Плоскоклеточный рак (ПКР) составляет более 90% от всех злокачественных новообразований, поражающих слизистую оболочку и органы полости рта. ПКР располагает высокой способностью к вторичному лимфогенному распространению. Наличие метастазов в шейных лимфоузлах при обращении является важнейшим фактором, влияющим как на планирование лечения, так и на прогноз выживаемости. Современные лучевые методы исследования (МСКТ, МРТ), применяемые для предоперационного обследования и стадирования, характеризуются низкой чувствительностью при диагностике метастазов в шейных лимфоузлах особенно в тех случаях, когда размеры узла не превышают 3 мм. Вследствие этого до 40% пациентов, у которых состояние регионарного лимфоаппарата стадируется как сN0, имеют скрытые (субклинические) метастазы.

Стандартным методом при лечении больных, страдающих ПКР слизистой оболочки полости рта в ранней стадии, является хирургический. В зависимости от характера процесса также могут применяться лучевая и/или химиотерапия. Хирургическое лечение состоит из двух высоко инвазивных вмешательств: удаление первичной опухоли и регионарной шейной лимфодиссекции. Учитывая статус регионарного лимфоаппарата объем лимфодиссекции, потенциальный риск развития послеоперационных осложнений варьируются. К возможным осложнениям шейной лимфодиссекции следует отнести: осложненное заживление раны [1]; повреждение крупных сосудов шеи [2]; тромбоз внутренней яремной вены [3]; разрыв сонной артерии или яремной вены в послеоперационном периоде [4]; повреждение подъязычного, добавочного краниальных нервов, верхнего гортанного и диафрагмального нервов, а также симпатического ствола и плечевого нервного сплетения [5, 6]; повреждение грудного лимфатического протока [7]; лимфоотек мягких тканей лица [8]; перелом ключицы [9].

В настоящее время при лечении больных ПКР слизистой оболочки полости рта стадии T1—2cN0 имеется два тактических подхода: одномоментная с удалением первичной опухоли профилактическая шейная лимфодиссекция или выжидательный подход, предполагающий отложенное вмешательство на шее (терапевтическая лимфодиссекция) в случае развития регионарных метастазов после удаления первичной опухоли. Таким образом, при проведении профилактической операции до 60% пациентов, не имеющих регионарных субклинических метастазов, получают лечение в превышенном объеме, тогда как при выборе выжидательной тактики до 40% пациентов получают хирургическое лечение в объеме, не соответствующем реальной стадии процесса [10].

Предположение о ценности выявления сторожевых лимфатических узлов (СЛУ) впервые было высказано Gould в 1960 г. [цит. по 11] и позднее клинически обоснованно R. Cabanas в 1977 г. [12]. Концепция СЛУ может быть представлена как современный клинический подход, основанный на продолжительных исследованиях анатомии и физиологии лимфатической системы. СЛУ является самым первым узлом (или узлами, как правило, не более трех), дренирующим лимфу от определенного анатомического участка, и таким образом является первым узлом, получающим и захватывающим (фильтрующим) метастатические опухолевые клетки от первичной опухоли. Биопсия и гистологический анализ позволяют обоснованно подходить к стадированию и, следовательно, к планированию хирургического лечения. У пациентов с ранним ПКР слизистой оболочки полости рта клинически установлено, что отсутствие метастатических опухолевых очагов в СЛУ является показанием к выбору выжидательной наблюдательной тактики относительно шейной лимфодиссекции [13—15].

Метод лимфографии позволяет визуализировать структурные элементы лимфатической системы [16]. Принципиально, для выполнения этой задачи требуется введение некоторого материала, «трассера», распространение которого по лимфатическим сосудам и узлам визуализируется специальной аппаратурой. Общепризнанно, что вне зависимости от клинических и физических характеристик используемых «контрастных» веществ доминирующим фактором, обусловливающим прохождение препарата сквозь лимфатические сосуды и длительность ретенции в лимфоузле, является размер частиц, входящих в состав препарата, или их гидродинамический диаметр. По данному признаку все инъекционные материалы, используемые в лимфографии, могут быть разделены на три основные группы. Макромолекулы (диаметр частиц менее 10 µm) обладают высокой диффузной скоростью и быстрым (около 1—2 мин) вымыванием из лимфоузлов. Наночастицы (диаметр частиц до 200 µm) имеют меньшую скорость прохождения по лимфососудам и более продолжительный период ретенции в лимфоузле (от 1 ч до суток). Микрочастицы (диаметр более 500 µm) мигрируют по лимфатическим сосудам лишь в условиях канюляции лимфатического русла с длительной ретенцией в лимфоузлах [17]. По времени проведения методики лимфографии с целью обнаружения СЛУ делятся на предоперационные и интраоперационные, по типу введения трассирующего препарата — на прямую и непрямую [18].

Прямая лимфография (лимфоангиография) — исторически первый метод лучевой диагностики состояния структурных элементов лимфатической системы, использовалась Cabanas (1997) в его инновационной работе по выявлению СЛУ у пациентов с раком полового члена. Йодсодержащий контрастный препарат инъецировался непосредственно в просвет лимфатического сосуда. После этого следовала рентгенография исследуемого участка [19]. Данное контрастное вещество задерживается в лимфатических сосудах и узлах на месяцы, что исключает возможность повторного исследования. Технически сложная и травматическая канюляция лимфатического сосуда, а также редкое, но потенциально смертельно опасное осложнение — контраст-индуцированная нефропатия, привели к прекращению применения данной методики.

Непрямая лимфография включает несколько различных методик, применяемых для обнаружения СЛУ. Контрастный препарат может быть введен внутри- или подкожно, внутри- или подслизисто. После введения препарат за счет диффузии проникает в лимфатические сосуды с дельнейшим дренированием в близлежащие СЛУ. Процедуры, выполняемые по принципам непрямой лимфографии, мало инвазивны, легко воспроизводимы и не повреждают лимфатические структуры.

Наиболее ранним и технически простым способом непрямой лимфографии в обнаружении СЛУ является введение синих красителей (метилен синий, изосульфан синий, синий краситель Эванса и др.). Значимые результаты были достигнуты в исследованиях меланомы и рака молочной железы, что вызвало интерес и у хирургов, занимающихся лечением опухолей головы и шеи [20, 21]. Точность методики достигала 96% у пациентов, страдающих меланомой головы и шеи, однако при использовании данного способа на солидных опухолях полости рта, когда необходима подслизистая инъекция, диагностическая эффективность значительно снижается [22—24]. Гидродинамические характеристики синих красителей обеспечивают очень быстрое прохождение материала по лимфатическим сосудам, эти инъекции мало инвазивны, легко воспроизводимы и дешевы, но при самостоятельном использовании у пациентов с солидными опухолями слизистой оболочки полости рта их диагностическая эффективность падает в глубоких тканевых слоях, ниже глубокой фасции. Также в литературе имеются данные об аллергических реакциях на некоторые из синих красителей [25—27]. В настоящее время инъекции синих красителей проводятся в комбинации с более современными методиками для улучшения интраоперационной ориентации.

Лимфосцинтиграфия является наиболее широко распространенной и исследованной методикой поиска СЛУ. Основной принцип данного метода исследования заключается в предоперационном (за сутки до операции) перитуморальном подкожном или подслизистом введении радиофармпрепарата (радиоколлоида), меченного радио-изотопом (Тс99m), и интраоперационном выявлении очагов накопления радиации с помощью гамма-датчика. Отслеживающие материалы для лимфосцинтиграфии имеют признаки наночастиц с соответствующим гидродинамическим поведением [28, 29]. Гамма-радиация имеет высокую степень проникновения через мягкие ткани, глубина и плотность тканей не затрудняет выполнения и не снижает диагностической эффективности лимфосцинтиграфии. Направления распределения радиоколлоида после инъекции изображаются на двухмерных лимфосцинтиграммах, подобное качество визуализации затрудняет препарирование и выделение СЛУ в операционной. Метаанализ диагностической эффективности лимфо-сцинтиграфии для биопсии СЛУ у пациентов с ПКР слизистой оболочки полости рта и ротоглотки свидетельствует о суммарной чувствительности в 93% [30]. Недавние общеевропейские клинические испытания дали следующие результаты: чувствительность — 80%; прогностическая значимость отрицательного результата — 88% [31]. Обобщенно, диагностическая точность, чувствительность и прогностическое значение негативного результата незначительно выше 90% [10]. Важным к упоминанию ограничением лимфосцинтиграфии при биопсии СЛУ при ПКР слизистой оболочки полости рта является так называемый эффект «просвечивания» (shine-through). Этот эффект наблюдается в тех случаях когда первичная опухоль расположена в переднем отделе дна полости рта, а СЛУ локализируется в подподбородочном треугольнике (уровень шеи IА). Радиационные значения первичной опухоли перекрывают значения накопления близлежащего СЛУ, что затрудняет нахождение СЛУ гамма-датчиком. Для преодоления этого ограничения предлагалось выполнение обязательной лимфодиссекции подчелюстного и подподбородочного треугольника (уровни шеи IA и IB). Проведя крупное клиническое испытание, L. Alkureishi и соавт. [32] сообщили о сниженной диагностической точности выявления СЛУ при раке дна полости рта (88%) по сравнению с остальными анатомическими зонами полости рта (96%). Объединение лимфосцинтиграфии с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (SPECT) позволило создавать 3D-изображения, что повысило диагностическую точность до 95%. Однако пространственное разрешение осталось ограниченным (1—2 см) [33—35]. Помимо названных выше недостатков лимфосцинтиграфия требует специальных радиационных средств защиты как для пациента, так и для медицинского персонала [36].

Конвенциональные МСКТ и МРТ имеют ограниченные возможности в диагностике метастазов в области шеи и в настоящий момент применяются с целью определения локализации и стадирования первичной опухоли [37]. С целью расширения диагностических возможностей предложено применение контрастных препаратов для КТ- и МРТ-лимфографии. Гидродинамические свойства йодсодержащих контрастных веществ для КТ-лимфографии обеспечивают узкие «окна» визуализации, с вымыванием препарата из лимфоузлов в течение одной минуты [38, 39]. КТ-лимфография применялась у пациентов с ранним ПКР полости рта. М. Saito и соавт. [40] обнаружили скрытый метастаз в язычном лимфоузле у пациента с раком языка. К. Honda и соавт. [41] провели клиническое исследование на 31 пациенте с Т1—2сN0 ПКР слизистой языка с целью выявления диагностической эффективности метода. Авторы сообщили о диагностической чувствительности в 90,3% и значении отрицательного результата в 95,8%. В целом КТ-лимфография обеспечивает четкое разграничение лимфатических узлов от первичной опухоли даже в случае близкого их расположения, также анатомическая детализация получаемых томограмм облегчает интраоперационное выделение СЛУ [42, 43]. К недостаткам метода можно отнести увеличение радиационной нагрузки для больного за счет добавления лимфографического этапа, а также возможные аллергические реакции на контрастное вещество. В МРТ-лимфографии в качестве трассера используют сверхмалые парамагнитные частицы оксида железа (ultrasmall paramagnetic iron oxide — USPIO) и хелатные соединения гадолиния (gadolinium chelates). Метаанализ эффективности биопсии СЛУ в различных областях тела определил диагностическую чувствительность 90% [44]. D. Mizokami и соавт. [45] описали опыт применения МРТ-лимфографии в комбинации с лимфосцинтиграфией у больных, страдающих ПКР языка. У всех обследованных удалось обнаружить СЛУ, что было подтверждено данными лимфосцинтиграфии и морфологического исследования. К настоящему моменту нет описаний применения МРТ-лимфографии при раке полости рта в качестве самостоятельного способа стадирования.

УЗИ является признанным способом в диагностике пациентов со злокачественными новообразованиями полости рта [46, 47]. В недавнем прошлом стали появляться экспериментальные работы, посвященные УЗИ-поиску СЛУ посредством введения специальных микропузырьковых контрастных веществ — контрастно-усиленное УЗИ. Данный тип контрастных веществ представляет гексафлоридный газ, заключенный в оболочку из стабилизированного фосфолипида. Микропузырьки (microbubbles) ведут себя в качестве инертного газа in vivo [48]. Средний диаметр микропузырьков 2 µm, что позволяет скорое прохождение микропузырьков по лимфатическим сосудам и вымывание из лимфоузлов (менее 2 мин). Исследование проводится в специальном контрастном режиме, которым обладает подавляющее большинство современных медицинских ультразвуковых аппаратов. Впервые контрастно-усиленное УЗИ для биопсии СЛУ в клинике применено A. Sever и соавт. [49] для стадирования карцином молочной железы. У больных с инвазивным раком молочной железы S. Rautiainen и соавт. [50] сообщили о 100% специфичности, 100% значении положительного результата, 93,8% значении отрицательного результата и общей диагностической точности в 94,4%. В работе S. Gvetadze и соавт. [51] впервые описан предварительный опыт клинического применения контрастно-усиленного УЗИ в отслеживании (картировании) СЛУ у 12 пациентов с ранним ПКР языка с частотой выявления СЛУ, равной 91,7%. СЛУ располагались в следующих уровнях шеи: уровень IA — 6,7%; уровень IB — 73,3%; уровень IIА — 20%. Авторы отметили высокую воспроизводимость способа, а также высокую степень толерантности пациентов к данному методу исследования, несмотря на тот факт, что в среднем требовалось проведение 2—3 местных (перитуморальных) инъекций приготовленного контрастного препарата. Хотя в состав контрастного микропузырькового препарата входит полиэтиленгликоль, который, по некоторым данным, способен вызывать аллергические реакции, нам не известны подобные явления при применении микропузырьковых контрастных препаратов для идентификации СЛУ.

Позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ-КТ) является радионуклидным методом сканирования, в котором роль отслеживающего вещества играет фтороксиглюкоза (FDG-PET/CT). Данный трассер является аналогом глюкозы, которая поглощается клетками, использующими глюкозу, и фосфорилируется гексокиназой (чья митохондриальная форма значительно повышается при быстрорастущих злокачественных опухолях). ПЭТ-КТ применяется в различных клинических условиях с неодинаковой диагностической эффективностью. Являясь высоко эффективным методом при отслеживании местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов, ПЭТ-КТ в оценке состояния шейного лимфоаппарата при раннем раке головы и шеи показала неоднозначные результаты. Сообщается об ограниченной диагностической чувствительности способа у пациентов с сN0 стадией ПКР полости рта, с частыми ложно-отрицательными результатами [52, 53]. Из-за этого ПЭТ-КТ не рекомендована для стадирования у пациентов с ранним ПКР слизистой оболочки полости рта, что продиктовано низкой значимостью негативного результата (около 80%) [54].

Метод флюоресцентной визуализации в ближней инфракрасной области спектра (near-infrared fluorescence imaging) впервые применен для биопсии СЛУ при раке молочной железы T. Kitai и соавт. в 2005 г. [55]. Качество визуализации, обеспечиваемой методом ближней инфракрасной областью спектра, снижается в тканевых слоях глубже 30 мм [56]. В качестве трассера в ближней инфракрасной области спектра при диагностике состояния лимфатической системы и обнаружения СЛУ применяется индоцианин зеленый. После перитуморального введения красителя интраоперационно в реальном времени его распространение фиксируется наружным детектором флуоресценции [57]. Безопасность, воспроизводимость и высокая степень обнаружения СЛУ отмечены в нескольких пилотных исследованиях [58, 59]. A. Christensen и соавт. [60] описали комбинированное применение данного способа визуализации и лимфосцинтиграфии у 30 пациентов с ПКР слизистой оболочки полости рта. Авторы сообщили о превосходстве в эффективности флюоресцентной визуализации над лимфосцинтиграфией, отметив аккуратность анатомического изображения, что облегчает этап хирургического препарирования и выделения СЛУ. Заслуживающим упоминания недостатком способа является возможность аллергических реакций на применяемый краситель.

Обобщив вышеприведенные данные, следует отметить, что, несмотря на технологические различия в выполнении биопсии СЛУ, развитие всех представленных способов должно быть направлено не только на получение наилучших показателей диагностической эффективности, но и на достижение таких критериев как высокая безопасность и воспроизводимость, наименьшая травматичность, простота выполнения и, по возможности, дешевизна [61, 62]. Учитывая актуальность проблемы и большое количество пациентов, нуждающихся в биопсии СЛУ, рациональным также видится переход к более простым технологическим решениям, не предполагающим дорогостоящей и сложной в применении аппаратуры.