В последние годы, несмотря на появление различных современных методик диагностики и лечения предраковых заболеваний, наблюдается тенденция к их росту. В связи с этим максимально раннее, неинвазивное выявление признаков, способствующих развитию предикторных изменений слизистой оболочки рта (СОР) и красной каймы губ (ККГ), остается актуальной задачей современной стоматологии [2, 5, 10, 11].

В настоящее время появилось достаточно исследований, посвященных связи онкопатологии и вирусных инфекций, изучающих так называемый вирус-ассоциированный онкогенез. Было доказано, что более чем в 15% случаев этиологическими агентами новообразований человека являются вирусы, с ними связано возникновение лимфомы Ходжкина, рака носоглотки. Из всех вирусов наибольший интерес исследователей вызывает семейство герпес-вирусов [3, 4, 9].

Известно, что цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы герпеса 1, 2, 6-го типа, вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) обладают высокой тропностью к клеткам эпителия слизистой оболочки, длительной персистенцией в организме, способностью вновь активироваться при иммунодефиците и сами могут угнетать иммунную систему. Кроме того, наличие вирусной инфекции, ассоциированной с другими заболеваниями, может способствовать поддержанию хронического воспаления в тканях СОР, что может являться благоприятным фоном для трансформации клеток. Персистирующая герпес-вирусная инфекция обусловливает выраженные клинико-иммунологические изменения при некоторых соматических заболеваниях [3, 6]. В стоматологической практике ряд авторов указывают на этиопатогенетическое значение герпес-вирусов в развитии воспалительных заболеваний пародонта, многоформной экссудативной эритемы, хронического рецидивирующего афтозного стоматита [1, 7]. Однако работы, посвященные влиянию герпесвирусной инфекции на развитие и клиническое течение заболеваний СОР, единичны и противоречивы [6, 8, 10]. Немногочисленные исследования герпес-вирусов в периферической крови больных КПЛ и лейкоплакией, а также отсутствие сведений об их содержании в ротовой жидкости подчеркивают актуальность дальнейшего изучения минимально инвазивной и доступной диагностики латентного герпесвирусного инфицирования, а также особенностей клинического течения и иммунных нарушений при герпес-ассоциированной инфекции [6, 7, 9, 10].

Цель исследования — оценка возможности первичной диагностики вирусов Эпштейна—Барр, цитомегаловируса, вируса герпеса 6-го типа в ротовой жидкости, а также влияния герпес вирусного инфицирования на развитие и клиническое течение предраковых заболеваний СОР и ККГ.

На базе кафедры пропедевтической стоматологии ФГБОУ ВО ПИМУ обследованы 94 пациента с предраковыми заболеваниями СОР и ККГ. Из них у 47 (50%) человек выявлена эрозивно-язвенная форма плоского лишая (ПЛ), эрозивная форма лейкоплакии — у 20 (21,3%) больных, веррукозная лейкоплакия — у 12 (12,8%); хейлит Манганотти — у 3 (3,1%). Углубленное клинико-иммунологическое обследование проведено 60 больным: 1-ю группу составили 20 пациентов с эрозивно-язвенной формой КПЛ СОР, 2-ю — 20 человек с эрозивной формой лейкоплакии. В группу контроля вошли 20 человек без заболеваний слизистой оболочки рта. Критериями включения в исследование являлись возраст от 40 до 68 лет, отсутствие патологических проявлений на коже, низкий эффект от предшествующих стандартных методов терапии. Критериями невключения являлись противовирусное или иммунотропное лечение в течение предшествующих 6 мес, ВИЧ, гепатит В, С, беременность, лактация, психические заболевания.

Клиническое обследование больных включало традиционные методы: опрос, сбор анамнеза, визуальный осмотр, пальпацию регионарных лимфатических узлов, осмотр зубных рядов. Особое внимание уделялось осмотру ортопедических конструкций, острых краев зубов, коронок, зубных протезов. Всем больным проводили онкоскрининг при помощи прибора АФС-Д («Полироник»), измерение площади патологических очагов, их фотодокументирование. Морфологическое исследование биоптатов СОР проводилось на базе поликлиники Нижегородского областного клинического онкологического диспансера.

Лабораторные методы включали определение ЦМВ, ВЭБ и вируса герпеса 6-го типа в ротовой жидкости методом ПЦР-диагностики в лаборатории метагеномики и молекулярной индикации патогенов в Нижегородском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. акад. Н.И. Блохиной.

Оценка местного иммунитета полости рта включала определение концентрации иммуноглобулинов классов G, A твердофазным иммуноферментным методом по Манчини и коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета полости рта (Ксб) (Н.И. Толкачева, 1983), который является интегрированным показателем локального иммунитета. Исследование концентрации саливарных интерлейкинов 1-бета (ИЛ-1β) и фактора некроза опухоли (ФНОα) проводили иммуноферментным методом («Tecan», Австрия).

Комплексное лечение на первом этапе включало устранение местных травмирующих факторов (острых краев зубов, снятие некачественных ортопедических конструкций, в первую очередь из разнородных металлов), профессиональную гигиену, санацию полости рта, временное протезирование. Медикаментозная терапия включала назначение атаракса, нейромультивита, кестина, аевита, аппликаций на слизистую оболочку мази Целестодерм Б, геля Панавир Инлайт, Солкосерилдентальной адгезивной пасты, масла шиповника.

Анализ полученных результатов проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica версия 6.0 («StatSoft», США) и Microsoft Exel с использованием методов одномерной статистики. Результаты представлялись в виде M±m, где M — среднее арифметическое, m — стандартное отклонение. Различия и связи между показателями считались достоверными и определялись по t-критерию Стьюдента, используя поправку Бонферро, если уровень значимости р для соответствующего статистического критерия не превышал 0,05.

В результате исследования установлено, что средний возраст больных с предраковыми заболеваниями СОР и ККГ составил 57±3,4 года, давность заболевания — 4,2±0,3 года. 36 (90%) пациентов неоднократно обращались за медицинской помощью к врачам-стоматологам и другим специалистам (ЛОР-врачам, дерматологам, инфекционистам). По данным анамнеза, было выявлено, что при постановке диагноза СОР и ККГ врачи отдавали предпочтение визуальному осмотру, дополнительные исследования, такие как стоматоскопия, флюоресцентная диагностика, морфологическое исследование, были проведены 2 (5%) больным при давности заболевания от нескольких месяцев до нескольких лет. Лабораторные методы диагностики в 20% случаев были представлены только микробиологическим исследованием на грибы рода Candida. При анализе фоновой патологии у пациентов с заболеваниями СОР и ККГ получены следующие результаты: гипертоническая болезнь 2-й степени у 27 (67,5%) человек, заболевания желудочно-кишечного тракта у 18 (45%), сахарный диабет у 5 (12,5%), ревматоидный артрит у 8 (12,5%), заболевания крови имели 2 (5%). При этом у 36 (90%) больных выявлена коморбидная патология, т. е. сочетание двух заболеваний внутренних органов и более, чаще всего сердечно-сосудистой и пищеварительной систем. По данным анамнеза, 33,3% обследованных имели проявления простого лабиального герпеса 2—3 раза в год. Психоэмоциональное напряжение, канцерофобию и низкую эффективность предшествующей терапии отмечали 34 (85%) больных.

В результате лабораторной диагностики установлена высокая детекция ДНК герпес-вирусов в ротовой жидкости, выявленная у 36 (90%) больных с предраковыми заболеваниями. Так, у 18 (90%) пациентов с эрозивно-язвенной формой КПЛ отмечено сочетанное инфицирование как ВЭБ, так и ВГЧ 6-го типа. У 20% больных эрозивно-язвенной формой лейкоплакии зарегистрирована персистенция как ВЭБ, так и ВПЧ 6-го типа и ЦМВ, при этом клиническое течение заболевания характеризовалось как непрерывно рецидивирующее, устойчивое к традиционной терапии в течение от 1 года до 10 лет.

При оценке местного иммунитета полости рта выявлен значительный дисбаланс его факторов. У пациентов с КПЛ исходный уровень IgG был достоверно выше значений группы контроля и равнялся 0,053±0,02 мг/л. При этом у больных лейкоплакией он составил 0,055±0,01 мг/л (при норме 0,042±0,02 мг/л). В обеих группах отмечено снижение концентрации IgA: у пациентов с КПЛ он составил 0,027±0,02 мг/л, с лейкоплакией — 0,0237±0,01 мг/л (при норме 0,037±0,003 мг/л). В обеих группах исходно зарегистрировано выраженное угнетение лизоцимной активности в 1,8—2 раза ниже, чем у здоровых людей. В 1-й группе концентрация лизоцима составила 30,8±1,2, во второй — 27,3±1,4 (при норме 60,3±0,4). Ксб в 1-й группе составил 5,89±0,2, во 2-й — 6,012±0,2 (при норме до 1,5—2,0), что указывает на значительный дисбаланс факторов местного иммунитета у больных с предраковыми заболеваниями СОР и ККГ.

При оценке цитокинового профиля исходно зарегистрировано значительное повышение концентрации ИЛ-1β в 5 раз относительно значений группы контроля. В результате комплексного лечения отмечено достоверное снижение уровня данного показателя в 3,9 раза у больных КПЛ и в 2 раза у больных лейкоплакией (см. таблицу).

В результате настоящего исследования установлена возможность первичной диагностики герпесвирусного инфицирования по ротовой жидкости методом ПЦР. Выявлена высокая детекция герпесвирусной инфекции у больных с факультативными предраковыми заболеваниями СОР, при этом сочетанное инфицирование ВЭБ и ВГЧ 6-го наблюдалось более чем у половины больных. Зарегистрирован дисбаланс факторов местного иммунитета ротовой полости в виде повышения IgG, снижения концентраций IgA, лизоцима и увеличении показателя Ксб в 3 раза по сравнению с нормой, а также значительное увеличение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ФНОα. Учитывая высокую распространенность герпес-вирусов у больных КПЛ и лейкоплакией и выраженные отклонения показателей местного иммунитета, можно предположить определенную роль латентного герпесвирусного инфицирования в развитии иммунопатологических процессов при факультативных предраковых заболеваниях, в том числе при формировании их затяжного рецидивирующего течения.

Следовательно, наличие персистирующего герпесвирусного инфицирования может усугублять клиническое течение предикторных заболеваний СОР и ККГ, способствовать резистентности к традиционной терапии. Данный факт, по-нашему мнению, требует дальнейшего более детального изучения, а именно направления больных с предраковой патологией к врачу-инфекционисту с целью углубленной диагностики и поиска противовирусных и иммунокорригирующих препаратов и разработки схем их клинического применения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Пурсанова Анастасия Евгеньевна — к.м.н., доцент кафедры пропедевтической стоматологии ПИМУ; тел.: +7(910)139-1111; e-mail: pursanova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4137-2834