Изучение гнойно-воспалительных процессов в мягких и костных тканях является основным направлением исследований челюстно-лицевой хирургии [1, 6].

Однако в последнее десятилетие стал актуальным вопрос остеонекрозов (ОН) челюстей различного происхождения. Данная патология распространена у лиц, употребляющих синтетические наркотические средства, в ходе изготовления которых используется красный фосфор (дезоморфин, первитин), а также у пациентов, которым назначаются бисфосфонатные препараты в основном для профилактики и лечения остеопороза и гиперкальциемии при злокачественных опухолях. Особенностью данного процесса является трудно поддающееся лечению поражение костной ткани и окружающих мягких тканей челюстно-лицевой области, приводящее к тотальному некрозу костей лицевого черепа [7].

В развитии гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области (ГВЗ ЧЛО) важную роль отводят условно-патогенной микрофлоре полости рта на фоне сниженного иммунитета [3].

Механизм остеонекрозов намного сложнее и до конца не изучен, особенно у лиц с наркотической зависимостью. В настоящее время высказываются несколько гипотез о механизмах его развития. С одной стороны, бисфосфонатные препараты, а также соединения фосфора, полученные при изготовлении суррогатных наркотических средств, накапливаются в костной ткани, изменяя соотношение минеральных и органических компонентов. Бисфосфонаты связывают кальций и препятствуют работе расщепляющих минеральные структуры кости остеокластов [10, 15], подавляют рост эндотелия сосудов [16], что приводит к нарушению метаболизма костной ткани.

С другой стороны, важным фактором для развития некроза костей лицевого черепа является микробный компонент заболевания [8, 9, 11]. Предполагается, что возникновение остеонекроза преимущественно в челюстных костях связано с бактериальной флорой ротовой полости, в том числе с пародонтопатогенами, и активацией системы врожденного иммунитета, в частности, провоспалительными цитокинами [12-14].

Защита организма человека от инфекций строится на взаимодействии систем врожденного и приобретенного иммунитета. Факторы врожденного иммунитета относят к первой линии обороны против бактерий. Одним из центральных звеньев противомикробной защиты является функция цитокинов. Цитокины запускают комплекс местных защитных реакций, вовлекают все типы клеток-эффекторов в элиминацию патогена и восстановление целостности тканей [4, 5].

Для изучения механизмов, приводящих к развитию патологических процессов челюстей, возникла необходимость оценить показатели врожденного иммунитета.

Цель работы - определение роли про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-10 и ТФРβ) в развитии остеонекрозов челюстей, вызванных приемом синтетических наркотических средств, в ходе изготовления которых использовался красный фосфор.

Обследованы 15 человек с ГВЗ ЧЛО, в основном с одонтогенными флегмонами (ОФ), и 26 больных с ОН костей лицевого скелета в возрасте от 20 до 55 лет. Поражение ОН только в одной челюсти было у 18 человек, поражение в области обеих челюстей было у 8 человек.

ОН челюстей стал следствием приема дезоморфина - кустарного наркотического препарата из кодеинсодержащих лекарств, в ходе изготовления которого используется красный фосфор, а также различные кислоты, щелочи, бензин. Больные, у которых развился ОН, принимали внутривенно дезоморфин в течение длительного периода времени - от 1,5 до 3 лет.

В полости рта у больных с ОН наблюдались следующие клинические проявления: рецессия слизистой оболочки полости рта, оголение костной ткани альвеолярного отростка челюстей сроком более 8 нед, упорное гнойное отделяемое с ихорозным запахом. У ряда больных возникали патологические переломы челюстей, формировались свищевые ходы.

Исследование спектра цитокинов в ротовой жидкости и раневом содержимом включало определение уровня фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкина-10 (ИЛ-10), трансформирующего фактора роста β (ТФРβ-1). В работе использовали коммерческие наборы Pro Con ФНО-α, Pro Con ИЛ-10, производства ТОО «Протеиновый контур» и ТОО «Цитокин» (Санкт-Петербург), ТФРβ-1 «Quintikin» (США) для постановки твердофазного иммуноферментного метода согласно рекомендуемым методикам. Учет результатов проводили с помощью спектрофотометра Multiscan, измеряя оптическую плотность при длине волны 450 нм.

Взятие слюны и раневого экссудата для определения цитокинов проводили с помощью стерильного одноразового зонда. Зонд погружали в ротовую жидкость в подъязычной области или рану на 1-2 с и опускали в транспортную среду.

Статистическую обработку проводили с использованием общепринятых, стандартных методов вариационной статистики. Оценку достоверности различий между двумя группами проводили по непараметрическому U-критерию Вилкоксона.

Полученные результаты исследований уровня провоспалительного цитокина (ФНО-α) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10 и ТФРβ-1) у больных с ОФ (1-я группа) и ОН (2-я группа) в слюне и ране представлены в таблице.

Определение уровня цитокинов в слюне у здоровых лиц показало, что концентрация цитокинов ФНО-α, ИЛ-10 и ТФРβ-1 равнялась 0.

Отсутствие про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-10, ТФРβ-1) в слюне у здоровых лиц связано с отсутствием воспалительных процессов.

У больных с ОФ выявлено незначительное присутствие провоспалительного цитокина - ФНО-α в слюне, по сравнению со здоровыми лицами, и составило 3,3±0,9 пкг/мл (см. таблицу).

Уровень ФНО-α в ротовой жидкости у больных ОН был в 12-15 раз выше, чем у больных с ОФ, и составил 46,2±3,6 пкг/мл. Возможно, это связано с тем, что патологический процесс, локализованный в челюсти, имеет сообщение с полостью рта, а при тяжелом процессе некротизированная кость, не покрытая слизистой оболочкой, непосредственно омывается слюной.

Это предположение подтверждают показатели ФНО-α, полученные из раневого экссудата.

Сравнительный анализ уровня ФНО-α в раневом экссудате и ротовой жидкости у больных 1-й группы (с ОФ) показал, что в отличие от больных 2-й группы (с ОН), выработка провоспалительного цитокина ФНО-α значительно повышена только в ране и составляла 58,5±7,5 пкг/мл (p<0,05) (см. таблицу).

У больных 2-й группы показатели в слюне и ране были однозначны и оставались высокими, что свидетельствует о поступлении раневого содержимого из патологического процесса в полость рта.

Таким образом, у больных с ОФ и ОН выявлены различия в показателях ФНО-α в ротовой жидкости. У больных с ОН содержание ФНО-α в ротовой жидкости было в 12-15 раз выше, чем у больных с ОФ. В раневом экссудате у больных 1-й и 2-й групп показатели ФНО-α были высокими, достоверных отличий между ними не выявлено. Провоспалительный цитокин ФНО-α относят к регуляторам естественного иммунитета. Повышенное его содержание в слюне и раневом экссудате свидетельствует об активации функции макрофагов на инфекцию или антигенную стимуляцию. Этот цитокин обладает мощной провоспалительной активностью и играет важную роль в повреждении тканей. У больных 1-й и 2-й групп выработка данного цитокина находится на высоком уровне.

Ключевым регулятором ответа организма на микробную инфекцию является противовоспалительный цитокин - ИЛ-10. Содержание ИЛ-10 в ротовой жидкости в обеих группах было незначительно повышено, по сравнению с группой здоровых лиц (см. таблицу). Достоверных отличий между 1-й и 2-й группами больных не было выявлено.

При сравнении показателей в слюне и ране выявлено, что у больных с ОФ в раневом экссудате содержание ИЛ-10 было значительно повышено (56,6±4,4 пкг/мл против 1,2±0,24 пкг/мл (p<0,05) и составляло баланс для провоспалительного цитокина. У больных с ОН содержание ИЛ-10 в раневом экссудате было таким же низким, как и в слюне (0,9±0,1 пкг/мл против 0,8±0,2 пкг/мл (p>0,05), а у 38,5% больных он полностью отсутствовал (10 больных из 26 обследованных).

Таким образом, у больных 1-й и 2-й групп выявлены низкие показатели ИЛ-10 в ротовой жидкости. Однако у больных 1-й группы показатели ИЛ-10 в раневом экссудате были достоверно выше, чем в ротовой жидкости, и составляли баланс провоспалительному цитокину. У больных с ОН уровень ИЛ-10 был низким в ране, а у 38,5% обследованных он отсутствовал.

Отмеченный высокий уровень цитокина - ИЛ-10, секретируемого, как известно, Т-хелперами 2-го типа (Th2 клетками), свидетельствует о высокой их активности, что способствует повышению продукции иммуноглобулинов у больных с ГВЗ ЧЛО.

Низкий уровень ИЛ-10 в слюне и раневом экссудате у больных ОН свидетельствует о недостаточной стимуляции специфического иммунного ответа, о дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов в отличие от больных с ГВЗ ЧЛО. Отсутствие цитокинов, присущих для Т-хелперов 2-го типа, свидетельствует о низкой продукции иммуноглобулинов.

Известно, что ТФРβ-1 способствует локализации в тканях моноцитов и активации функции макрофагов. Поэтому представляло интерес изучение локальных защитных механизмов у данных групп больных.

У больных с ОФ и ОН определялся высокий уровень противовоспалительного цитокина ТФРβ-1 в ротовой жидкости. По средним показателям уровень ТФРβ-1 у больных с ОН был вдвое выше, чем у больных с ОФ (см. таблицу).

Параллельное определение противовоспалительного цитокина ТФРβ-1 в раневом экссудате и ротовой жидкости показало у больных обеих групп (с ОФ и ОН) повышение его концентрации в 2 раза в раневом экссудате, чем в ротовой жидкости, что указывало на местную его продукцию в зоне воспаления.

Были выявлены достоверные различия между показателями в 1-й и 2-й группах. В раневом экссудате у больных с ОН уровень противовоспалительного цитокина ТФРβ-1 был в 2-3 раза выше, чем у больных с ОФ.

Таким образом, высокий уровень противовоспалительного цитокина - ТФРβ-1,, относящегося к регуляторам специфических иммунных реакций, был отмечен в обеих исследуемых группах.

У больных ОН в ротовой жидкости и в раневом экссудате он был в 2-3 раза повышен, по сравнению с больными ОФ, что может свидетельствовать о повышении функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

Вышеизложенное позволяет заключить, что в развитии ГВЗ ЧЛО и ОН костей лицевого скелета на фоне приема наркотических препаратов, содержащих красный фосфор, важную роль играют факторы врожденного иммунитета, система про- и противовоспалительных цитокинов.

Как известно, ключевой клеткой врожденного иммунитета является макрофаг (МФ) [4, 5]. При ОН, вызванном приемом синтетических наркотических средств, содержащих красный фосфор, происходит стимуляция активации МФ и выброса ими повышенных концентраций цитокинов. Можно предположить, что их функция претерпевает изменения адекватно создавшимся условиям, по аналогии с опухолевым процессом [2], которые могут приводить к снижению тканевого обмена и некрозу костей лицевого скелета.

Исследование факторов врожденного иммунитета, лежащих в основе ОН костей лицевого скелета, требует дальнейшего изучения.