В настоящее время эндометриоз является одним из актуальных заболеваний и представляет собой мультифакторное состояние, при котором происходит разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию, за пределами полости матки [1]. Истинная распространенность в общей популяции остается точно не известной, главным образом потому, что диагноз часто упускается врачами первичного звена и его постановка задерживается в среднем на 8—10 лет [2—4]. Эндометриоз яичников (ЭЯ) является самой частой формой наружного генитального эндометриоза, встречается в 17—44% наблюдений и характеризуется частым развитием рецидива (от 2 до 67% наблюдений) и формированием бесплодия [5, 6].

Гистогенез эндометриоза ЭЯ и ассоциированных с ним опухолей остается предметом дискуссий и является актуальной темой для исследований. Показано, что риск возникновения злокачественных новообразований яичников при ЭЯ повышен в 2,5 раза [7]. Специфическим иммуногистохимическим маркером светлоклеточных опухолей яичников, которые наиболее часто ассоциированы с ЭЯ, а также эндометрия признан ядерный фактор гепатоцитов-1beta (HNF-1beta, или HNF-1β). Данный фактор представляет собой белок из суперсемейства транскрипционных факторов, связывающийся с ДНК в виде гомо- или гетеродимера и в норме участвующий в эмбриогенезе печени, поджелудочной железы и почек. HNF-1β играет важную роль в механизмах защиты клеток от окислительного стресса и подавляет апоптоз, взаимодействуя с ингибитором апоптоза Вcl-2. Обсуждается роль HNF-1β в механизме неопластической трансформации эпителия в очагах Э.Я. Его экспрессия выявлена в эпителии 40% эндометриоидных кист яичников и чаще отмечается при атипии эпителия очагов эндометриоза [8, 9].

В связи с этим правильная интерпретация гистологических и определенных результатов иммуногистохимических исследований (ИГХИ) наряду с оценкой анамнеза пациентки позволяет выявить риск развития неопластической трансформации эндометриоза яичников и предположить инициацию онкологических процессов с последующей разработкой оптимальной тактики ведения таких пациенток.

Цель исследования — снижение риска рецидивирования эндометриоза яичников у женщин репродуктивного возраста с помощью разработанного алгоритма наблюдения и лечения пациенток с угрозой развития рецидива эндометриоза, основанного на выявлении его клинических и молекулярно-биологических особенностей.

Ретроспективно проанализированы истории болезни 147 пациенток репродуктивного возраста (от 18 до 45 лет) с установленным диагнозом эндометриоза яичников или рецидивирующего эндометриоза яичников, которые были отобраны на основании просмотра архивного материала Городской клинической больницы им. А.К. Ерамишанцева и Городской клинической больницы им. братьев Бахрушиных Департамента здравоохранения Москвы за 2014—2016 гг. и удовлетворяли критериям включения. Для проведения гистологического и иммуногистохимического исследований (с моно- и поликлональными антителами к факторам Ki-67, Bcl-2, p53, HNF-1β) были отобраны 78 и 35 наблюдений соответственно. ЭЯ был верифицирован на основании общепринятых клинико-морфологических критериев, в том числе гистологических: наличие эпителиальной выстилки кисты и/или железистых структур из клеток эндометриоидного типа (с учетом регенераторных, дистрофических, метапластических изменений и атипии), эндометриоидной стромы, нередко с кровоизлияниями, и макрофагов с гемосидерином в инфильтрате и/или просвете кисты [10, 11].

В группу сравнения были отобраны 28 пациенток со светлоклеточной (1-я подгруппа), эндометриоидной (2-я подгруппа), высокодифференцированной серозной (3-я подгруппа) и муцинозной (4-я подгруппа) аденокарциномами (по 7 наблюдений каждого подтипа соответственно, разделенных на соответствующие четыре подгруппы). Критерии исключения: смешанный вариант рака яичников по данным гистологического исследования и наличие других онкологических заболеваний. Для проведения ИГХИ отобраны 8 наблюдений, которые изучены только с поликлональными антителами к HNF-1β.

Проспективно проанализированы данные 90 пациенток с подтвержденным диагнозом ЭЯ по результатам патоморфологического исследования. Всем пациенткам после оперативного лечения проводились контроль уровня антимюллерова гормона (АМГ), назначение агонистов аГнРГ на 3 мес (бусерелин 3,75 мг, внутримышечно, 1 раз каждые 4 нед). Далее — контроль с помощью трансвагинального ультразвукового исследования (ТВ-УЗИ) с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и определением уровня онкомаркеров (СА-125, СА-19−9, HE-4). При заинтересованности пациентки в реализации репродуктивной функции (65,6%) проводилось дальнейшее наблюдение. В отсутствие заинтересованности (34,4%) пациенток в группах со средним и высоким риском развития рецидива ЭЯ назначался препарат из группы прогестинов в течение 6 мес (диеногест 2 мг, перорально, 1 раз в сутки, непрерывно). Далее — повторный контроль уровня указанных онкомаркеров, проведение ТВ-УЗИ с ЦДК и дальнейшее наблюдение. Пациенткам из группы низкого риска в дальнейшем проводилось только наблюдение. В отсутствие наступления беременности в течение 6 мес после окончания терапии аГнРГ пациенткам предлагалось прибегнуть к использованию вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Вышеописанный дизайн проспективного исследования лег в основу разработанного в ходе проведения исследования алгоритма наблюдения и лечения пациенток с угрозой развития рецидива ЭЯ.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 20.0 и MS Office Excel, результаты представляли в виде среднего значения ± стандартного квадратического отклонения (М±σ).

Средний возраст пациенток из группы с ЭЯ составил 31,76±5,84 года. При поступлении в 73,5% наблюдений пациентки предъявляли жалобы на бесплодие (43,54% наблюдений, первичное — в 93,8%), тазовую боль (36,73%), нарушение менструального цикла (14,97%). Полученные данные соотносятся с данными российских и зарубежных исследований [7, 8]. Анамнез, отягощенный наличием ЭЯ, с проведенным лечением определился в 15 (10,2%) наблюдениях, среди них повторное оперативное лечение в анамнезе в связи с рецидивом отмечено у 1,4% пациенток. Полученные данные незначительно уступают показателям зарубежных исследований [9, 10]. Среди жалоб пациенток данной подгруппы в 46,7% выявлялась дисменорея, в 53,3% — бесплодие, что показывает бóльшую частоту жалоб по сравнению с пациентками с первичным ЭЯ.

При сравнении анамнеза пациенток с рецидивом ЭЯ и без него выявлено, что среди пациенток с рецидивом ЭЯ отягощенный гинекологический анамнез (ОГА) определялся чаще, чем у пациенток без рецидива: соответственно в 26,7 и 22,2% случаев — миома матки малых размеров; в 46,7 и 23,1% — гиперплазия эндометрия и в 53,3 и 46,2% полип эндометрия.

При сравнении отягощенного соматического анамнеза (ОСА) в данных подгруппах также выявлено большее число экстрагенитальных заболеваний у пациенток с рецидивами ЭЯ: заболеваний сердечно-сосудистой системы (37,5 и 21,1% у пациенток с первичным ЭЯ), эндокринной системы (25 и 6,6% у пациенток без рецидива) и доброкачественных заболеваний молочных желез (37,5 и 7,9% у пациенток без рецидива).

Всем пациенткам на дооперационном этапе в условиях женской консультации было проведено ультразвуковое исследование органов малого таза, ЦДК — у 6,8% больных. По результатам анализа выявлено, что ЭЯ установлен лишь в 55,1% (81), в остальных наблюдениях имелась тератома или фиброма яичника — 36,7% (54), тубовариальное образование — 1,4% (2), ЭЯ не описан в 6,8% (10). Таким образом, расхождение интраоперационного диагноза с клиническим составило 44,9%. В связи с этим целесообразно повысить качество ТВ-УЗИ ЭЯ в условиях женских консультаций с обязательным проведением ЦДК всем пациенткам в целях осуществления дифференциальной диагностики, определения возможного риска рецидивирования ЭЯ (по показателям кровотока), возможной неопластической трансформации ЭЯ.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза проведена в 13,6% (20 пациенток); по результатам этого исследования не зафиксировано расхождения клинического и интраоперационного диагнозов, что подтверждает высокую чувствительность и специфичность данного метода. В связи с этим целесообразно проводить МРТ во всех спорных наблюдениях при подозрении на инфильтративный рост и при наличии ЭЯ с выраженным спаечным процессом.

В группе пациенток с аденокарциномой яичников средний возраст составил 52,25±9,57 года. Следует отметить, что диагноз был установлен на IA стадии в условиях стационара. При поступлении 17,8% пациенток предъявляли жалобы на периодические тянущие боли в нижних отделах живота, не связанные с менструальным циклом, и 14,3% — на нарушение менструального цикла среди 1-й и 3-й подгрупп. ЭЯ в анамнезе у больных обследуемой группы отмечался в равном соотношении среди пациенток 1, 2 и 3-й подгрупп (14,3%). При сравнении ОСА с таковым у пациенток с ЭЯ выявлено, что соматические заболевания наиболее часто наблюдались у пациенток с аденокарциномой (85,7% против 51,7%). ОГА отмечен у 85,3%, больных с аденокарциномой, при этом имелось сходство с группой пациенток с ЭЯ по частоте наблюдений миомы матки, гиперпластических процессов эндометрия, хронического сальпингоофорита и доброкачественных изменений шейки матки по данным ретроспективного исследования.

По результатам специальных исследований подтверждена высокая частота развития гистологических и молекулярно-биологических изменений в очагах ЭЯ, которые свидетельствуют о повышенном риске неопластической трансформации. В 43 (55,1%) из 78 гистологически изученных наблюдений ЭЯ в пределах резецированного фрагмента яичника с эндометриоидной кистой были выявлены от 1 до 4 очагов эндометриоза, представленных эпителиальным и стромальным компонентами, причем как в стенках кисты, так и на разном от нее удалении. В эпителии стенок эндометриоидных кист и/или других очагов эндометриоза были обнаружены микрофокусы или более крупные участки с синцитиальными папиллярными регенераторными (гиперпластическими) изменениями (31 наблюдение, 39,7%), метаплазией с появлением клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой» (12 наблюдений, 15,4%), очаговой гиперплазией (папиллярной, железисто-солидной, с участками плоскоклеточной метаплазии и атипии эпителия) — 3 (3,9%) наблюдения, а также с атипией эпителия (32 наблюдения, 41%). Атипия эпителия среди этих 32 пациенток в 27 (34,6%) наблюдениях была расценена как «регенераторная/дистрофическая» [10, 11] вследствие выраженной дистрофии эпителиоцитов в сочетании с накоплением межэпителиальных лейкоцитов и воспалительной инфильтрацией прилежащей стромы очага эндометриоза. В 5 (6,4%) наблюдениях эти изменения отсутствовали и была диагностирована истинная, «неопластическая» атипия.

По результатам ИГХИ отмечена большая вариабельность экспрессии в эпителии очагов ЭЯ показателя пролиферативной активности Ki-67. Ее уровень колебался от низкой до относительно высокой, преимущественно в фокусах с регенераторной/дистрофической и истинной атипией эпителия, в которых была более выражена экспрессия и других изученных антигенов. Экспрессия онкомаркера р53 была низкой, но с тенденцией к росту (статистически недостоверной) в очагах с регенераторной/дистрофической и истинной атипией эпителия. Уровень экспрессии ингибитора апоптоза Bcl-2 был различен, но в основном повышен в очагах с регенераторной/дистрофической и истинной атипией эпителия.

Важно отметить, что в отличие от фокусов атипии участки с синцитиальными папиллярными регенераторными (гиперпластическими) изменениями, метаплазией с появлением клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой» и очаговой гиперплазий (папиллярной, железисто-солидной, с участками плоскоклеточной метаплазии) не отличались по экспрессии Ki-67, p53 и Bcl-2 от таковых в неизмененном эпителии эндометриоидного типа.

Экспрессия специфического фактора транскрипции светлоклеточных опухолей яичников и эндометрия HNF-1β была выявлена во всех 35 изученных наблюдениях в ядрах эпителия большинства очагов эндометриоза. Она отмечалась как в ядрах части эпителиоцитов эндометриоидных кист, так и в эпителии других очагов эндометриоза (обнаруженных в стенках кист и на отдалении от них в ткани яичника) независимо от наличия метапластических или гиперпластических изменений эпителия. Подсчет числа различных по морфологии очагов эндометриоза в изученных 35 наблюдениях показал, что в отсутствие в них фокусов атипии экспрессия HNF-1β наблюдалась в 56,3% из них. Ядра эпителия в очагах эндометриоза с фокусами атипии (регенераторной/дистрофической или истинной), выявленными в 32 наблюдениях, экспрессировали HNF-1β в 94,7% таких очагов. Не было отмечено гистологических, молекулярно-биологических отличий очагов эндометриоза у больных с рецидивами ЭЯ.

Экспрессия HNF-1β среди различных аденокарцином яичника была обнаружена только в светлоклеточных аденокарциномах. Эти опухоли отличались выраженной экспрессией данного маркера ядрами большинства опухолевых клеток. В других аденокарциномах ядра лишь единичных опухолевых клеток слабо или умеренно экспрессировали HNF-1β.

Таким образом, очаги ЭЯ с гистологическими признаками атипии эпителия (регенераторно/дистрофической в 34,6% наблюдений и истинной в 6,4%) отличались повышенной экспрессией маркера пролиферации Ki-67, ингибитора апоптоза Bcl-2 и специфического фактора транскрипции светлоклеточных опухолей яичников HNF-1β, а также в очагах определялась тенденция к гиперэкспрессии онкомаркера р53. При этом не выявлено различий в повышенной экспрессии всех изученных антигенов в очагах регенераторной/дистрофической и истинной атипии. Возможно, это связано с высокой долей субъективности их гистологической дифференцировки. Исследование также показало, что для эпителия очагов ЭЯ независимо от наличия признаков его атипии характерна гиперэкспрессия специфического фактора транскрипции светлоклеточных опухолей яичников и эндометрия HNF-1β, которая отмечена в 56,3% очагов без фокусов атипии и в 94,7% — с атипией. Это позволяет предположить, что гиперэкспрессия HNF-1β в эпителии очагов ЭЯ широко распространена, вероятно, носит адаптационный характер и подтверждает гистогенетическую связь ЭЯ именно со светлоклеточными опухолями яичников, для которых экспрессия HNF-1β является диагностическим маркером [12, 13].

По результатам проспективного исследования выявлено, что предложенный нами алгоритм обследования, наблюдения и лечения пациенток с риском развития ЭЯ позволяет определить персонализированный подход к их лечению в зависимости от степени его активности, поскольку ни в одном случае не было зафиксировано развития рецидива ЭЯ, а в подгруппе пациенток, заинтересованных в наступлении беременности (при ранее предъявляемых жалобах на бесплодие у 65,6% больных — 19 пациенток из группы низкого риска, 8 — из группы среднего риска, 5 — из группы высокого риска) зафиксировано наступление спонтанной маточной беременности по результатам УЗИ и определения β-ХГч в 54,2% (32 пациентки).

Дальнейшие молекулярно-биологические и генетические исследования ЭЯ являются перспективным направлением для уточнения взаимосвязи ЭЯ с опухолями яичников и решения проблемы происхождения самого эндометриоза.

Возможность определения групп пациенток с ЭЯ репродуктивного возраста с угрозой предполагаемого развития неопластического процесса позволит своевременно и целенаправленно проводить наблюдение данной когорты пациенток, определив персонализированный подход к их лечению в зависимости от степени активности патологического процесса.

Сведения об авторах

Леваков С.А. — д.м.н., проф.; e-mail: levakoff@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-4591-838X;

Громова Т.А. — аспирант; е-mail: tgromova928@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-6104-9842

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ:

Леваков С.А., Громова Т.А. Прогнозирование рецидива эндометриоза яичников и его неопластической трансформации. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(4):-21. https://doi.org/10.17116/rosakush201919041