Окситоцин — пептид, состоящий из 9 аминокислотных остатков со следующей их последовательностью: цистеин-тирозин-изолейцин-глутамин-аспарагин-цистеин-пролин-лейцин-глицинамид. Между двумя цистеиновыми группами имеется дисульфидный мостик, что делает эту молекулу циклической. Она состоит из кольца, образованного первыми шестью аминокислотными остатками, и «хвоста», представленного пролином, лейцином и глицинамидом [1—5]. Общеизвестно [1, 3, 6], что окситоцин широко используется в акушерской практике для индукции родовой деятельности, родостимуляции, остановки атонических послеродовых кровотечений, а также для усиления лактации. Так как препарат свободен от белков, его можно вводить внутривенно без опасности анафилактического и пирогенного действия. Вместе с тем имеется ряд проблем, связанных с использованием окситоцина в клинической практике, которые требуют разработки его аналогов. Прежде всего речь идет о быстром выведении окситоцина из организма (за счет работы печени, почек и активности окситоциназы), так как период полувыведения окситоцина составляет 10—15 мин [3, 7, 8]. Поэтому, например, в руководстве Национального института клинического акушерства (США) рекомендуется вводить окситоцин при индукции родов в виде непрерывной инфузии с добавочными дозами (с интервалами не чаще чем через 30 мин), до тех пор, пока не будут достигнуты адекватные сокращения, т. е., как правило, 4 или 5 сокращений за 10 мин [3]. Вторая проблема — развитие десенситизации к окситоцину, т. е. снижение эффективности активации окситоциновых рецепторов при непрерывном введении окситоцина. Известно, что десенситизация этих рецепторов, как и других рецепторов, ассоциированных с G-белком, обусловлена фосфорилированием рецептора, которое происходит с участием киназ окситоциновых рецепторов, а также обусловлена интернализацией^​*​ этих рецепторов, в которой участвует адаптерный белок бета-аррестин [3, 9—13]. Именно десенситизация окситоциновых рецепторов является одной из ведущих причин развития слабости родовой деятельности [3, 5].

Аналоги окситоцина (агонисты окситоциновых рецепторов) и их применение в клинической практике. Аналоги окситоцина получают путем модификации окситоцина, либо за счет создания препаратов непептидной природы [1, 14]. Биологически активные искусственные аналоги окситоцина на базе окситоцина получаются только с заменой остатков в 3, 4 и 8-м положениях. Любые замены остатков аспарагина в 5-м положении или пролина в 7-м положении приводят к получению неактивных производных [1, 14, 15]. Агонистами окситоциновых рецепторов являются такие пептиды, как Thr4-окситоцин, HO1-, Thr4-окситоцин, Thr4-, Gly7-окситоцин [5, 15—17], а также используемые в клинической практике синтетические аналоги окситоцина пептидной природы — синтоцинон (syntocinon), питоцин (pitocin), демокситоцин (demoxytocin), депотоцин (depotocin) и карбетоцин (carbetocin) [3, 5, 18]. Все пептидные аналоги окситоцина оказывают некоторое гипертензивное и антидиуретическое действие, подобно вазопрессину, но эти эффекты выражены примерно на два порядка слабее [1, 14]. Из непептидных агонистов окситоциновых рецепторов известен препарат WAY-267464 [15].

Такие пептидные аналоги окситоцина, как синтоцинон, питоцин и демокситоцин, были разработаны для индукции родов и родостимуляции, но они не имели преимуществ перед окситоцином [3, 5, 18]. Так, отмечено [5, 18], что демокситоцин (препарат Sandopart), применяемый буккально при индукции родов (с целью чего он и создавался), оказался менее эффективным, чем перорально вводимый простагландин и, особенно, чем внутривенно вводимый окситоцин. В ветеринарной практике с 2000 г. с целью усиления родовой деятельности применяется депотоцин, для которого характерно более продолжительное действие, чем у окситоцина [1].

Карбетоцин. Во всем мире наиболее широко используется окситоцин для борьбы с послеродовым кровотечением, которое, согласно данным литературы [10], происходит почти у 15% женщин при вагинальных родах. Считается [6, 3, 19], что этот вид кровотечения является одной из ведущих причин материнской заболеваемости и смертности во всем мире. Чрезмерное кровотечение во время родов или после родов в большинстве случаев, например, по данным W. Rath [19], в 67—80% наблюдений является результатом атонии матки; поэтому повышение сократительной активности миометрия — один из способов профилактики и остановки послеродовых кровотечений. Окситоцин стал применяться для остановки послеродового кровотечения сразу же после его открытия в 1909 г., которое было сделано Г. Дейлом [20]. Первое сообщение о клиническом применении окситоцина с целью остановки послеродового кровотечения появилось в этом же году в статье W. Bell [21]. И до последнего времени, т. е. более века, окситоцин используется с этой целью [3, 6]. Однако относительно короткий период полураспада окситоцина требует постоянного внутривенного введения окситоцина (как это требуется и при индукции родов или при родостимуляции). Поэтому был создан препарат пролонгированного действия синтометрин (syntometrine). Он представлял сочетание окситоцина с алкалоидом спорыньи, т. е. с препаратом эргометрином, являющимся агонистом альфа-адренорецепторов [3, 19]. Однако этот препарат вызывал побочные эффекты из-за влияния эргометрина на другие гладкие мышцы. Поэтому он не нашел широкого применения в акушерстве. В последнее время для профилактики послеродовых кровотечений был разработан синтетический аналог окситоцина — 1-деамино-1-монокарба-(2−0-метилтирозин)-окситоцин, или карбетоцин (carbetocin), у которого период полувыведения примерно в 4—10 раз больше, чем у окситоцина [3, 5, 16, 19]. Карбетоцин можно вводить в виде однократной инъекции внутривенно или внутримышечно, а не в виде многочасовой инфузии, как в случае с окситоцином [19]. Его можно использовать также для профилактики атонии матки после кесарева сечения, проводимого при спинальной или эпидуральной анестезии [19]. Этот препарат имеет меньше побочных эффектов, чем окситоцин и синтометрин, т. е. он более безопасен. Однако подобно окситоцину и другим агонистам окситоциновых рецепторов карбетоцин нельзя использовать у женщин с преэклампсией [3, 19]. В настоящее время карбетоцин является препаратом первой линии для предотвращения послеродовых кровотечений [3].

Аналоги окситоцина растительного происхождения. Циклотиды (сyclotides). Калата B1. В последние годы идет активный поиск аналогов окситоцина среди биологически активных веществ (БАВ) растительного происхождения [3, 22—26], среди которых особый интерес представляют циклические растительные пептиды, или циклотиды (сyclotides). Эти пептиды содержат 28—37 аминокислот и имеют в своем составе циклические пептидные цепи, которые формируются с участием трех дисульфидных связей, придающих этим цепям исключительную стабильность [3, 22, 24]. В настоящее время открыто до 100 этих соединений в растениях. Первое сообщение о существовании циклотидов было сделано норвежским исследователем L. Gran [27] в статье «An oxytocic principle found in Oldenlandiaaffinis DC An indigenous, Congolese drug kalata-kalata used to accelerate delivery». Он показал, что растение Oldenlandiaaffinis DC (на местном наречии — «калата-калата»), произрастающее в Конго и других африканских странах, содержит активное вещество, которое в виде чая использовалось для индукции родов или усиления родовой деятельности у женщин Африки. В 1973 г. L. Gran [28] выделил из этого растения пептид (калата B1), который повышал сократительную активность (СА) изолированного миометрия эстрогендоминированных крыс. В последующем многие авторы изучали циклотиды и показали перспективность их применения в акушерской практике. Так, J. Koehbach и соавт. [23] отмечают, что циклотиды выявлены в таких семействах растений, как Rubiaceae (мареновые), Violaceae (фиалковые), Cucurbitaceae (тыквенные), Fabaceae (бобовые), Poaceae (мятликовые злаки), Solanaceae (пасленовые). В частности, они выявлены в кофе, горошке, картофеле. Уникальная структурная топология циклотидов, их высокая стабильность и толерантность к вариации последовательности делают их перспективными шаблонами для разработки фармацевтических препаратов на основе пептидов. Однако механизмы, лежащие в основе их биологической активности, остаются неизвестными, в частности, остается открытым вопрос о рецепторе нативных циклотидов. Авторы данной статьи доказывают [29], что препарат циклотид калата B7, выделенный из чая, приготовленного из растения Oldenlandiaaffinis («калата-калата»), вызывает мощный утеростимулирующий эффект в миометрии крысы, а рецепторами для него служат рецепторы окситоцина и вазопрессиновые рецепторы типа V_1A. Авторы также доказали, что циклотиды могут служить в качестве шаблонов для разработки селективных лигандов окситоциновых рецепторов, обладающих наномолярной аффинностью. Все это указывает на перспективность получения новых циклотидных пептидных лигандов. V. Tripathi и соавт. [26] проанализировали данные литературы, опубликованные на английском языке с 1 января 1980 г. по 30 июня 2010 г. относительно применения экстрактов растений, произрастающих в странах Африки к югу от Сахары и которые используют для усиления родовой деятельности в этих странах. Обнаружено 208 видов таких растений, из которых 185 применялись для индукции родов или повышения сократительной деятельности матки при слабости родовой деятельности, а 20 — для изгнания плаценты и борьбы с послеродовым кровотечением. Фармакологический анализ подтвердил 82 вида растений, обладающих утеротонической активностью. Некоторые растения проявляли модулирующее действие в отношении стандартных утеротоников, т. е. усиливали или ослабляли их действие. Авторы заключают, что необходимо исследовать эти растения для выделения препаратов, а с другой стороны — внести коррективы в использование рецептов народной медицины в родовспомогательных учреждениях Африки. J. Weidmann, D. Craik [30] сообщили, что циклотиды, содержащиеся в растениях (по 10—100 циклотидов в каждом их виде), находятся в различных тканях, включая цветы, листья, стебли и корни. Некоторые циклотиды содержатся в больших количествах (до 1 г на 1 кг массы влажного растения), и их естественная функция, по-видимому, заключается в защите растений от вредителей или патогенных агентов. Они также обладают потенциалом как естественные «экологичные» инсектициды и могут служить основой для белковой инженерии. Интерес к циклотидам продолжает возрастать. Так, обнаружено [31], что физиологическое действие циклотидов калаты В1 и калаты В2 подобно действию сурфактанта, которое проявляется в снижении поверхностного натяжения в альвеолах легких, что объясняется их способностью взаимодействовать с такими фосфолипидами мембраны, как фосфатидилэтаноламин.

Экстракты семян граната, экстракты съедобной части ананаса, пихтовый экстракт. Исследуются и другие растения в целях поиска веществ, подобных окситоцину, т. е. оказывающих утеротоническое действие. Так, W. Promprom и соавт. [25] показали, что окситоциноподобное действие на миометрий крысы проявляет метаноловый экстракт семян граната (Punic agranatum L., Punicaceae). Основным компонентом экстракта оказался бета-ситостерол (beta-sitosterol), который проявляет эффект, подобный экстракту граната. В основе этого эффекта лежит способность бета-ситостерола повышать вход ионов Са²⁺ по кальциевым каналам L-типа, ингибировать калиевые каналы миоцитов матки и работу кальциевого насоса саркоплазматического ретикулюма, т. е. SERCA, что в итоге повышает содержание ионов Са²⁺ в цитозоле и увеличивает чувствительность киназы легких цепей миозина к ионам Са²⁺ (Са-сенситизация). Таким образом, механизм действия экстракта семян граната и бета-ситостерола близок к механизму действия окситоцина. Авторы заключают, что экстракт граната и бета-ситостерол могут быть полезными для стимуляции сократительной деятельности матки. F. Monji и соавт. [32] показали, что водная фракция спиртового неочищенного экстракта съедобной части ананаса (Ananas comosus) повышает спонтанную сократительную активность изолированного миометрия беременных крыс; этот эффект блокировался верапамилом и уменьшался под влиянием катансерина, но не блокировался празозином и атозибаном. Авторы заключают, что ананас содержит утеростимулятор, являющийся агонистом серотониновых (5НТ)-рецепторов. Нами в опытах с продольными полосками рога матки небеременных и беременных крыс показано, что 100-кратное разведение пихтового экстракта, полученного из зелени пихты сибирской (Ábies sibírica) в Институте химии Коми Н.Ц. УрО РАН (Сыктывкар), проявляет выраженный утеротонический эффект, который сохраняется в безкальциевой среде или на фоне блокады кальциевых каналов верапамилом. На фоне действия экстракта блокируется способность адреналина активировать бета₂-адренорецепторы, т. е. блокируется его способность ингибировать спонтанную или вызванную сократительную активность миометрия. Эффект пихтового экстракта был обратим. Механограмма продольной полоски рога матки небеременной крысы, представленная на рисунке,

Непептидные аналоги окситоцина. С учетом того что введение окситоцина (преимущественно, интраназальное) уменьшает проявление признаков аутизма [2, 33—39], тревожности [35] или депрессии [35], стал актуален поиск аналогов окситоцина, способных легко проникать в мозг и длительно оказывать положительное влияние на функционирование окситоцинчувствительных нейронов. R. Ring и соавт. [15] синтезировали препарат WAY-267464, который является непептидным агонистом окситоциновых рецепторов первого поколения с малой молекулярной массой. Препарат WAY-267464 является высокоаффинным, мощным агонистом окситоциновых рецепторов. При этом он является селективным в отношении этих рецепторов. Так, подобно окситоцину он не активирует вазопрессиновые рецепторы типа V_1B, а в отличие от окситоцина он не активирует вазопрессиновые рецепторы типа V_1A и V₂. В опытах на животных препарат WAY-267464 подобно окситоцину проявлял анксиолитический эффект, что указывает на его способность проходить через гематоэнцефалический барьер и активировать окситоциновые рецепторы нейронов «эмоционального мозга». Таким образом, очевидно, что это направление будет активно разрабатываться наряду с поиском оптимальных агонистов для использования в акушерской практике.

Пока нет сведений о препаратах, способных предотвратить десенситизацию окситоциновых рецепторов, хотя ввиду высокой выраженности десенситизации у этих рецепторов имеется большая потребность в таких препаратах [3], которые мы предлагаем называть, по аналогии с сенсибилизаторами β-адренорецепторов [40], сенсибилизаторами окситоциновых рецепторов. Не исключено, что такую функцию могут выполнять эстрогены и прогестерон, воздействуя через соответствующие мембранные рецепторы. Действительно, нами показано [41, 42], что окситоцин (10^–7—10^–3 МЕ/мл) снижает скорость оседания эритроцитов гепаринизированной венозной крови беременных (все 3 триместра) женщин, и этот эффект блокируется атозибаном, а дидрогестерон (в концентрации 10^–6 г/мл) [41] и эстрадиола валерат (в концентрации 10^–6 г/мл) [42] повышают способность окситоцина снижать СОЭ, т. е. повышают эффективность активации окситоциновых рецепторов. Не исключено, что высокий уровень прогестерона и эстрогенов, характерный для рожающих женщин [6], является одним из физиологических механизмов, препятствующих развитию десенситизации окситоциновых рецепторов и позволяющих сохранять высокую эффективность активации окситоциновых рецепторов на протяжении всего периода родов.

В завершении обзора отметим важное положение, высказанное в работе S. Arrowsmith, S. Wray [3]. Эти авторы указывают, что родостимуляция требуется в 30% наблюдений, при этом используется, как правило, лишь окситоцин, эффективность которого не превышает 50%. В сравнении с другими медицинскими ситуациями (например, в отношении сердечной недостаточности), когда имеется множество доступных лекарственных средств, наличие одного вида лечения для женщин в родах является плачевным. Поэтому многие авторы [3, 43] указывают на большую потребность в создании более эффективных агонистов окситоциновых рецепторов (и, возможно, вазопрессина) с более конкретными фармакологическими профилями и большей биодоступностью.

Окситоцин широко используется в акушерской практике для индукции родовой деятельности, для родостимуляции, для остановки атонических послеродовых кровотечений, а также для усиления лактации. В последние годы наметилась тенденция использовать окситоцин для лечения таких состояний, как аутизм, шизофрения, тревожность, депрессия. Но при этом имеется ряд проблем, которые ограничивают применение окситоцина, и по этой причине требуется создание аналогов окситоцина, способных преодолеть ограничения, характерные для окситоцина (быстрое выведение окситоцина из организма, быстрое развитие десенситизации к окситоцину, сложность прохождения окситоцина через гематоэнцефалический барьер). В настоящее время созданы пептидные синтетические аналоги окситоцина, в том числе синтоцинон (syntocinon), питоцин (pitocin), демокситоцин (demoxytocin), депотоцин (depotocin) и карбетоцин (carbetocin). Разработанные для индукции родов и родостимуляции у женщин синтоцинон, питоцин и демокситоцин оказались менее эффективными, чем окситоцин. В ветеринарии предложен препарат депотоцин для усиления родовой деятельности, для которого характерно более продолжительное действие, чем у окситоцина. В последние годы предложен для борьбы с атоническим послеродовым кровотечением карбетоцин (carbetocin). Он превосходит по своей эффективности, безопасности для матери и плода и длительности действия применяемый ранее с этой целью синтометрин (syntometrine), который представляет собой смесь окситоцина и эргометрина.

В последние годы многие авторы возлагают надежду на появление новых агонистов окситоциновых рецепторов, которые могут быть созданы на базе или по подобию утеротонических веществ растительного происхождения. Среди них особенно перспективны циклические растительные пептиды, состоящие из 28—37 аминокислотных остатков. Они получили название циклотидов (сyclotides). Первоначально они были выявлены в растениях, произрастающих в Африке, в районах южнее Сахары. Отвары и экстракты этих растений используются в народной медицине Африки с целью индукции родов, родоусиления или для борьбы с атоническими кровотечениями. Первый циклотид был выделен и очищен из растения Oldenlandiaaffinis DC («калата-калата» на местном наречии). Он получил название калата B1. В настоящее время циклотиды выявлены в семействах Rubiaceae (мареновые), Violaceae (фиалковые), Cucurbitaceae (тыквенные), Fabaceae (бобовые), Poaceae (мятликовые злаки), Solanaceae (пасленовые). Кроме того, окситоциноподобные вещества выявлены в экстрактах семян граната, в съедобной части ананаса, а также, как показано нами, в пихтовом экстракте. В последние годы синтезирован препарат WAY-267464 — первый непептидный аналог окситоцина с малой молекулярной массой, способный проникать через гематоэнцефалический барьер. В настоящее время он проходит предклинические испытания. До настоящего времени нет сведений о препаратах, способных предотвратить десенситизацию окситоциновых рецепторов, хотя ввиду высокой выраженности десенситизации у этих рецепторов имеется большая потребность в таких препаратах, которые мы предлагаем называть (по аналогии с сенсибилизаторами β-адренорецепторов) сенсибилизаторами окситоциновых рецепторов. Не исключено, что ими могут быть эстрогены и прогестерон, так как в опытах с эритроцитами беременных женщин эстрадиола валерат и дидрогестерон повышают эффективность активации окситоциновых рецепторов, т. е. усиливают способность окситоцина снижать СОЭ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: tsirkin@list.ru; https://orcid.org/0000-0003-3467-3919