Лейкоплакия представляет собой гиперкератоз слизистой оболочки рта (СОР), сопровождающийся воспалением стромы и возникающий, как правило, в ответ на хронические экзогенные и эндогенные раздражения [12, 22, 29].

Лейкоплакия относится к одной из разновидностей кератозов, характеризующихся хроническим течением и поражающих СОР и красную кайму губ [2] под действием эндогенных и экзогенных факторов.

Лейкоплакия обычно диагностируется в среднем возрасте, распространенность заболевания увеличивается с годами. На долю идиопатической лейкоплакии полости рта приходится 10% случаев, а лейкоплакии, вызванной экзо- и эндогенными факторами, — 90% [49]. Чаще болеют мужчины [44].

Несмотря на множество работ, посвященных лейкоплакии, вопрос об ее этиологии до сих пор остается открытым [20, 23, 33, 43]. Установлено, что появление участков лейкоплакии на СОР провоцируют слабые, но длительно действующие раздражители [36]: горячая или острая пища, крепкие спиртные напитки, табак и бетель, метеорологические (холод, ветер) и профессиональные факторы (анилиновые краски и лаки, пек, каменноугольные смолы, фенол, некоторые соединения бензола, формальдегид, продукты сухой перегонки угля, пары бензина, бром и др.) [7].

К основным экзогенным причинам нарушения кератинизации слизистой рта относят употребление алкоголя, горячей, острой и пряной пищи, а также курение [4, 45].

В последнее время выявлена взаимосвязь между наличием вирусной инфекции (а именно вируса папилломы человека — ВПЧ), возможным началом развития лейкоплакии и впоследствии ее озлокачествлением [2, 18, 35].

Хроническая травматизация СОР острыми краями разрушенных зубов и неправильно изготовленными протезами может привести к ограниченному гиперкератозу и возникновению лейкоплакических бляшек. Возникающий при наличии в сплаве протеза разнородных металлов гальванический ток также может способствовать нарушению кератинизации слизистой оболочки [5, 16]. При локализации лейкоплакии на красной кайме губ имеет значение хроническая травма сигаретой, трубкой, мундштуком [16, 46].

Лейкоплакия является профессиональным заболеванием лиц, работающих на химическом производстве и в горячих цехах [40].

Эндогенные факторы также оказывают огромное влияние на возникновение и клиническое течение лейкоплакии.

Установлена взаимосвязь между возникновением лейкоплакии и стрессом, гормональными расстройствами [10], наличием патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [9, 15], недостатком витаминов А, Е, B₁₂ [24, 27, 38, 47, 48], а также генетической предрасположенностью [13, 14, 19, 32].

Прослеживается связь возникновения и развития лейкоплакии с хронической кандидозной инфекцией [31, 54].

У некоторых пациентов выявляются эндокринные заболевания, в частности диабет типов 1 и 2. В качестве причин возникновения лейкоплакии указывают колебания уровня соотношения половых стероидных гормонов, связанные с возрастной инволюцией, что нарушает процессы метаболизма и синтеза белка и, в свою очередь, снижает устойчивость тканей к воздействию неблагоприятных факторов, но прямой корреляции между этими факторами и возникновением лейкоплакии не прослеживалось [10, 15].

Вопрос о связи между наличием лейкоплакии и ВПЧ остается спорным, хотя у многих пациентов с лейкоплакией обнаруживается ВПЧ 16-го типа [2, 39, 42, 51].

По современной классификации ВОЗ 10-го пересмотра (1999), различают гомогенную и негомогенную лейкоплакию. Негомогенная лейкоплакия, в свою очередь, подразделяется на эритроплакию, узелковую, пятнистую и веррукозную лейкоплакию [19, 22, 28, 34, 50]. Накоплены данные о том, что негомогенная лейкоплакия, особенно пятнистая, в 50% случаев представляет собой дисплазию эпителия и характеризуется высокой частотой малигнизации [8].

В 2005 г. ВОЗ приняла еще 1 классификацию заболеваний головы и шеи, в которой появляется понятие «эпителиальный предрак» [52], к которому, в свою очередь, относят эритроплакию и лейкоплакию СОР. Согласно этому, лейкоплакия гистологически подразделена на очаговую эпителиальную гиперплазию (без атипии), дисплазию низкой, средней и высокой степени. Для последних 3 видов лейкоплакии было введено понятие «плоскоклеточная интраэпителиальная неоплазия» (Squamous Intraepithelial Neoplasia — SIN) от 1 до 3 степеней тяжести. Главная особенность классификации SIN —четкое отображение каждого этапа злокачественной трансформации эпителия СОР [53].

Следует отметить, что эта классификация является в первую очередь патоморфологической и дополняет собственно клинический диагноз.

Неизмененный некератинизированный многослойный плоский эпителий СОР включает в себя базальную мембрану, базальный слой, представленный 1 рядом клеток, имеющих цилиндрическую либо кубическую форму; дальше следуют парабазальный клеточный слой, состоящий из 1—2 рядов клеток, расположенных над базальными и не имеющих связи с базальной мембраной, потом — шиповатый слой, который содержит 5—6 рядов крупных, неправильной формы клеток с отростками, затем отмечается уплощение клеток и их превращение в плоские. На твердом небе, спинке языка и деснах в ороговевшем эпителии к шиповатому слою прилежит зернистый, состоящий из клеток удлиненной формы с кератиносомами и кератогиалиновыми гранулами, а также роговой слой с рядами ороговевших клеток, в которых ядра и цитоплазматические органеллы не выявляются. Цитологически от базального к поверхностному кератиновому слою эпителия отмечается прогрессивное уменьшение ядерно-цитоплазматического соотношения и накопление внутриклеточного кератина [3].

Клиническая картина лейкоплакии зависит как от формы заболевания и вызывающего ее фактора, так и от локализации. Лейкоплакия — заболевание хроническое; больные часто не могут уточнить момент его начала. Клинически лейкоплакия проявляется гиперпластическими процессами в многослойном плоском эпителии под воздействием разных повреждающих агентов и выражается в формировании поверхностного гиперкератоза. Парабазальный, базальный и поверхностные слои эпителия изменяются. Клинически лейкоплакия имеет несколько форм, гистологически может характеризоваться различными нозологическими процессами — от доброкачественного гиперкератоза до инвазивной плоскоклеточной карциномы. Поэтому все иссеченные ткани обязательно должны быть направлены на патоморфологическое исследование, которое должно включать в себя гистологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование.

ИГХ-исследование представляет собой метод идентификации специфичных антигенных свойств злокачественных опухолей. ИГХ-методы используются для локализации того или иного клеточного или тканевого компонента (антигена) in situ посредством связывания его с мечеными антителами и являются неотъемлемой частью современной диагностики рака, обеспечивая обнаружение в тканях различных клеток, маркеров пролиферации, клеточной зрелости, факторов акантоза.

В дальнейшем для визуализации антигенов используют специфические антитела и реагенты.

Лейкоплакия — это сугубо клинический термин; в настоящее время он не используется для морфологического описания. При лейкоплакии можно выявить 4 вида изменений: очаговую эпителиальную гиперплазию; плоскоклеточную интраэпителиальную неоплазию 1-й степени (SINI), плоскоклеточную интраэпителиальную неоплазию 2-й степени (SINII) и плоскоклеточную интраэпителиальную неоплазию 3-й степени (SINIII) [17].

При очаговой эпителиальной гиперплазии отмечают увеличение толщины эпителия в связи с увеличением одного из компонентов базального, шиповатого (акантоз) или поверхностного (гипер- и паракератоз) слоев. Она может сопровождаться воспалительными и реактивными цитологическими изменениями.

При плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии I степени в эпителии имеются клетки с незначительно измененными цитологическими характеристиками; изменения ограничены нижней третью эпителия; при этом сохраняется нормальное созревание эпителиальных клеток в верхних 2/3 эпителия. Могут выявляться ограниченные базальным слоем митозы нормальной конфигурации, также возможен гиперкератоз.

При плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии II степени измененные клетки с атипическими цитологическими характеристиками отмечаются уже в нижней и средней трети эпителия. В ядрах определяются крупные ядрышки; таким образом, более выражена клеточная атипия. Дифференцировка клеток и тканей сохранена в верхней трети слизистой оболочки, митозы отмечаются в промежуточном и парабазальном слоях.

При плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии 3-й степени (SIN III) в активно пролиферирующих клетках выявляют митотическую активность; они занимают более 2/3 эпителиального слоя. Однако в них нет цитологической атипии, характерной для карциномы in situ. Дифференцировка клеток сохранена в поверхностных слоях. Может присутствовать гиперкератоз. По мере нарастания неопластических изменений в эпителии в подлежащей дерме усиливаются воспалительные явления, сопровождающиеся инфильтрацией лимфоцитами.

Клинически процесс обычно начинается с так называемой предлейкоплакической стадии, которая характеризуется воспалением участка СОР. На красной кайме губ эту стадию наблюдают редко [12].

После этого происходит ороговение, развивается так называемая плоская, или простая, форма лейкоплакии, представляющая собой равномерное ороговение ограниченного участка слизистой оболочки, которое является результатом гиперплазии эпителия и сопровождается хроническим воспалением стромы. Наиболее часто данная форма лейкоплакии локализуется на слизистой оболочке щек, по линии смыкания зубов и в углах рта, на языке. Пораженные участки слизистой могут иметь разную форму; так, возможно ороговение ограниченного участка слизистой оболочки щеки в виде полос с четкими границами и неправильными очертаниями, не снимающееся при соскабливании.

Субъективные ощущения при плоской лейкоплакии почти отсутствуют. Пациенты могут отмечать косметический недостаток в виде белесоватого участка слизистой или шероховатость. Заболевание характеризуется разной степенью утолщения эпителиального слоя и вовлечением в хронический воспалительный процесс собственной пластинки СОР; клинически воспалительная реакция имеет вид хронического воспаления или не проявляется вовсе. Важным признаком данной формы лейкоплакии является то, что участки СОР, подвергшиеся ороговению, не возвышаются над окружающими тканями.

Патоморфологически эта форма лейкоплакии описывается как очаговая эпителиальная гиперплазия, при которой проявления гиперкератоза чередуются с паракератозом. Если ороговение носит характер паракератоза, наиболее выражены явления акантоза. Собственная пластинка СОР в зоне поражения имеет воспалительный инфильтрат из мононуклеарных клеток и плазмоцитов, который чередуется с очагами фиброза и склероза. Соединительная ткань полнокровная, отечная, разрыхленная. Выражен парабазальный слой эпителия. Толщина шиповидного слоя — 40—50 рядов клеток, отмечается акантоз.

Таким образом, паракератоз при плоской лейкоплакии чаще сочетается с эпителиальной гиперплазией, при которой базальная мембрана остается хорошо определяемой в виде линии, отделяющей утолщенный эпителий от подлежащей стромы.

Плоская форма лейкоплакии может протекать годами без изменений или может переходить в веррукозную форму.

Веррукозная лейкоплакия — особая форма лейкоплакии. Основной ее клинический признак — значительно возвышающийся над уровнем СОР и резко отличающийся от нее по цвету участок выраженного ороговения. Очаги гиперкератоза имеют яркий молочно-белый цвет.

Различают бляшечную и бородавчатую формы веррукозной лейкоплакии [30]. При бляшечной форме определяются ограниченные молочно-белые, иногда — соломенно-желтые округлые образования с четкими контурами, возвышающиеся над окружающей слизистой оболочкой. Наиболее выраженную склонность к злокачественной трансформации имеет веррукозная лейкоплакия с бородавчатыми разрастаниями [1, 8, 21, 26].

Бородавчатая разновидность веррукозной лейкоплакии характеризуется плотными серовато-белыми бугристыми образованиями, возвышающимися на 2—3 мм над уровнем слизистой оболочки; она обладает бо́льшим потенциалом к озлокачествлению, чем бляшечная. Ряд зарубежных и отечественных авторов отмечают, что именно веррукозная лейкоплакия в 70% случаев трансформируется в плоскоклеточный рак [6, 8, 11, 25, 37].

Гистологически эпителиальный покров слизистой оболочки резко утолщен за счет разрастания рогового и зернистого слоев. В цитоплазме клеток зернистого слоя увеличивается количество кератогиалина. Самые поверхностные клетки имеют вид тонких чешуек с плотной гомогенной эозинофильной протоплазмой и дегенерирующими ядрами. Тонкие соединительнотканные сосочки глубоко вдаются в толщу покровного эпителия. Акантоз выражен; в подлежащей, отечной и разрыхленной, соединительной ткани определяются хроническое воспаление, гиперемия, клеточная инфильтрация. При веррукозной лейкоплакии обнаруживают выраженный гиперкератоз, редко сочетающийся с небольшими очагами паракератоза; иногда в патологический процесс вовлечен блестящий слой; зернистый слой состоит из 4—5 рядов клеток с хорошо выраженными гранулемами, шиповатый слой — из 8—12 рядов клеток. Возможно выявление атипичных клеток. В отдельных случаях акантоз сопровождается удлинением и расширением эпителиальных выростов. Наблюдают изменения клеток шиповатого слоя. Клетки — разной величины и формы, имеют крупные гиперхромные ядра, содержащие в среднем 2—4 крупных ядрышка.

Эрозивная форма лейкоплакии — самая злокачественная [41]. При эрозивной форме лейкоплакии появляются трещины и эрозии, которые неизбежно подвергаются механическому и термическому воздействию.

Эрозии возникают как результат травмирования очагов лейкоплакии простой и веррукозной форм механическими и термическими факторами. Как правило, это наблюдается на слизистой оболочке языка, щек, красной каймы губ. При усилении ороговения, появлении инфильтрации в основании кровоточащей и незаживающей эрозии можно говорить об озлокачествлении процесса.

Гистологическое исследование показывает, что слизистая оболочка утолщена, расширены шиповидный слой и межклеточные пространства. Тяжи эпителия глубоко вдаются в толщину соединительнотканного слоя, разграничивая вытянутые, тонкие сосочки — акантоз. Эпителий местами разрыхлен; в местах потери эпителия формируются эрозии. Наблюдается хроническое воспаление в собственной пластинке слизистой оболочки, выражена межклеточная инфильтрация с примесью плазматических клеток и мононуклеарных клеток.

При подозрении на плоскоклеточный рак гистологическая картина характеризуется появлением участков гиперкератоза овальной формы с так называемыми «раковыми жемчужинами». Определяются комплексы атипичных клеток плоского эпителия с инвазивным ростом в собственную пластинку слизистой оболочки. Атипичные клетки имеют цитологические признаки злокачественности, включая высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, выраженные 1 или несколько ядрышек, ядерную гиперхромазию и плеоморфизм, патологические митозы.

Таким образом, заключение патоморфолога будет содержать не клинический диагноз, а диагнозы (SIN), такие как очаговая эпителиальная гиперплазия, плоскоклеточная эпителиальная неоплазия разной степени (от 1-й до 3-й), наличие или отсутствие атипичных клеток, гиперкератоз, веррукозная лейкоплакия или плоскоклеточный рак [17].

Исходя из вышеизложенного, лейкоплакия — клинический термин. Патоморфологическое заключение содержит описание в соответствии с классификацией ВОЗ 2005 г.: описана степень поражения слизистой оболочки в зависимости от глубины. Наличие гиперкератоза и гиперплазии следует рассматривать как подтверждение клинического диагноза «лейкоплакия». Ведущим клиническим признаком веррукозной лейкоплакии являются сильно возвышающиеся над окружающей слизистой очаги гиперкератоза, а при язвенно-эрозивной — очаги эрозий.

Если описаны частые митозы, скопление атипичных клеток с несколькими ядрами большого размера, можно говорить о карциномеinsitu. Лейкоплакия рассматривается как предраковое заболевание. Наиболее склонны к озлокачествлению веррукозная и эрозивно-язвенная ее формы, поэтому при хирургическом лечении патоморфологическое исследование, включая ИГХ, является обязательным.