На протяжении длительного времени нейроэндокринная регуляция репродуктивной функции представлялась в виде упорядоченной иерархической системы, включающей нейроны гипоталамуса, секретирующие гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), гонадотрофы, ответственные за синтез и циклический выброс лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в системный кровоток, и органов-мишеней — яичников, реализующих процессы стероидогенеза. Научные и клинические исследования последнего десятилетия привнесли значительные изменения в понимание сложнейшей системы регуляции инициации пубертата, цикличности овуляторной и менструальной функции, поддержания гестации. Достижения современной физиологии позволили определить факторы и механизмы, ответственные за взаимосвязь репродуктивной функции с системами, ответственными за развитие и рост организма, энергетический обмен, поддержание гомеостаза.

Ключевым компонентом гармоничного развития человеческого организма еще до момента рождения является нормальное функционирование соматотрофов гипофиза как основного источника соматотропного гормона (СТГ), гормона роста, определяющего корректное морфологическое и функциональное становление большинства органов и тканей. Филогенетически репродуктивная система неразрывно связана с системой СТГ [1], что обусловливает их дальнейшую функциональную целостность в контроле становления и поддержания репродуктивной функции.

Вовлечение СТГ в регуляцию репродуктивной системы отмечается как в непосредственном биологическом влиянии на органы-мишени, так и на уровне высших регуляторных механизмов. В настоящее время ключевыми центрами, ответственными за интеграцию систем размножения и роста организма, признаны аркуатное и переднее паравентрикулярные ядра гипоталамуса, содержащие кисснейроны. В течение последнего десятилетия на фоне открытия новых свойств белка кисспептина (KISS) в физиологии произошла смена парадигмы гормональной регуляции репродуктивной функции и инициации пубертата. Согласно данным многочисленных исследований и экспериментов, кисспептину отведена ведущая роль в координации работы нейронов, секретирующих ГнРГ. В то же время влияние данного нейропептида на количественные и временны́е характеристики секреции СТГ остается спорным во многом из-за несоответствия между экспериментами in vivo и in vitro. В большинстве исследований in vivo у человека и животных не удалось отметить значимого влияния нейропептида на частоту или амплитуду импульсов СТГ [2, 3]. У мышей с дефектом рецептора кисспептина (KISS1R) наблюдалось снижение массы тела, что однако не является абсолютным показателем нарушения секреции СТГ [4]. В то же время в исследованиях in vitro сообщалось о значительной дозозависимой стимуляции экспрессии гена или секреции СТГ при введении кисспептина некоторым видам крыс, рыб, нечеловекообразных обезьян [5, 6]. Кроме того, авторами отмечалось усиление влияния средств, повышающих секрецию СТГ, в присутствии кисспептина [7]. Экспрессия рецептора кисспептина в соматотрофах гипофиза визуализирована у некоторых видов животных и рыб [5, 8]. Достоверных сведений о наличии рецепторов СТГ на кисснейронах не получено.

Согласно данным литературы, прямое модулирующее влияние СТГ на активность нейронов, секретирующих ГнРГ, маловероятно, однако не исключается взаиморегуляция функций соматотрофов и гонадотрофов в гипофизе. Возможность взаиморегуляции этих функций определяется наличием рецепторов СТГ и СТГ-связывающих белков в цитоплазме и ядре гонадотрофов [1]. В ряде исследований указывается, что соматотрофы являются необходимым компонентом для нормального развития гонадотрофных питуицитов, вероятно, вследствие облигатности паракринного взаимодействия [1, 9]. Сведения о влиянии СТГ на секрецию ЛГ и ФСГ противоречивы. У некоторых видов животных показано достоверное снижение базальных и стимулированных уровней гонадотропинов при врожденном дефиците СТГ или резистентности к нему [10]. В то же время у женщин с аменореей введение СТГ сопровождалось снижением амплитуды выброса и концентрации ЛГ без изменения характеристик секреции ФСГ [11].

Многие авторы высказывают предположение о вовлечении СТГ в механизмы инициации пубертата, однако точный триггер периода полового созревания и роль в нем ростовых сигналов окончательно не выяснены. Более вероятно, что гормон роста обладает модулирующей ролью в запуске процессов полового созревания. Данная теория подкрепляется фактом задержки пубертата у детей с резистентностью к гормону роста вне зависимости от массы тела [12], более поздним наступлением первой беременности у грызунов с мутацией гормона роста [13].

Безусловно, СТГ выполняет значимую роль в регуляции фертильного статуса не только на уровне гипоталамических и гипофизарных структур, но и непосредственно на уровне органов-мишеней — яичников и матки. Гормон роста стимулирует выработку прогестерона и эстрадиола клетками гранулезы у животных и человека, при этом его действие модифицируется в зависимости от фазы менструального цикла [14—17]. Так, у крыс СТГ потенцирует эффекты ФСГ, способствуя активации ранних реакций стероидогенеза посредством повышения локальной секреции инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1), и, как следствие, секреции прогестерона. В то же время СТГ ингибирует индуцированную ФСГ активацию ароматазы и соответственно синтез эстрадиола [17]. С большей вероятностью механизм, обеспечивающий возможность реализации антагонистического действия СТГ на стероидогенез, обусловлен увеличением концентрации ИФР-1 на поздних этапах стероидогенеза с последующей блокадой негативного влияния СТГ на синтез эстрадиола. Временнóе разнонаправленное действие СТГ также подтверждается рядом экспериментов на животных моделях, демонстрирующих модификацию эффектов гормона роста до и после периода полового созревания, в ранние утренние часы и в вечернее время [17, 18].

Результаты исследований [19, 20], посвященных влиянию СТГ на фолликулогенез, также противоречивы ввиду расхождений результатов экспериментов in vivo и in vitro. Предположительно СТГ выполняет важную роль в росте и созревании фолликулов. Так, у животных с мутациями рецептора гормона роста наблюдалось увеличение числа примордиальных фолликулов наряду с уменьшением вторичных, преантральных и антральных, повышение частоты фолликулярной атрезии. Восполнение дефицита СТГ в таких случаях улучшало фолликулогенез только у молодых особей и не влияло у взрослых животных. У трансгенных мышей повышенная экспрессия СТГ сочеталась с усилением фолликулогенеза, увеличением массы яичников, частоты овуляции, что, однако, не приводило к усилению репродуктивного потенциала ввиду выраженных нарушений углеводного обмена [21]. При проведении экспериментов in vitro показано, что у грызунов гормон роста усиливает пролиферацию текаклеток и клеток гранулезы в преантральных фолликулах [22]. Аналогичное влияние СТГ продемонстрировано в отношении улучшения качества ооцитов человека при проведении протоколов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [23], в которых при дополнительном назначении СТГ удавалось достичь большего числа эмбрионов, что, однако, не отразилось на показателе достигнутых беременностей. Полагают, что позитивные эффекты гормона роста реализуется за счет кумулюсных клеток. В эксперименте у крыс положительное влияние СТГ регистрировалось только в ооцит-кумулюсных комплексах, но не в случае ооцитов, освобожденных от яйценосного холмика [24].

Рецепторы СТГ визуализированы в клетках желтого тела — основного эндокринного органа, поддерживающего беременность в ранние сроки. Как и в случае фолликулогенеза, основное действие гормона роста заключается в активации пролиферации и антиапоптотическом влиянии. У человека СТГ стимулирует пролиферацию лютеинизированных клеток гранулезы [25]. У мышей с дефектами рецептора гормона роста установлено меньшее количество желтых тел, впрочем, как и антральных фолликулов [26].

В настоящее время все большее внимание уделяется вопросам локальной овариальной секреции СТГ. У человека иммунореактивность к гормону роста отмечена в клетках гранулезы, ооцитах и практически отсутствует в текаклетках и клетках кумулюса [27]. Выделение мРНК СТГ только в цитоплазме ооцита и редко в гранулезных клетках примордиальных фолликулов свидетельствует об инициации экспрессии гена СТГ в период раннего развития фолликулов. В пользу наличия аутокринной овариальной системы СТГ выступает также факт сочетанной коэкспрессии гена рецептора СТГ [28]. Физиологическое значение яичниковой секреции гормона роста и факторов, ответственных за регуляцию локальной секреции, является дискуссионным. Некоторыми авторами высказывается предположение о влиянии классических факторов, усиливающих секрецию СТГ, на основании изучения иммунореактивности фолликулярной ткани человека по отношению к рилизинг-гормону и его рецептору, что тем не менее не подтвердилось в экспериментах на животных [29, 30]. Под влиянием грелина продемонстрировано стимулирование секреции ГР, но отсутствуют данные об усилении его синтеза [31].

Матка, как и яичники, является органом реализации физиологического действия и местом секреции СТГ, маточная иммуноэкспрессия СТГ подтверждена в период беременности и вне ее, а рецепторный паттерн изменчив в течение менструального цикла, достигая максимального уровня в эндометрии и децидуальной оболочке в среднюю и позднюю лютеиновую фазу и минимального — в пролиферативную и раннюю лютеиновую фазы [32, 33]. Пролиферативный эффект является ведущим компонентом многофакторного действия СТГ на детородный орган. Женщины с дефицитом гормона роста характеризуются меньшими размерами матки в сравнении с пациентками, у которых проводилась гормональная заместительная терапия [34].

Учитывая прямую корреляцию экспрессии мРНК СТГ с эстроген-индуцированной гипертрофией матки [35], логично предположить, что СТГ выполняет значимую функцию в подготовке матки к имплантации. У мышей, нокаутированных по гену рецептора гормона роста, наблюдалось меньшее количество сайтов имплантации [26]. Большое внимание уделяется роли СТГ в процессах канцерогенеза матки и шейки матки. Показано, что митогенные эффекты в первую очередь ассоциированы с локальной продукцией СТГ [36]. Экспрессия СТГ резко повышена при эндометриозе и ассоциирована со степенью агрессивности эндометриальной карциномы [37]. Как и в случае с яичниковой тканью, основными регуляторами секреции СТГ представляются ГнРГ и СТГ-ингибирующий фактор [38].

Вклад главного медиатора эффектов СТГ — ИФР-1 в реализацию и нейроэндокринный контроль репродуктивной функции в экспериментах in vivo оценить достаточно сложно. Большинство исследователей придерживаются мнения, что регуляторная роль ИФР-1 реализуется на уровне гонад, при этом отсутствуют значимые исследования, посвященные изучению влияния гормона на секрецию гонадотропинов и гонадолиберина. Проведение экспериментов затрудняется тем, что особи с дефектом рецептора ИФР-1 погибают в ранние сроки после рождения ввиду развития острой дыхательной недостаточности [39].

Общеизвестно, что биодоступность ИФР-1 определяется количественными характеристиками 6 ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) [40]. В случае гиперэкспресии ИФРСБ-6 у трансгенных мышей наблюдалось 50% снижение уровня ЛГ [41], в то же время при избытке ИФРСБ-1 визуализировалась гонадотрофная гиперплазия [42]. У мышей с делециями в генах ИФРСБ наряду с множественными метаболическими дефектами и низкорослостью не отмечено нарушений фертильности [43]. Несмотря на скудные данные in vivo, более 20 лет назад ряд исследователей in vitro убедительно продемонстрировали влияние ИФР-1 на секрецию ГнРГ. Показано, что ИФР-1 обладает способностью активировать промотор гена ГнРГ [44] и стимулирует выработку рилизинг-гормона при добавлении к нейрональным клеткам линии GT1−7 [45]. Рецепторы ИФР-1 локализованы в различных регионах головного мозга, в том числе на мембранах нейронов, секретирующих ГнРГ [46]. При введении ИФР-1 самкам крыс и мышей отмечались повышение секреции ГнРГ и преждевременная инициация пубертата. В то же время у грызунов с дефектами рецепторов ИФР-1 на ГнРГ-нейронах наблюдалась задержка пубертата без нарушения фертильности во взрослом возрасте, что, предположительно, объясняется поздним морфологическим созреванием данных нейронов [47]. По всей вероятности, система ИФР-1 рецепторного сигналинга необходима для пролиферации клеток—предшественников ГнРГ-нейронов, адекватного роста аксонов и формирования синапсов, позволяющих клеткам осуществлять нейрональную коммуникацию. Другие исследователи полагают, что снижение ИФР-1 в гипоталамусе лежит в основе нейроэндокринных изменений, происходящих в период угасания репродуктивной функции, что было продемонстрировано на крысах [48]. Как и в случае с СТГ, ряд эффектов ИФР-1 на ГнРГ-нейроны реализуются опосредованно через систему KISS/KISS1R. Так, ИФР-1 стимулирует экспресиию гена кисспептина в гипоталамусе, а интракраниальное и периферическое введение ИФР-1 приводило к активации кисснейронов [49].

Наряду с прямыми эффектами ИФР-1 на ГнРГ-нейроны отмечено влияние гормона на гипофиз. Клеточные линии-модели гонадотрофов — LβT2 и αТ3−1 — широко экспрессировали ИФР-1-рецепторы [50], активация которых приводила к усилению митотической активности. Ряд исследователей [51, 52] продемонстрировали повышение выработки и секреции ЛГ под влиянием ИФР-1, однако для реализации эффекта требовалось длительное введение гормона.

В литературе активно обсуждается влияние ИФР-1 на функционирование яичников в норме и патологии. Аналогично Г.Р. большую роль на этом уровне репродуктивной оси играет локальная продукция гормона. Показано, что клетки гранулезы синтезируют ИФР-1, клетки теки — ИФР-2, в то время как рецептор ИФР-1 представлен в обеих частях фолликула и реализует эффекты обоих гормонов [53]. Основное физиологическое влияние ИФР-1 заключается в содействии пролиферации, дифференциации и повышении жизнеспособности фолликулярных клеток [54]. По мнению многих исследователей [55], влияние ИФР-1 реализуется в раннюю фазу фолликулогенеза и выражается в стимуляции рецепторов ЛГ и ФСГ с последующим повышением активности вторичных мессенджеров. Степень выраженности эффектов локального ИФР-1 принципиально зависима от количества ИФРСБ. Показано, что концентрация ИФР-1 в фолликулярной жидкости не изменяется в течение роста фолликула, в то время как содержание ИФРСБ меняется пропорционально его эстрогеновой активности. В атрезированных фолликулах наблюдается максимальная концентрация ИФРСБ [56]. Таким образом, ИФРСБ обладает способностью тормозить реализацию эффектов ИФР-1 путем блокировки связи гормона со специфическим рецептором на клетках гранулезы и текаклетках, что приводит к задержке роста и дифференциации фолликулов. Регуляция секреции ИФРСБ достигается двумя путями — транскрипционный контроль мРНК, экспрессия которой снижается в период роста фолликула, и контроль деградации под действием специфической протеазы в активных эстрогенпродуцирующих фолликулах [56].

Согласно данным литературы [26, 56, 57], регуляция секреции ИФР-1 в яичниках независима или в незначительной степени связана с изменением концентрации СТГ в системном кровотоке. В экспериментах на животных введение рекомбинантного гормона роста или его антагониста не приводило к закономерной модуляции секреции овариального ИФР-1. Не отмечалось и изменения экспрессии гена ИРФ-1 или рецептора ИФР-1 в доминантном фолликуле, в отличие от других органов СТГ-зависимого синтеза ИФР-1 — печени, матки [58].

Наряду с фактором роста эндотелия сосудов (ФРЭС) ИФР-1 выполняет значимую роль в регуляции ангиогенеза и апоптоза желтого тела [59, 60]. У животных ИФР-1 способствует усилению синтеза прогестерона [60].

Рецепторы ИФР-1 широко представлены в тканях матки, включая эпителиальные, стромальные клетки [61, 62]. В экспериментах на животных локальная маточная экспрессия этого фактора возрастала в течение пролиферативной фазы менструального цикла, а также в ответ на воздействие эстрогенов [63]. Последний факт, вероятно, определяет взаимозависимые с эстрогенами механизмы реализации влияния ИФР-1 на структуры матки. Мыши с дефектами ИФР-1 характеризуются наличием гипоплазированной матки и бесплодны. Лечение эстрадиолом таких животных индуцировало минимальную и отсроченную пролиферацию эпителиальных клеток, в то время как после пересадки детородного органа особям с интактным ИРФ-1 матка развивалась до нормальных размеров [64]. В то же время у овариэктомированных мышей маточная мРНК ИФР-1 была резко снижена и нормализовалась при системном введении эстрадиола. Стимулирующий эффект эстрогенов в матке при этом превосходил по значимости влияние СТГ, в отличие от печени, где эстрогены давали минимальный эффект на секрецию ИФР-1 [65]. Учитывая аналогичное изменение маточной экспрессии ИФР-1 в течение менструального цикла, данный регуляторный механизм, по всей вероятности, характерен и для человека. Показано, что значимая роль в этом процессе отводится ИФРСБ. По аналогии со зреющими фолликулами ИФРСБ-1 модулирует концентрацию ИФР-1 в эндометрии в течение менструального цикла. У женщин с внутриматочными рилизинг-системами с левоноргестрелом наблюдалось повышение количества ИФРСБ, что соответственно приводило к снижению ИФР-1 и, как следствие, к подавлению пролиферации и усилению дифференцировки эндометрия [66].

В последнее время все чаще обсуждается роль инсулиноподобных факторов роста в осуществлении успешной эмбриональной имплантации, однако механизм влияния ИФР-1 окончательно не выяснен. Полагают, что ИФР-1 и ИФР-2 ответственны за контроль погружения бластоцисты в эндометрий [67].

Функционирование всех звеньев женской репродуктивной оси тесно интегрировано с системой регуляции роста и развития организма. СТГ является одним из неотъемлемых факторов инициации пубертата, контроля созревания фолликулов, овуляции и яичникового стероидогенеза. В период полового созревания гормон роста, обладая возможностями тонкой настройки функционирования высших отделов репродуктивной функции, является неким источником информации для гипоталамических нейронов о состоянии готовности систем и органов к запуску дополнительной гормональной оси, ответственной за реализацию передачи наследственного материала. СТГ в определенной степени ответственен за гармоничное развитие предымплантационнных эмбрионов, а эволюционная схожесть с пролактином определяет позитивное влияние на гестационный процесс. Наряду с СТГ гипофизарного происхождения огромное значение в физиологическом функционировании женских половых органов имеет локальная продукция данного гормона. Основное влияние маточного и овариального СТГ заключается в поддержании пролиферативных процессов и контроле апоптоза, соотношение которых определяет ключевую роль в канцерогенезе и является краеугольным камнем многочисленных исследований, посвященных оценке факторов риска развития злокачественных процессов.

В экспериментах на клеточных линиях и животных моделях продемонстрировано влияние ИФР-1 на физиологическое развитие и морфологическое созревание клеток гипоталамуса и гипофиза, секретирующих ГнРГ и гонадотропины, что подтверждает вовлечение гормона в систему репродукции на высших уровнях регуляции. По аналогии с СТГ локальная овариальная секреция ИФР-1 определяет процессы фолликулогенеза и функционирования желтого тела. Реализация влияния ИФР-1 на функцию яичников взаимозависима от секреции СТГ и эстрогенов и контролируется вариативной экспрессией основных ИФРСБ. Неоспорима роль ИФР-1 в регуляции развития матки и поддержании циклической пролиферации эндометрия.

Таким образом, в последние 20 лет проведено огромное количество исследований, раскрывающих тонкие механизмы взаиморегуляции важнейших систем организма — систем размножения и роста, что послужило отправной точкой для разработки новых методик вспомогательных репродуктивных технологий и приблизило понимание начальных процессов онкогенеза внутренних половых органов.

Работа выполнена при поддержке гранта Президента Российской Федерации для молодых докторов наук №МД-3061.2017.7

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: vorotnikova.s.y@gmail.com;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7470-1676