Гестационный, или ассоциированный с беременностью, рак молочной железы (ГРМЖ) — это заболевание, которое впервые диагностировано во время беременности, в первый год после родов или в течение всего периода лактации [1].

Эпидемиология

ГРМЖ выявляется с частотой 1,3—7,9 случая на 100 тыс. родов [2]. Чаще всего диагноз ставится при образованиях более 2 см и наличии метастазов в лимфатических узлах. У беременных вероятность обнаружения опухоли с метастазами повышена в 2,5 раза по сравнению с небеременными. Для женщин с генетической предрасположенностью к раку молочной железы — РМЖ (носительство мутаций гена BRCA2) не доказан протективный эффект от наличия и продолжительности грудного вскармливания в анамнезе [3].

Большая часть наблюдений РМЖ у беременных представлена протоковой аденокарциномой, преимущественно низкодифференцированной и сопровождается инфильтративным процессом [4]. При ГРМЖ отмечаются более низкая экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов по сравнению с таковой при опухолях вне беременности (25 и 55—60% соответственно) [4] и высокая экспрессия рецептора эпидермального фактора роста 2 человека (HER2), что ухудшает прогноз продолжительности жизни и безрецидивного течения болезни [1].

Проведенный метаанализ [5] показал, что общая и безрецидивная продолжительность жизни сопоставима у беременных и небеременных пациенток в случае идентичных показателей возраста, стадии процесса, рецепторного и гистологического строения опухоли, типа химиотерапии во время и после беременности, радио- и гормональной терапии.

Диагностика

Диагностика РМЖ во время беременности затруднена в связи с гестационными физиологическими изменениями ее структуры. Нагрубание, отечность и расширение млечных протоков могут затруднять интерпретацию полученных результатов и ограничивать их информативность [1].

Онкологическую настороженность необходимо проявлять при обнаружении у беременной или лактирующей женщины любых образований в молочных железах. Если локальное уплотнение сохраняется более 2 нед, необходимо провести биопсию. В 80% случаев выявляется доброкачественный процесс. Дифференциально-диагностический поиск у беременных или кормящих включает эпителиальный рак, аденому, фиброаденому, фиброзно-кистозную болезнь, очаговую гиперплазию, ретенционные кисты (галактоцеле), абсцесс, липому, гамартому, лимфому, саркому, невриному и очаги туберкулеза [6].

Проведение маммографии с экранированием живота не противопоказано во время беременности, поскольку средняя доза облучения составляет от 200 до 400 мрад [7], т. е. от 2000 до 4000 мкГр, или 2—4 Гр. Чувствительность метода снижается во время беременности в связи с увеличением количества жидкости и снижением контрастности жировой ткани [8]. При этом необходимо подчеркнуть, что, по данным исследователей [9], применение 50 Гр внешнего облучения сопровождается проникновением к плоду в I триместре от 0,04 до 0,15 Гр, а в III триместре до 2 Гр. Для плода до 16 нед беременности порог возможного пренатального воздействия радиации составляет от 0,10 до 0,20 Гр (10—20 рад). После 16 нед беременности этот порог достигает 0,50—0,70 Гр (от 50 до 70 рад).

Ультразвуковое исследование является первым методом диагностики и дифференциальной диагностики ГРМЖ [8].

Магнитно-резонансная томография (МРТ), согласно рекомендациям радиологов (National Radiological Protection Board), не проводится в I триместре, поскольку существует ограниченный опыт оценки безопасности в период органогенеза [10]. Проведение МРТ с контрастом более информативно, чем маммография, для обнаружения инвазивного РМЖ, особенно у женщин с высокой плотностью ткани железы. Но применение в качестве контраста гадолиния во время беременности ограничено из-за длительного периода его полувыведения у плода и отсутствия информации о его безопасности [10].

При выявлении подозрительных образований в молочной железе и увеличенных лимфатических узлах показана биопсия [11].

Во время беременности проведение рентгенологического исследования грудной клетки необходимо для исключения метастазов в легких. Обязательным является экранирование живота; расчетные дозы для плода при этом составляют 0,06 мрад [12], т. е. 0,6 мкГр.

Проведения КТ грудной клетки следует избегать во время беременности в связи с большой общей дозой облучения. Если необходимо дальнейшее обследование, предпочтение следует отдавать МРТ без контрастирования. УЗИ органов брюшной полости проводится для исключения метастазов в печени. Процедура абсолютно безопасна, но метод менее чувствительный, чем КТ или МРТ [12, 13]. КТ-сканирование брюшной полости или таза не проводится во время беременности в связи с дозой облучения. Для исключения метастазов в головном мозге «золотым стандартом» является МРТ без контрастирования. Для выявления метастазов в костях проводится радионуклидное сканирование «малыми дозами», которое является безопасным во время беременности, так как уровень облучения для плода не превышает 0,08 рад, т. е. 0,8 мкГр. В качестве альтернативы состояние опорно-двигательного аппарата может быть оценено с помощью МРТ без контрастирования. Поскольку метастазы РМЖ распространяются преимущественно в красный костный мозг, визуализация осевого скелета (позвоночник, кости таза, ребра, грудина) включает около 80% всех метастатических очагов [13].

Врачебная тактика

Ведение беременности у больных РМЖ требует тщательного контроля и совместной работы акушера-гинеколога и онколога. Подтверждение срока беременности и расчет предполагаемой даты родов крайне важны, так как определяют лечебную тактику.

При выявлении РМЖ во время беременности и лактации показано оперативное лечение. Мастэктомия является методом выбора в случае пролонгации беременности, даже для женщин с I и II стадиями заболевания [6]. Реконструкция молочной железы должна быть отложена до послеродового периода. Удаление подмышечных лимфатических узлов с биопсией контралатеральных узлов является обязательным и позволяет оценить прогноз эффективности терапии [5].

Операция с сохранением молочной железы может быть эффективной при проведении курса неоадъювантного лечения и последующей адъювантной химиотерапии. Проведения лучевой терапии во время беременности следует избегать в связи с потенциальным риском для плода. Существует четыре категории радиационных последствий для плода: потери беременности (выкидыш или мертворождение), пороки развития, задержка роста, развитие мутагенных и канцерогенных эффектов [5]. Стандартные дозы облучения, используемые в терапии больных РМЖ, составляют от 46 до 60 Гр.

Системная химиотерапия

Согласно последним данным, проведение системной химиотерапии относительно безопасно со II триместра беременности [14]. Дозы применяемых препаратов не отличаются от схем вне беременности, однако отмечено, что на фоне беременности меняется характер распределения лекарственного средства. Специфика фармакокинетики и фармакодинамики связана [14] со следующим:

— увеличением объема циркулирующей крови и скорости клубочковой фильтрации, что приводит к увеличению клиренса препарата и снижению его концентрации в плазме;

— снижением моторики желудочно-кишечного тракта, что приводит к замедлению всасывания препаратов при пероральном приеме;

— снижением концентрации альбумина в плазме, что приводит к увеличению концентрации несвязанного активного препарата;

— появлением «третьего пространства» — амниотической жидкости;

— развитием множественной лекарственной устойчивости в связи с появлением P-гликопротеина фетального происхождения, который вырабатывается для защиты плода.

Проведение химиотерапии ограничено в I триместре беременности, особенно в период органогенеза (от 5 до 10 нед), в связи с потенциальным 15—20% увеличением риска развития врожденных и хромосомных аномалий, мертворождений и выкидышей [13]. Частота врожденных пороков практически не повышается по сравнению с популяционными показателями при назначении химиотерапии во II или III триместрах, однако проведение химиотерапии ассоциируется с развитием задержки роста плода, преждевременными родами и низкой массой тела при рождении у 50% детей [6]. В ряде исследований было показано, что промедление с началом химиотерапии от 3 до 6 мес приводит к увеличению риска возникновения метастазов от 5 до 10%.

Химиотерапию следует прекратить за 3—4 нед до родов, чтобы не вызвать развития миелосупрессии у плода, сепсиса и перинатальной смерти новорожденного. Срок родоразрешения определяется индивидуально, но должен быть максимально приближен к доношенному.

Многие цитостатические препараты, особенно алкилирующие агенты, экскретируются с грудным молоком. При использовании циклофосфамида на фоне грудного вскармливания у детей может развиться неонатальная нейтропения. Грудное вскармливание не рекомендовано пациенткам, проходящим системную химиотерапию.

Большинство химиотерапевтических препаратов, используемых в лечении РМЖ, по данным FDA (Food and Drug Administration — Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов) относится к категории D. Это означает, что препараты противопоказаны во время беременности в связи с доказанным тератогенным действием. Риск невынашивания беременности, внутриутробной гибели плода и формирования тяжелых пороков развития максимальны при проведении химиотерапии в I триместре. Вне этого периода большинство агентов обладают низким уровнем риска развития осложнений [13, 14].

Наиболее часто используемыми схемами лечения больных ГРМЖ являются схемы с назначением доксорубицина с циклофосфамидом или с фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом [15]. Циклофосфамид и доксорубицин проникают в грудное молоко, и кормление грудью противопоказано при их применении.

Использование трастузумаба и лапатиниба во время беременности противопоказано, по данным FDA, так как недостаточно информации об их безопасности при применении у беременных [16].

Назначения метотрексата следует избегать во всех сроках беременности из-за его абортивного и тератогенного эффекта. Хотя нет доказательств того, что цисплатин и карбоплатин опасны во время беременности, более высокие их уровни в плазме крови на фоне физиологической гипоальбуминемии могут увеличить риск развития токсического действия.

Применение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERMs), таких как тамоксифен, в течение беременности не рекомендовано. Их использование ассоциируется с вагинальными кровотечениями, невынашиванием беременности, врожденными пороками развития и смертью плода [15]. Кроме того, отсутствуют сведения об отдаленном влиянии применения тамоксифена на риск развития гинекологических опухолей у девочек. В эксперименте применение тамоксифена у беременных крыс приводило к увеличению частоты развития РМЖ у женского потомства [16]. Применение ингибиторов ароматаз противопоказано при беременности (FDA, категория X). Кроме того, применение тамоксифена противопоказано на фоне лактации [17].

Прогноз

Вопрос о возможности пролонгирования беременности необходимо решать индивидуально. Прерывание беременности на ранних сроках не улучшает отдаленных результатов терапии ГРМЖ. Имеется ограниченное число публикаций, свидетельствующих об улучшении показателей 5-летней выживаемости пациенток, которым было проведено прерывание беременности при выявлении РМЖ. Однако эти исследования ретроспективны и не учитывают возможной погрешности в связи с различными стадиями заболевания [18].

При решении вопроса о возможном пролонгировании или прерывании беременности пациентка должна быть осведомлена о возможном токсическом воздействии на плод химиотерапевтических препаратов, прогнозе средней продолжительности жизни у больных РМЖ и о возможностях сохранения репродуктивной функции.

Вопрос о том, что выявление ГРМЖ прогностически менее благоприятно, чем выявление заболевания вне беременности, остается спорным. По данным последних исследований, наличие беременности не влияет на прогноз заболевания [6, 18]. При сравнении 300 беременных, больных РМЖ, с 870 женщинами, больными РМЖ вне беременности, не было выявлено существенных различий в показателях прогрессирования заболевания (относительный риск — ОР 1,34; 95% доверительный интервал — ДИ 0,93—1,91) или общей выживаемости (ОР 1,19; 95% ДИ 0,73—1,93) [5]. В когортном исследовании с участием 75 пациенток, которые получали стандартную химиотерапию в течение II и III триместров, были отмечены лучшие показатели 5-летнего безрецидивного течения (72% против 57%) по сравнению с небеременными пациентками того же возраста и с той же стадией заболевания [15]. Однако, по данным опубликованного в 2012 г. метаанализа, включившего свыше 3000 наблюдений ГРМЖ и 37 100 наблюдений РМЖ вне беременности, было доказано, что наличие ГРМЖ ассоциировано с более высоким риском смерти (ОР 1,44; 95% ДИ 1,27—1,63) в первую очередь у женщин с впервые диагностированным заболеванием в послеродовом периоде (ОР1,84; 95% ДИ 1,28—2,65), а не во время беременности (ОР 1,29; 95% ДИ 0,72—2,24) [11].

Допустимо сохранение грудного вскармливания контралатеральной молочной железой, но в случае отсутствия приема химиопрепаратов [18]. При этом процесс лактации не влияет на эффективность лучевой терапии, хотя отмечается значительное снижение количества секретируемого молока. Кормление из облученной груди не рекомендуется в связи с высоким риском развития мастита.

Перспектива наступления будущей беременности важна для молодых женщин, больных РМЖ. Большинство исследователей, в том числе на основании 4 крупных рандомизированных исследований, пришли к выводу, что наступление беременности у женщин, прошедших курс успешного лечения по поводу РМЖ, не ухудшает прогноз в отношении риска рецидива заболевания [18]. Метаанализ этих исследований (1244 беременных, больных РМЖ в анамнезе, и 18 тыс. пациенток с РМЖ в анамнезе без беременности) показал, что беременность у пациенток, перенесших РМЖ, несущественно влияет на выживание и, возможно, оказывает защитный эффект [18]. У 42% женщин, которые забеременели после курса терапии по поводу РМЖ, отмечено снижение риска смерти (ОР 0,58) по сравнению с больными раком, у которых не было беременности. Однако это пока не позволяет рекомендовать пациенткам планировать беременность для улучшения прогноза по продолжительности жизни после перенесенного заболевания [15]. Необходимо учитывать, что большинство рецидивов РМЖ происходит в течение первых 2 лет после первоначального диагноза и лечения.

Сведения об авторах

Доброхотова Ю.Э. — д.м.н., проф.; e-mail: pr.dobrohotova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-7830-2290;

Боровкова Е.И. — д.м.н., проф.; e-mail: katyanikitina@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7140-262X;

Арутюнян А.М. — аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета; e-mail: annochka21.90@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6392-5444

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ:

Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И., Арутюнян А.М. Ассоциированный с беременностью рак молочной железы. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(4):-81. https://doi.org/10.17116/rosakush201919041