего оксида азота и его метаболитов, уменьшением уровня эндотелина-1 в 2,8 раза и компенсаторной активацией ангиогенеза за счет увеличения уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF-A) [36, 42]. Доказано, что дисфункция эндотелия лежит в основе формирования плацентарной недостаточности вследствие недостаточности второй волны инвазии цитотрофобласта в устья спиральных артерий и неполноценной морфофункциональной перестройки спиральных артерий [2, 28].

Антенатально заложенный механизм программирования метаболических нарушений лежит в сфере эпигенетики [45]. Известно, что, помимо генетического кода, состоящего из последовательности четырех нуклеотидов ДНК, который передается без изменения на клеточном уровне через поколения, существует еще так называемый эпигенетический код.

Путем нарушения метилирования ДНК именно он определяет изменение экспрессии генов, ответственных за синтез белков-рецепторов, транспортных белков, ферментов, факторов роста, связывающих белков и ряда других факторов, что приводит к изменению метаболизма клеток (адипоцитов, гепатоцитов и т. д.), к нарушению клеточного роста и снижает возможность адекватно реализовать адаптационно-приспособительные механизмы к изменяющимся условиям гомеостаза организма, например, при беременности [45].

Таким образом, патологическое течение беременности и родов у матери, внутриутробное страдание плода приводят к «перепрограммированию» физиологического гармоничного развития и роста в сторону включения адаптационных механизмов с целью поддержания гомеостаза, позволяющего плоду выжить на уровне вида в ущерб гармоничного становления и функционирования ряда систем, в том числе определяя репродуктивное здоровье будущей женщины. Поэтому основной задачей современной перинатальной медицины является осуществление мероприятий, направленных на прерывание цепочки «внутриутробного программирования» патологии в поколениях. Безусловно, это очень сложно, так как поколение нынешних матерей крайне нездорово и отличается огромным спектром как генитальной, так и экстрагенитальной патологии. Поэтому крайне важно девочек, родившихся недоношенными, с малой массой тела вследствие внутриутробной задержки роста включать в группы риска развития не только сахарного диабета, гипертензии, метаболического синдрома, но и развития синдрома поликистозных яичников, преждевременного снижения овариального резерва, инфертильности. Данная категория девочек, достигших фертильного возраста, нуждается в проведении прегравидарной подготовки. Во время беременности их необходимо включать в группы риска осложненного течения беременности, особенно преэклампсии, невынашивания, плацентарной недостаточности, с проведением соответствующих лечебно-профилактических мероприятий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.