Мертворождение (МР) остается значимой мировой проблемой: ежегодно в мире регистрируется более 2,6 млн случаев, из них 98% — в странах с низким или средним уровнем дохода. МР является негативным социально-психологическим фактором и ухудшает репродуктивный прогноз [1].

В рамках Международной классификации болезней X пересмотра (МКБ-10) причина смерти определяется по-этапно, в соответствии с развитием первоначальных клинических состояний, приведших к летальному исходу. Принципы применения МКБ-10 к случаям перинатальных смертей (ПС) изложены в официальном документе ВОЗ — МКБ-ПС [2].

Основное заболевание или состояние плода (ребенка) определяется в МКБ-10 как заболевание или состояние, вызвавшее патологическую цепь, которая привела к смерти. Это единственная указываемая причина смерти, поэтому она должна быть указана как можно более точно.

В 2016 г. рабочая группа экспертов ВОЗ приняла совместное решение об основополагающей структуре МКБ-ПС в рамках подготовки к МКБ-11. В ходе подготовительной работы был сделан систематический обзор более 80 существующих систем классификаций ПС, применявшихся в мире в 2009—2014 гг. [3]. Был также проведен опрос по методу Дельфи [4], определивший 17 основных характеристик эффективной системы классификации ПС, проанализированы взаимосвязи этих ключевых характеристик и существующих систем классификации (таблица) [5].

Достигнутый консенсус позволил отстаивать изменения в существующих кодах МКБ-10 с целью оптимизации механизмов определения причин ПС. Было определено, что система классификации ПС должна быть применимой в глобальном масштабе, основываться на существующих правилах МКБ-10 и быть совместимой с находящейся в разработке МКБ-11.

При анализе имеющихся систем классификаций МР и ПС оказалось, что 82% из них удовлетворяют 4 или менее характеристикам из 17. Лучшая из имевшихся систем классификации — Causes of Death and Associated Conditions (CODAC) удовлетворяет лишь 9 характеристикам из 17 [6].

Среди недостатков классификации причин МР и ПС в МКБ-10 авторы системы CODAC указывают, что игнорирование последовательной идентификации плода как отдельного целого (вместо этого рассматриваются отдельно пуповина, плацента, оболочки) приводит к отсутствию специальных кодов для многих значительных поражений плаценты и др. Поэтому система классификации МР и ПС не может быть основана только на пересмотре и уточнении кодов МКБ-10. Эффективность системы классификации ПС не может быть обусловлена исключительно простотой такой системы, строгой определенностью и дифференцируемостью рубрик и даже статистической надежностью — иначе пришлось бы предпочесть систему классификации, содержащую как можно меньше информации. Утилитарный подход к классификации МР и ПС должен предполагать учет большинства клинически различных причин ПС, обеспечивая при этом простоту и воспроизводимость основных рубрик, сохраняя важные детали за счет обширных подрубрик (многоуровневости).

Система CODAC содержит 94 подрубрики (577 в полной версии). Причина МР по CODAC — событие, заболевание или состояние достаточной степени тяжести, силы и продолжительности, чтобы можно было ожидать значительную долю случаев МР среди подобных клинических ситуаций.

Сопутствующее состояние при МР по CODAC — событие, заболевание или состояние достаточной степени тяжести, силы и продолжительности, чтобы внести вклад в объяснение причины МР в значительной доле случаев МР среди подобных клинических ситуаций.

Механизмы смерти по CODAC — это биологические пути или цепочки событий, инициированные причиной МР, последовательно и необратимо приводящие к одному и тому же исходу.

Особо следует подчеркнуть, что в CODAC кодируются только причины и сопутствующие состояния МР, но не механизмы. Например, инфаркт плаценты (причина МР) инициирует гипоксико-ишемические нарушения, приводящие к повреждению головного мозга плода. Инфаркт плаценты может также привести к ее отслойке (причина МР), хотя не сразу, до этого также развивается гипоксико-ишемическое повреждение головного мозга плода. В рассмотренных случаях инфаркт плаценты и отслойка плаценты могут считаться причиной МР, но не повреждение мозга плода (механизм смерти).

Система CODAC была разработана специально для национального мониторинга ПС в Великобритании и продолжает широко применяться во всем мире [7—11].

По британскому отчету 2013 г. 47% случаев ПС были отнесены к неизвестным причинам смерти, в 2014 г. — 46% случаев [3]. В среднем, по данным ВОЗ за 2009—2016 гг. [12], даже в странах с высоким уровнем дохода МР остается необъясненным в 37,1% случаев. В 14,4% случаев причина МР — осложнения родов, связанные с кровотечениями; в 9,3% случаев — плацентарные осложнения; в 8,4% случаев — внутриутробные пороки развития (ВПР). Перинатальная гипоксия как причина МР встречается не во всех отчетах, в 5 наиболее качественных отчетах о МР она указана лишь в 1,0%.

В РФ причины МР и сопутствующие состояния плода и матери кодируются в свидетельствах о перинатальной смерти по правилам МКБ-10 (форма 106-2/у-08). В 2008—2011 гг. в Москве был проведен анализ 1320 случаев МР с симптомами внутриутробной гипоксии. В 96,1% случаев в структуре причин гипоксии ведущее место заняла плацентарная недостаточность, в том числе в 74% случаев хроническая (экстрагенитальные заболевания или осложнения беременности, сопровождающиеся задержкой роста плода, задержкой роста плода с фетодисплазиями), в 19,9% случаев острая (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, кровотечения при предлежании плаценты, разрыв матки).

Причиной гипоксии могла явиться также патология пуповины (6,1%). Большинство пациенток (88%) с хронической плацентарной недостаточностью наблюдались в женской консультации, у 87,6% беременных преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты диагностирована на догоспитальном этапе. В 3,9% случаев причины внутриутробной гипоксии, приведшей к антенатальной гибели плода, не были установлены. У всех плодов данной группы проведено патологоанатомическое исследование, выявившее только косвенные причины МР. В связи с этим в научный оборот был введен термин «синдром внезапной смерти плода» по аналогии с синдромом внезапной детской смерти [13].

По данным о МР, в РФ за 2010—2012 гг. внутриутробная гипоксия фиксировалась в 73—74% случаев, интранатальная гипоксия — в 7—10% наблюдений. При этом в 38—40% причиной внутриутробной гипоксии являлась патология плаценты и пуповины, в том числе в 13—14% это была отслойка плаценты [14]. Аналогичные тенденции характерны и для 2012—2014 гг. [15].

Несмотря на то что процент необъясненных МР в РФ более чем в 2 раза ниже по сравнению с зарубежными показателями, высокий процент причин, связанных с гипоксией и плацентарной недостаточностью, лишает эти данные конкретики. Так, авторы системы CODAC справедливо отмечают, что никакая система классификации МР сама по себе не компенсирует недостаток данных и ошибки выбора (в качестве причин могут указываться наиболее легко наблюдаемые состояния, которые на самом деле могут быть вовсе не связаны с МР) [6].

Видимо, именно поэтому в системе CODAC хотя и сохраняется преемственность с МКБ, но ни в одной рубрике не указаны внутриутробная гипоксия (код Р20 по МКБ-10) и плацентарная недостаточность (код Р02.2 по МКБ-10). В соответствии с правилами CODAC их следует отнести к механизмам, а не причинам смерти.

Указанное несоответствие также может быть объяснено относительно редким проведением комплексного анализа, охватывающего кроме результатов патологоанатомического исследования все этапы развития первоначальных клинических состояний, приведших к МР [16]. Обращает внимание, что, по зарубежным клиническим данным, необъясненные антенатальные потери составляют 42%, по результатам аутопсий — 17—50% случаев антенатальной смерти. При этом до ²/₃ клинически неясных потерь находят объяснение при проведении вскрытия и исследовании плаценты.

В исследовании У.Н. Тумановой и А.И. Щеголева [17] обсуждаются неоднозначность термина «плацентарная недостаточность» и размытость критериев инфаркта плаценты, в связи с чем авторы задаются вопросом: является ли патология плаценты причиной гибели плода или только способствует ее развитию. Признается желательным полноценное морфологическое изучение всех компонентов последа (плацентарного диска, пуповины, плодных оболочек), включающее макроскопические, гистологические, иммуногистохимические, молекулярно-генетические тесты [17]. Примером такого подхода служит другое исследование, в котором в зависимости от степени зрелости ворсинчатого дерева плаценты выделяется два фенотипа антенатальных потерь плода, различных по патогенезу и танатогенезу и обладающих своеобразным сочетанием плацентарных, плодовых и материнских факторов. Автор этого исследования также признает, что гипоксия плода необязательно является причиной его гибели, она может быть закономерным следствием другой (основной) причины антенатальной смерти, например, материнской патологии (преэклампсия, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, аутоимунные состояния и т.д.) [18].

Многие отечественные и зарубежные исследователи отмечают, что феномен смерти плода обусловлен множеством факторов и нельзя выделить один из них, который однозначно приводил бы к МР [5, 6, 16, 19—22]. Конечно, это входит в известное противоречие с основными характеристиками эффективной системы классификации ПС, указанными выше в таблице, а именно необходимость фиксации единственного самого важного фактора, приведшего к смерти, и одновременно возможность фиксации сопутствующих факторов, четко отличаемых от причины смерти.

Анализ 150 родильниц (в том числе 38 с МР), позволил установить наиболее значимые клинико-анамнестические и лабораторные факторы риска репродуктивных потерь (не связанные с хромосомными аномалиями). Среди них возраст старше 35 лет; наличие выкидышей в анамнезе; наличие условно-патогенной Ureaplasma urealyticum в высоком титре; отсутствие при беременности протективных IgG к вирусу краснухи; повышенный уровень глюкозы в венозной плазме, свидетельствующий о нарушении углеводного обмена [22].

Необходимы дальнейший поиск специфических маркеров (факторов, имеющих прогностическую значимость), оценка их самостоятельного значения и корреляций с другими показателями с целью дальнейшего прояснения влияния на перинатальный исход состояния матери и других условий течения беременности и родов [20, 21]. Выявление предикторов должно осуществляться не только в группах беременных с факторами риска, а во всей популяции [16, 21].

По данным норвежских исследователей, при изучении факторов риска и причин МР по CODAC было установлено, что около 68% всех МР были вызваны плацентарной патологией (почти 50%) или связаны с ней (18%), причина МР осталась неизвестной в 19,4% случаев. Главными факторами риска независимо от причины МР оказались курение (ОШ=3,4; [95% ДИ 2,3—5,0]) и недоношенность (ОШ=29,8; [95% ДИ 16,6—53,3]) [23].

Многоплодная беременность, артериальная гипертензия и сахарный диабет оказались наиболее значимыми факторами риска у родильниц с плацентарной или неизвестной причиной МР. Среди женщин с плацентарными причинами МР значимым фактором также являлись полиморфизма протромбин гена F2 (rs179963) и комбинированная тромбофилия. В подгруппе родильниц с неплацентарными причинами МР значимым фактором риска был антифосфолипидный синдром (10—14% случаев невынашивания беременности, при отечественных показателях — 20—24%) [24].

Анализ почти 380 тыс. родов, в т.ч. более 2,1 тыс. случа-ев МР за период 2013—2014 гг. в Японии показал, что причины МР остались невыясненными в 25—40% случаев (в зависимости от срока родов). Большая часть остальных случаев объяснялась нарушениями плацентации. Риск МР был повышен при преждевременных родах — корректированный относительный риск (ARR)=3,78; [95% ДИ 3,31—4,32]), а также при первых родах — ARR=1,19; [95% ДИ 1,05—1,35]. Масса тела родильницы ниже нормы, гипертензия беременных и маловодие оказались также способствующими факторами [11].

В масштабном американском исследовании, результаты которого опубликованы в 2017 г., была поставлена цель создания инструмента клинического прогнозирования МР, который сочетал бы в себе все значимые объективные факторы материнского риска с целью выявления женщин, нуждающихся в проведении дополнительных дородовых обследованиий и повышенном контроле врачей. Полученная математическая модель, созданная на основе анализа более 64 тыс. случаев одноплодных беременностей во II триместре по данным 1999—2009 гг., получила название «калькулятор МР». В качестве параметров-предикторов были определены материнский возраст, цвет кожи (раса), первые роды, индекс массы тела (ИМТ), курение, хроническая гипертензия, прегестационный диабет. Модель по сравнению с простой оценкой факторов риска продемонстрировала скромные различия (охват выборки 66% с 95% ДИ 0,60—0,72 и 64% охват с 95% ДИ 0,58—0,70 соответственно при р=0,25). При этом данный калькулятор МР продемонстрировал клинически значимую эффективность, удобство использования [25].

В британской модели калькулятора МР, построенной на основе анализа более 110 тыс. случаев одноплодных беременностей в I и II триместре, по данным 2006—2015 гг., помимо факторов, учтенных в американской модели, также принималось во внимание наличие преждевременных родов, выкидышей в анамнезе. Были учтены и некоторые более редкие факторы (искусственное зачатие, аутоиммунные состояния — системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром). Модель позволила прогнозировать 31% МР, связанных с нарушениями плацентации, и 26% необъясненных МР (р=0,1) [10].

К сожалению, все эти модели в изначальном виде не могут быть использованы в РФ. Значительно отличаются северо-американская, западно-вропейская, восточноазиатская и восточно-европейская популяции, например, фактор расы для центральной России теряет свое значение. Различаются условия и качество оказания медицинской помощи в разных странах. Выявление вредных привычек в отечественной практике затруднено, особенно на ранних сроках беременности, например, до 25% курящих беременных эту привычку скрывают, опасаясь осуждения врача [26]. В то же время многократно и достоверно доказано, что в РФ, как и в других странах, активное и пассивное курение — значительные факторы риска развития осложнений течения беременности и родов [27].

Главный недостаток рассмотренных калькуляторов — отсутствие прозрачных критериев отбора значимых факторов риска, которые могут быть применены к другой группе или популяции с целью коррекции модели. Например, в РФ у беременных достаточно распространены внутриутробные [28] и материнские инфекции (герпетическая инфекция — у 7—19% [29], вирус папилломы человека — у 2—34% [30], ВИЧ [31], хламидийная инфекция — у 2—11% [32]). Упомянутые калькуляторы МР не принимают во внимание все эти факторы.

Простое уменьшение количества показателей (исключение отдельных факторов), учитывая охват выборки в исходных моделях на уровне достоверно менее 70%, приведет к значительному снижению достоверности прогноза.

Заключение

Проведенный анализ позволяет сделать следующее заключение:

— разработка и применение различных классификаций МР закономерно связаны с внедрением систем прогнозирования этого исхода беременности и родов;

— необходимо продолжение работы по объединению материнских факторов с различными биомаркерами с целью создания эффективных скрининговых процедур, позволяющих предотвратить МР и, в том числе антенатальную гибель плода;

— в связи с многофакторностью феномена МР и преобладанием специфических факторов риска в разных странах и регионах актуальным остается дальнейший углубленный анализ региональных особенностей наблюдений течения беременности и родов, закончившихся МР.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.Г. Волков;

Сбор и обработка материала — М.В. Кастор;

Статистическая обработка — М.В. Кастор;

Написание текста — В.Г. Волков, М.В. Кастор; редактирование — В.Г. Волков.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.