Рак слизистой оболочки рта является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований, согласно международной статистике ежегодно диагностируется более 400 000 новых случаев заболевания, также каждый год во всем мире рак полости рта служит причиной смерти около 350 000 пациентов [1—3]. Плоскоклеточный рак (ПКР) является наиболее частой гистологической формой карциномы слизистой оболочки рта, составляя более 90% всех злокачественных опухолевых процессов, наблюдаемых в данной области [4]. ПКР слизистой оболочки рта более распространен среди мужчин старше 50 лет, при этом наравне с курением и употреблением алкоголя возраст старше 50 лет является важным самостоятельным фактором риска развития ПКР слизистой рта [5]. По частоте поражения анатомические отделы полости рта распределяются следующим образом: язык — 35,3%; слизистая альвеолярных отростков, щек и твердого неба — 31,5%; верхняя и нижняя губа — 18,0%; слизистая дна полости рта — 15,3% [6].
Прогноз пятилетней выживаемости у пациентов с ПКР слизистой рта основывается на факторах, связанных с характеристиками опухоли и организма больного, а также вариантах лечения. В специальной литературе широко распространено мнение о том, что решающим фактором, влияющим на прогноз и выбор методов лечения (в особенности объема хирургического этапа лечения) является стадия опухолевого процесса, особенно состояние регионарных лимфоузлов. В случае ПКР слизистой оболочки рта, имеющего высокую способность к вторичному лимфогенному распространению, наличие одного регионарного метастаза в шейном лимфатическом узле при обращении пациента за медицинской помощью снижает вероятность пятилетней выживаемости на 50% [7]. В целом риск развития лимфогенных метастазов связан с особенностями первичной опухоли, в частности, с ее размером, глубиной инвазии в подлежащие тканевые слои и степенью дифференциации [8, 9]. Имеются данные, что частота развития лимфогенных метастазов на шее составляет 25—44% у пациентов в стадии Т1, при этом в стадии Т4 эта частота превышает 80% [10, 11]. Прогрессирующий инвазивный местный рост первичной опухоли увеличивает риск развития метастазов в шейные лимфоузлы. Возрастающее количество регионарных метастазов, в свою очередь, повышает риск развития отдаленных метастазов [12].
Таким образом, главным условием успешного лечения и благоприятного прогноза является диагностика ПКР слизистой оболочки рта на ранней стадии процесса. S. Silverman [13] отмечает, что если бы все случаи рака полости рта были ранними, локализованными опухолями, то примерно 4 из 5 пациентов проживали бы более 5 лет после лечения. Так как новые диагностические и лечебные подходы, предложенные за последние десятилетия, не способствовали значимому повышению показателей выживаемости, именно ранняя диагностика и оптимальное определение стадии процесса являются основными условиями для улучшения местного и регионарного контроля и выживаемости.
Современные лучевые методы исследования (мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), магнитнорезонансная томография (МРТ)), применяемые для предоперационного обследования, характеризуются низкой чувствительностью при диагностике регионарных шейных метастазов. L. Liao и соавт. [14] при проведении крупного метаанализа эффективности МСКТ и МРТ для оценки непальпируемых шейных лимфоузлов выявили объединенные значения диагностической чувствительности равной 52 и 65% соответственно. Одной из основных причин такой несовершенной диагностики является нередкое расположение метастатических очагов в лимфоузлах, размер которых не превышает 3 мм в диаметре. Лимфоузлы таких размеров не визуализируются при МСКТ или МРТ. Вторая причина заключается в возможном наличие микрометастазов (размер очага менее 2 мм) в узлах, не обладающих на момент исследования какими-либо радиологическими признаками злокачественности. Вследствие этого до 40% пациентов, у которых состояние регионарного лимфоаппарата стадируется как N0, имеют скрытые (субклинические) метастазы [15, 16]. Соответственно при выборе тактического подхода хирургического лечения этой группы пациентов проведение профилактической шейной лимфодиссекции приводит к превышению необходимого терапевтического объема у 60—70% пациентов, а выжидательная тактика с выполнением отложенной терапевтической лимфодиссекции является недостаточным объемом лечения в 30—40% случаев (рис. 1). 
Для улучшения качества оценки состояния лимфатических узлов и повышения эффективности диагностики регионарных метастазов предложены различные лимфографические методики, общим свойством которых является способность визуализации структур лимфатической системы [18]. Для этого необходимо введение препарата, выполняющего трассирующую или контрастную функцию, распространение которого по лимфатическим сосудам и узлам отображается на специальной аппаратуре.
Признаком, по которому традиционно классифицируются применяемые в лимфографии контрастные вещества, служит гидродинамический диаметр частиц, входящих в состав контраста. Гидродинамический диаметр частиц контраста определяет скорость прохождения препарата сквозь лимфатические сосуды и длительность его ретенции внутри лимфоузла. Принципиально, исходя из данной характеристики, все отслеживающие материалы, применяемые при лимографических исследованиях, могут быть разделены на три группы. Микромолекулы имеют диаметр менее 10 нм, благодаря чему имеют высокую скорость диффузии и быстро вымываются из лимфоузлов (1—2 мин). Наночастицы диаметром не более 200 нм характеризуются продолжительным периодом ретенции в лимфоузле — от 1 ч до 1 сут. Препараты, состоящие из макрочастиц (диаметр до 500 нм), мигрируют по лимфатическим сосудам только в условиях канюляции лимфатического русла и на длительные периоды сохраняются в структуре лимфоузлов, что исключает возможность повторного исследования [19]. Основные лимфографические методики, такие как введение синих красителей, лимфосцинтиграфия в сочетании с однофотонной эмисионной КТ, МРТ и РКТ-лимфография, преимущественно применяются у пациентов с ПКР слизистой оболочки полости рта с целью обнаружения и биопсии сигнальных (сторожевых) лимфатических узлов. Клиническое значение выявления сигнальных узлов и техника лимфографических методик уже описаны [18, 20].
Ультразвуковое исследование (УЗИ) в высоком разрешении широко применяется в клинической онкологии для дифференциальной диагностики шейной лимфаденопатии (см. таблицу). 
Микропузырьковые контрастирующие материалы в лимфографических целях стали применяться в сочетании с УЗИ сравнительно недавно. Однако следует заметить, что разработка и клиническое применение контрастных препаратов в ультразвуковой диагностике имеет длинную историю. Первое сообщение о наблюдении контрастирующего эффекта в процессе УЗИ было опубликовано в 1968 г. При проведении ультразвуковой визуализации аорты в М-режиме во время ангиографии было отмечено усиление сигнала, которое развивалось в момент внутривенного введения рентгеноконтрастного препарата [31]. Вскоре было установлено, что данный эффект наблюдается после введения в кровеносное русло любых жидких препаратов, при условии, что непосредственно перед инъекцией в шприц подтягивалось небольшое количество крови. Было продемонстрировано, что усиление сигнала достигалось за счет наличия во вводимой жидкости пузырьков газа, стабилизированных альбуминами крови [32, 33]. В настоящее время в клинических условиях применяется более 5 микропузырьковых контрастных препаратов второго технологического поколения [34]. Для достижения высокого качества визуализации и безопасности специально разработанные сонографические контрасты должны отвечать определенным физическим и биологическим требованиям. Современные ультразвуковые контрастные препараты обладают достаточной стабильностью мембран микросфер для кардиопульмонального транзита, что обеспечивает визуализацию периферических сосудов. Вторым важным фактором, обеспечивающим широкий спектр возможностей применения данных контрастов, является маленький размер микропузырьков. Благодаря диаметру частиц меньшему, чем у эритроцита (средний диаметр эритроцита 7 нм), микропузырьковые контрасты свободно преодолевают капиллярную сеть легких, не провоцируя тромбоэмболических явлений. В целом разработка применяемых в настоящее время микропузырьковых УЗИ-контрастов направлена на получение оптимального сигнала в широком частотном диапазоне с наилучшими характеристиками стабильности и устойчивости к изменениям давления кровотока [35—37].
Эффект контрастного усиления при ультразвуковом исследовании обусловлен разницей акустического импенданса между газом, заполняющим микросферу, и окружающими тканями. Хотя микропузырьки и увеличивают инверсивное рассеивание ультразвуковых волн и вызывают усиление эхосигнала, для эффективной контрастной визуализации требуется колебание микросферы. Принцип резонирующей функции ультразвуковых микропузырьковых контрастов основан на введении в кровеносное русло микрочастиц, которые обладают акустическими свойствами. Благодаря акустическим свойствам микросфер отраженный эхосигнал значительно усиливается (до 500 раз); затухание эхосигнала снижается; контрастный препарат циркулирует в кровеносной системе или избирательно захватывается определенными тканями организма. Газ, заполняющий микропузырьки, имеет меньшую плотность, чем ткани и жидкие среды организма, поэтому микропузырьки реагируют на чередующиеся в ультразвуковой волне сжатия и расширения изменением своего диаметра. Эти колебания в размерах микросфер, как правило, ассиметричны, так как газ расширяется легче, чем сжимается, создавая нелинейные характеристики сжимания, возвращаемого микропузырьками. Качество контрастно усиленного изображения зависит от многих параметров, в том числе: резонансной частоты, частоты повторения импульсов, акустической мощности, химического состава заполняющего микропузырьки газа, состава и свойств оболочки микропузырьков [38].
В работах, посвященных стадированию опухолей головы и шеи с помощью контрастно усиленного ультразвукового исследования (КУУЗ), наиболее часто применяется микропузырьковый препарат SonovueTM («Bracco Imaging», Milan, Italy), который состоит из гексафторида серы, заключенного в фосфолипидную оболочку микропузырька диаметром 2,5 нм. Препарат представляет из себя флакон с лиофилизатом в виде мелкодисперсного порошка, который разводится в 5 мл стерильного физиологического раствора. Сразу после внутривенного болюсного введения 2,4 мл препарата вводят 5 мл физиологического раствора. Для ультразвукового исследования лимфоузлов шеи с контрастным усилением достаточно двух последовательных инъекций контраста.
Для анализа получаемых данных необходима цифровая видеозаписи в реальном времени, которая включает первые 10—60 с после введения контраста. Дополнительные записи выполняют в течение 2—3 мин, когда эффект усиления начинает спадать. Для качественного и количественного описания эффекта контрастного усиления важны две временные фазы. Артериальная фаза начинается после появления первых признаков контрастирования (на 10—25 с после внутривенного введения препарата), продолжаясь до 30—40 с, так как этот временной интервал соответствует нарастанию эффекта. Венозная фаза начинается через 30—40 с после введения контрастного вещества. На этом этапе эффект контрастного усиления достигает плато, а затем постепенно снижается до тех пор, пока сигналы, отражающиеся от микросфер, полностью не исчезают.
Дифференциальная диагностика метастатических очагов в лимфоузлах основывается на распознавании и анализе перфузионного рисунка исследуемого лимфоузла (характер заполнения, отсутствие/наличие дефектов наполнения, количественные подсчеты) и осуществляется в венозной фазе. Неизмененный или реактивно гиперплазированный лимфатический узел получает свое кровоснабжение через артерию ворот узла, которая делится на небольшие ветви в мозговом веществе, достигая размеров капилляра в корковом слое узла. При инъекции контрастного препарата эффект усиления проявляется у ворот узла на 10—15 с с дальнейшим однородным усилением кортекса без дефектов перфузии. Вымывание препарата начинается на 40—45 с и как правило прекращается после 60—90 с [38—49].
Метастаз ПКР в лимфатическом узле характеризуется картиной искаженного интранодулярного васкулярного русла. Сам метастатический очаг представляется со́лидной гипоэхогенной структурой, которая на 15—20 с после инъекции контраста визуализируется как участок без наполнения (т.е. с дефектом перфузии) на фоне зон гомогенного или негомогенного контрастирования, при этом опухолевые очаги по периферии окружены извилистыми аберрантными питающими сосудами. Вымывание контраста начинается к 40—60 с [38—41]. Таким образом, можно отметить, что возможность оценки перфузии лимфоузла при КУУЗ обусловлена характерными патологоанатомическими изменениями узлов, пораженных метастазами ПКР.
Диагностическое применение КУУЗ для оценки метастатического статуса лимфатических узлов было описано многими авторами [42, 43]. Наиболее обширный опыт к настоящему моменту накоплен в направлениях клинической онкологии, посвященных исследованию карцином молочной железы и меланомы [44, 45]. КУУЗ повышает точность дифференциальной диагностики метастатических от интактных или реактивно гиперплазированных лимфатических узлов и во многих случаях позволяет избежать проведения инвазивных диагностических мероприятий. Важной демонстрацией эффективности КУУЗ с анализом характера наполнения лимфоузлов служат результаты большого исследования, которое было проведено на 460 пациентах с меланомой. Авторы пришли к выводу, что после внутривенной доставки микропузырькового контраста интерпретация характера перфузии повышает диагностическую точность при дифференциальной диагностике лимфогенных метастазов меланомы в поверхностных лимфоузлах до 99% [46].
В 2014 г. были опубликованы две значимые статьи, описывающие применение КУУЗ при обследовании состояния лимфатических узлов при опухолях головы и шеи. L. Poanta и соавт. [47] обследовали 61 больного, преимущественно с подозрением на регионарные лимфогенные метастазы опухолей ЛОР-органов. Тип контрастного усиления оценивался по четырем качественным шкалам: 1) интенсивное гомогенное усиление; 2) умеренное гомогенное усиление; 3) негомогенное с дефектами перфузии; 4) отсутствие контрастирования. В работе C. Dudau и соавт. [48] гетерогенное наполнение и выраженные дефекты заполнения оценивались как метастатические очаги, при этом однородное наполнение считалось признаком доброкачественности, в частности авторы сообщили о 100% диагностической чувствительности и специфичности в 100 и 85,7% соответственно. В подобных работах описывается применение количественного анализа характеристик эффекта усиления лимфоузла [43, 48]. Такие измерения, как пиковая интенсивность усиления и временной период до пиковой интенсивности рассчитываются специальным программным обеспечением, анализирующим записи КУУЗ. Оценивая ценность проведения таких дополнительных расчетов G. Agliata и соавт. [49] отмечают, что из-за относительного усложнения и удлинения процедуры некоторые из этих исследований показывают снижение специфичности по сравнению с прямой визуальной интерпретацией.
В целом, наличие или отсутствие дефекта заполнения является надежным критерием для определения существования в узле метастатического очага. Однородное заполнение без дефектов перфузии свидетельствует об отсутствии метастаза (рис. 3). 
Таким образом такие качества, как низкая инвазивность, высокая воспроизводимость, качественная анатомическая визуализация и широкая потенциальная доступность КУУЗ позволяют применять данный диагностический способ как в комбинации со стандартными лучевыми методами, так и в роли самостоятельного метода исследования. Особенно перспективным видится применение КУУЗ не только в дифференциальной диагностике метастатических поражений лимфоузлов, но и при разнообразных лимфоаденопатических состояниях области шеи.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Для корреспонденции: Цзянь Сунь — д.м.н., проф., зав. отделением онкологии полости рта и челюстно-лицевой хирургии 9-го шанхайского народного госпиталя, почетный профессор ЦНИИС и ЧЛХ; e-mail: jianjian60@yahoo.com