Инфекционно-воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря (преимущественно в слизистой оболочке) — одно из наиболее частых урологических заболеваний. Цистит значительно чаще наблюдается у женщин, что принято связывать с распространением инфекции восходящим путем по просвету мочеиспускательного канала вследствие его анатомических особенностей [1].

Ежегодно диагноз «цистит» ставится 15—20 тыс. из 1 млн пациентов, причем в той или иной форме заболевание переносит каждая четвертая—пятая женщина, а 10% больных страдают рецидивирующим циститом с дизурическими расстройствами разной степени выраженности [2, 3]. Возбудителями цистита обычно являются неспецифические микроорганизмы — кишечная палочка, стафилококк, протей, стрептококк и др. Цистит считается благоприятным заболеванием, поскольку у половины молодых здоровых женщин он разрешается спонтанно, однако у остальных переходит в разряд рецидивирующих [4]. В связи с большой распространенностью, высокой частотой рецидивов, а также трудностью лечения хронических форм заболевания цистит является серьезной медицинской проблемой. Кроме того, ярко выраженное внезапное начало заболевания, значительные неприятные ощущения в процессе заболевания приводят к нарушению нормального ритма жизни, вынужденной нетрудоспособности [5].

Анализ данных литературы свидетельствует о высокой частоте рецидивов цистита у молодых женщин, об их корреляции с половой жизнью, о более широком спектре возбудителей, вызывающих воспаление нижних мочевых путей. Одной из причин этого является увеличение количества случаев заражения инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП). В России и за рубежом ИППП регистрируются с постоянно высокой частотой, представляя серьезную проблему для здравоохранения и угрозу репродуктивному здоровью населения. Однако под воздействием возбудителей ИППП, в отличие от неспецифических микроорганизмов, формируется не обычное воспалительное повреждение тканей урогенитального тракта (УГТ), а поствоспалительное изменение уротелия, на фоне которого у 50—68% женщин с хроническими циститами наблюдается плоскоклеточная метаплазия переходного эпителия [6].

При рутинном обследовании пациенток с синдромом дизурии, хроническим циститом в анамнезе далеко не всегда уделяется внимание диагностике урогенитальной инфекции (УГИ). Получив курс терапии, такие пациентки на определенный период времени находятся в состоянии ремиссии. Однако при следующем рецидиве ситуация повторяется, формируется так называемый порочный круг, где латентная персистирующая УГИ поддерживает хронический процесс в мочеполовом тракте [7, 8].

Учитывая, что в настоящее время отсутствуют высокоэффективные схемы терапии больных с хроническим циститом, мы сочли целесообразным оценить клинико-лабораторную эффективность этиотропных препаратов (джозамицина и офлоксацина) в комбинации с нифурателем.

Исследования in vivo/in vitro продемонстрировали широкий спектр противомикробного действия нифурателя в отношении возбудителей, вызывающих инфекции мочеполовой системы, а также антипротозойную и противогрибковую активность. Механизм его действия до конца пока не изучен, однако известно, что метаболиты нифурателя влияют на ферменты, принимающие участие в процессе роста микроорганизмов [9].

Цель исследования — изучение распространенности и оценка факторов риска развития урогенитальных инфекций у женщин при хроническом рецидивирующем цистите, изучение этиологического значения Chlamydia trachomatis в развитии заболевания, а также определение клинической и бактериологической эффективности нифурателя в комплексной терапии больных хроническим рецидивирующим циститом, ассоциированным с Ch. trachomatis.

В период с 2000 г. по 2017 г. проведено клинико-лабораторное обследование 836 пациенток с хроническим рецидивирующим циститом, среди них у 421 (50,1%) пациентки была выявлена хроническая урогенитальная инфекция, данные больные и были включены в дальнейшее исследование.

Общий отбор больных осуществлялся по следующим критериям: возраст от 20 до 40 лет; наличие клинических проявлений цистита и соответствующего анамнеза заболевания; отсутствие обструктивных уропатий и нейрогенных расстройств мочеиспускания; отсутствие аллергических реакций на антибиотики; информированное добровольное согласие больной на участие в исследовании.

У пациенток проводился сбор жалоб, данных анамнеза заболевания, изучение акушерско-гинекологического анамнеза. При этом учитывали возраст, начало половой жизни, число половых партнеров, количество беременностей, а также их исходы (роды, медицинские аборты, самопроизвольные аборты), соблюдение пациентками правил как личной гигиены, так и гигиены половой жизни. При этом учитывали также наличие заболеваний органов мочеполового тракта (уретриты, простатиты, простатовезикулиты) у половых партнеров, а также их частую смену в течение жизни женщин.

Всем пациенткам перед началом лечения проводилось общеклиническое и этиологическое обследование (микроскопическое и бактериологическое исследование мочи, забор материала из уретры, влагалища и цервикального канала на урогенитальные инфекции).

Выделенной группе пациенток проведено комплексное обследование, включающее: лабораторную диагностику (общеклинические анализы мочи и крови, исследование мочи по Нечипоренко, посев мочи на микрофлору и определение ее чувствительности к антибиотикам), ультразвуковое исследование органов мочеполовой системы.

Для выявления Chlamydia trachomatis в клиническом материале, полученном методом соскоба из уретры, влагалища и цервикального канала были применены культуральный метод (посев на среду МсСоу), прямая реакция иммунофлюоресценции (ПИФ), полимеразная цепная реакция (ПЦР). Для изучения продукции иммуноглобулинов применялся иммуноферментный анализ (ИФА).

Выделение хламидий в культуре клеток осуществлялось с использованием клинического материала (полученного при соскобе слизистой оболочки мочеиспускательного канала), которым инфицировали двухсуточную культуру клеток МсСоy, выращенную на покровных стеклах. Выделение микроорганизмов производили поэтапно: удаление среды роста из пенфлаконов с культурой клеток МсСоy, инокуляция соскобных образцов, центрифугирование пенфлаконов при 3000 об/мин в течение 1 ч, инкубация в термостате при 37 °C 2 ч, удаление инокулята и внесение изолирующей среды с циклогексимидом, инкубация при 37 °C в течение 72 ч. Через 72 ч инкубации покровные стекла окрашивали по Романовскому—Гимзе.

Для выявления антигенов Ch. trachomatis в соскобном материале проводили прямую реакцию иммунофлюоресценции (ПИФ) с использованием тест-систем ХламиСкан («ЛабДиагностика», Россия) и ХлаМоноСкрин («Ниармедик», Россия). Учет результатов проводили с помощью флюоресцентного микроскопа Nikon Е50i («Nikon», Япония). Постановку реакций и оценку результатов осуществляли согласно прилагаемым к наборам инструкциям.

ПЦР проводили с помощью диагностических наборов Полимик-хл (НПФ «Литех», Россия) по общепринятой методике.

Забор крови для ИФА проводился с помощью пункции локтевой вены, натощак, в объеме 2,0 мл. Образцы крови инкубировали 1 ч при температуре 37 °C, затем центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 мин. Отобранную сыворотку помещали в отдельную пробирку и хранили при –20 °С не более 2 нед. Определение IgA, IgG, IgM к антигену Ch. trachomatis проводили с использованием тест-систем ХламиБест-Ch. trachomatis-IgA-стрип, ХламиБест-Ch. trachomatis-IgG-стрип, ХламиБест-Ch. trachomatis-IgМ-стрип. Для определения IgG HSP60 к Ch. trachomatis использовали тест-систему ХламиБест с HSP60-IgG («Вектор-Бест», Россия). Постановку реакций проводили согласно инструкциям по применению, прилагаемым производителем. Результаты учитывали на анализаторе АИФ-М/340 («Витязь», Беларусь) при длине волны 450 нм.

Бактериологическое исследование мочи проводили в начале лечения, по показаниям — в процессе терапии и, в обязательном порядке, — по завершении курса лечения.

Стандартные схемы базисной антибактериальной терапии включали использование двух антибиотиков (джозамицина и офлоксацина) и их сочетаний, а также комбинаций данных этиотропных препаратов с нифурателем.

Клиническая эффективность оценивалась по конечному результату: выздоровлению, улучшению, неэффективности терапии. Выздоровление — исчезновение клинических симптомов заболевания, нормализация анализов мочи и крови, отсутствие роста микробной флоры в посевах мочи. Улучшение — при отсутствии бактериурии неполное исчезновение симптомов и признаков острого воспаления мочевого пузыря, отсутствие необходимости назначения дополнительной антибактериальной терапии. Неэффективность терапии — недостаточное уменьшение симптомов и признаков острого воспаления мочевого пузыря, необходимость назначения дополнительной антибактериальной терапии. Критерием бактериологической оценки эффективности лечения являлась эрадикация — полное исчезновение первоначально выявленного возбудителя. Одним из основных показателей эффективности лечения считали процент рецидивов заболевания в течение года. За рецидив заболевания принимали появляющиеся в периоде наблюдения клинические проявления цистита с изменениями в анализах мочи воспалительного характера. Основным признаком рецидива инфекционного процесса являлась бактериурия — 10³ микробных тел в 1 мл мочи и более. Диспансерное наблюдение за переболевшими проводилось в течение 1 года.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ Microsoft Office 2016.

Средний возраст обследуемых пациенток составил 36,5±4,2 года. Более половины пациенток — 285 (19,2%) — составили больные в возрасте от 20 до 30 лет, т. е. это были женщины наиболее трудоспособного, сексуально активного и детородного возраста. Именно у них диагностировался хронический рецидивирующий цистит микст-хламидийной этиологии. Продолжительность заболевания у 82 (29,1%) больных составила до 5 лет, а у 203 (71,2%) пациенток — от 5 до 10 лет. Результаты анализа полученных данных анамнеза заболевания свидетельствуют о том, что хронический цистит чаще развивался в той возрастной категории женщин, для которой была характерна высокая степень сексуальной активности. При этом известно, что частота половых контактов является фактором риска развития хронических рецидивирующих инфекций мочеполовых путей.

Анализ данных анамнеза выявил ряд факторов риска развития ИППП: начало половой жизни от 15 до 18 лет было обнаружено у 150 (52,6%) пациенток, частая смена половых партнеров в течение жизни отмечалась у 133 (46,7%) женщин. 65 (22,8%) пациенток перенесли аборты, из них у 52 (80%) — от 1 до 2 абортов и у 13 (20%) — более 2 абортов. Нарушения правил личной гигиены отмечались при опросе в 33,3% наблюдений (95 женщин).

При изучении анамнеза также было выявлено, что большинство женщин перенесли различные воспалительные заболевания органов малого таза: хронический кольпит, аднексит, цервицит — 133 (46,7%) пациентки. Миома тела матки наблюдалась у 14 (4,9%) больных. При этом у 61 (21,4%) была диагностирована эктопия шейки матки, у 32 (11,2%) — кисты или полипы шейки матки и цервикального канала. Поликистоз яичников, по данным УЗИ, диагностировался у 68 (23,9%) обследованных женщин с хроническим циститом.

Таким образом, при анализе вышеизложенных данных нами были выявлены следующие отягощающие факторы риска развития хронических циститов микст-хламидийной этиологии: раннее начало половой жизни — 51,9%, частая смена половых партнеров — 46,6%, аборты — у 22,8% женщин, нарушение правил личной гигиены — у 33,3%.

В результате комплексного обследования были выявлены основные клинико-лабораторные проявления заболевания:

— дизурические расстройства встречались у 233 (81,8%) пациенток;

— болевой синдром, включающий боли внизу живота и пояснично-крестцовой области, имел место у 205 (76,8%) больных;

— субфебрильная температура имела место у 32 (11,2%) пациенток;

— лейкоцитурия — более 8 лейкоцитов в поле зрения в клиническом анализе мочи, более 3000 в 1 мл по Нечипоренко — отмечалась у 248 (87,1%) обследуемых;

— эритроцитурия — 3 эритроцита и более в поле зрения в клиническом анализе мочи, более 1000 эритроцитов в 1 мл по Нечипоренко — выявлялись у 154 (54,1%) больных;

— лейкоцитоз крови (более 9·10⁹/л) и повышение СОЭ — более 15 мм/ч — выявлены у 45 (16,4%) пациенток.

Биохимические показатели крови (билирубин, мочевина, креатинин, электролиты, сахар) были без отклонения от нормы у 243 (85,2%) женщин.

Изучение этиологической структуры у больных хроническими рецидивирующими циститами (табл. 1)

Так, было установлено, что основной причиной этого заболевания являлась микстинфекция (77,2%) и значительно реже оно вызывалось моноинфекцией (6,7%), в том числе хламидиями (1,9%), микоплазмами (1,4%) и уреаплазмами (1,6%). Наиболее значимыми были следующие микстхламидийные ассоциации: Ch. trachomatis, B. fragilis и E. coli (29,5%); Ch. trachomatis, Tr. vaginalis и Gardnerella (11,4%); Ch. trachomatis и B. fragilis (6,7%); Ch. trachomatis, B. fragilis и Gardnerella (7,6%); Ch. trachomatis, U. urealiticum и Tr. vaginalis (3,8%). Таким образом, в большинстве случаев хронические циститы вызывались микстхламидийной инфекцией (n=325; 77,2%).

При этом нами установлено, что наиболее частыми ассоциантами хламидий являлись патогенные формы B. fragilis (n=213; 65,5%), E. coli (n=124; 38,2%), а также гарднереллы (n=109; 33,5%) и трихомонады (n=93; 28,6%). Микоплазмы и уреаплазмы в данных микробных ассоциациях встречались значительно реже (16,3 и 19,7% соответственно).

С целью разработки наиболее эффективных схем эмпирического лечения больных с хроническими циститами микстхламидийной этиологии были сформированы четыре однородные по возрасту группы пациенток. В 1-ю (n=12) и 2-ю (n=16) группы мы включили женщин одного возраста (34,4±3,9 года), имеющих одинаковую этиологию заболевания (Ch. trachomatis+B. fragilis). Эмпирическую этиотропную терапию (без учета чувствительности выявленных возбудителей к этиотропным препаратам) проводили непрерывно в течение 18 сут. Пациентки 1-й группы получали джозамицин (вильпрафен) по 1 таблетке (500 мг) 3 раза в сутки, а больным 2-й группы на фоне приема джозамицина по 1 таблетке 2 раза в сутки дополнительно назначался нифуратель по 1 таблетке (200 мг) утром и вечером.

Группы 3-я (n=15) и 4-я (n=13) были сформированы по аналогичному признаку, однако у них диагностировалась другая этиология заболевания (Ch. Trachomatis+B. Fragilis+Gardnerella). Эмпирическая терапия больных 3-й группы проводилась офлоксацином (по 1 таблетке 200 мг утром и вечером), а пациенток 4-й группы — офлоксацином в комбинации с нифурателем (по 200 мг утром и вечером) в течение аналогичного срока (18 сут). Дополнительно с целью профилактики дисбиоза кишечника пациентки получали линекс по 1 капсуле 3 раза в сутки, а для профилактики гепатопатии — эссенциале по 1 капсуле 3 раза в сутки. Оценку эффективности лечения проводили после его окончания через 1 мес, а также через 2 мес. Критериями оценки эффективности проводимой терапии служили сроки нормализации таких основных показателей, как клиническая эффективность (КЭ) — исчезновение клинических проявлений заболевания, и бактериологическая эффективность (БЭ) — полная санация мочеполового тракта от выявленных патогенных микроорганизмов. Из данных в табл. 2 видно,

Исследования, проведенные через 2 мес после завершения лечения, выявили некоторое снижение показателей как клинической эффективности лечения у пациенток 1-й группы (33,3%), так и бактериологической (56,2%). В то же время эмпирическая терапия двумя этиотропными препаратами (джозамицин+нифуратель) обеспечивала более высокую клиническую (56,2%) и бактериологическую эффективность лечения (56,2%). Вероятно, это было обусловлено усилением антихламидийной активности джозамицина нифурателем.

Также из представленных в табл. 2 данных видно, что эмпирическая терапия офлоксацином обеспечивала схожие показатели клинической и бактериологической эффективности лечения по сравнению с таковыми в 1-й группе.

Применение комбинации препаратов (офлоксацин+нифуратель, 4-я группа) достоверно повышало изучаемые показатели как после лечения, так и через 1 и 2 мес после его завершения по сравнению с таковыми у пациенток 3-й группы. При этом установлено, что эти показатели не отличались от значений клинической и бактериологической эффективности у пациенток 2-й группы, что, в конечном итоге, свидетельствовало о низкой эффективности лечения по варианту эмпирической терапии. Установлено, что комбинирование этиотропных препаратов (джозамицина и офлоксацина с нифурателем) достоверно повышало эффективность лечения, но полной санации мочеполового тракта от микстхламидийной инфекции не обеспечивало.

Полученные нами низкие показатели клинической и бактериологической эффективности эмпирической этиотропной терапии больных хроническим циститом убедили нас в разработке более эффективных программ рациональной этиотропной терапии, которая основывалась на результатах культурального изучения антибиотикочувствительности Ch. trachomatis и бактериологической оценки антибиотикорезистентности выявленных микробов-ассоциантов (B. fragilis и Gardnerella). С этой целью нами были созданы аналогичные дополнительные группы больных (n=68) с хроническим циститом с одинаковой микстхламидийной инфекцией (Ch. trachomatis+B. fragilis+E. coli).

Все четыре группы больных получали аналогичное этиотропное лечение, как и пациентки с эмпирической антибиотикотерапией. Оценки эффективности лечения проводили с помощью таких же критериев и в аналогичные сроки.

Анализ полученных результатов (табл. 3)

1. Полученные результаты исследования свидетельствуют о том, что в этиологии хронических рецидивирующих циститов у женщин важную роль играет микст-хламидийная инфекция.

2. Эффективность эмпирической этиотропной терапии при данной патологии значительно уступает рациональным схемам лечения с учетом антибиотикочувствительности выявленных возбудителей (в первую очередь хламидий) к этиотропным препаратам (джозамицин, офлоксацин).

3. Антихламидийная активность этиотропных препаратов существенным образом повышается в случаях их комбинированного применения с нифурателем.

4. Наиболее высокие показатели клинической и бактериологической эффективности были достигнуты через 2 мес после окончания лечения при использовании комбинации джозамицина и нифурателя. Данные схемы этиотропной терапии могут быть рекомендованы для широкого применения в лечении хронических рецидивирующих циститов у женщин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.