В Российской Федерации продолжает наблюдаться высокая частота криминальных отравлений клозапином. Удельный вес отравлений клозапином в профильных отделениях московских стационаров постоянно увеличивается и составляет 6,3—12,6% при летальности 12—18% [1, 2], а в некоторых регионах РФ прирост отравлений клозапином ежегодно превышает 100—140% [3]. В структуре криминальных отравлений клозапин вышел на первое место, случаи отравления им составляют 99,7% от всех интересующих следствие отравлений [4].

В средствах массовой информации неоднократно сообщалось о криминальных отравлениях клозапином с целью приведения своих «жертв» в беспомощное состояние для последующего ограбления [3, 4]. Особенностью отравлений клозапином часто является наличие второго токсиканта — этилового спирта [4]. При отравлении клозапином человек «засыпает» и не способен оказать сопротивление, поэтому препарат используют как средство для совершения противоправных действий.

Диагностика смертельных отравлений клозапином основывается на результатах судебно-химического исследования. При этом сложным является вопрос интерпретации положительного результата определения его в крови, моче и внутренних органах.

Для судебно-медицинской экспертизы важное значение имеет систематизация патологических проявлений отравления клозапином. В связи с этим возникает задача качественного и количественного поиска новых экспертных критериев диагностики острых отравлений на основе комплексного статистического и модельно обоснованного анализа клинических и судебно-медицинских данных. Такой подход к изучению материала является перспективным в судебной медицине и позволит повысить достоверность и обоснованность судебно-медицинских исследований, а полученные сведения об особенностях клинического течения острого отравления клозапином на современном этапе необходимы для дальнейшего совершенствования диагностики отравлений вообще. Только такой комплексный подход с учетом клинико-морфологических проявлений может решить вопрос о том, как квалифицировать случаи обнаружения клозапина в средах и тканях умерших: как острое (смертельное) отравление или как фоновое состояние, обусловленное приемом лекарственного препарата, в том числе с терапевтической целью.

Цель исследования — систематизация и обобщение имеющихся публикаций и определение особенности судебно-медицинской диагностики смертельных отравлений клозапином.

Клозапин — международное непатентованное наименование, это действующее вещество таких известных в судебно-медицинской литературе лекарственных препаратов, как лепонекс и азалептин. Клозапин (С18 Н19 СlN4) — производное дибензодиазепина, обладает нейролептической активностью, оказывает быстро наступающее седативное действие, что явилось причиной злоупотребления им для получения наркотического эффекта и использования в криминальных целях. Препарат предназначен для лечения шизофрении, маниакальных состояний, психозов, эмоциональных и поведенческих расстройств, особенно часто при алкоголизме. Выпускается в виде таблеток по 25 и 100 мг, раствор для инъекций (50 мг). Относится к группе атипичных антипсихотических средств (отличительная особенность группы — вещества практически не вызывают экстрапирамидных расстройств). Помимо антипсихотического действия, препарат оказывает седативное, противорвотное и гипотермическое действие; обладает антисеротонинергическим, антигистаминным, периферическим и центральным м-холиноблокирующим и альфа-адреноблокирующим свойствами [3]. В случаях передозировки клозапина смертность составляет около 12%. Смерть наступает после приема доз, превышающих 2000 мг (80 таблеток по 25 мг), но описаны случаи, когда больные выздоравливали после приема более 10 000 мг препарата (400 таблеток по 25 мг). Терапевтический эффект у взрослых достигается при разовой дозе 50—100—200 мг; суточная доза 200—400 мг; максимальная суточная доза до 600—900 мг (0,6—0,9 г). Условно-смертельной разовой дозой считают 3 г [4—8], но в литературе [5] описаны нефатальные случаи отравлений при приеме более высоких доз препарата (до 16 г). В итоге 13-летнего ретроспективного зарубежного исследования [9] установлено, что 50% риск развития тяжелого отравления возникает при приеме 0,9 г клозапина пациентами старше 50 лет и 14,5 г пациентами моложе 50 лет. В клинической практике клозапин используется с 1972 г. [7, 10]. До недавнего времени он входил в список Б лекарственных средств, включенный в Государственную фармакопею РФ, назначение, дозирование и хранение которых должно производиться с осторожностью. В настоящее время список Б отменен [11, 12].

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность 27—60%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2,5 ч. Связь с белками плазмы 95%. Распределяется в биосредах неравномерно: проникает через гематоэнцефалический барьер, однако накапливается в мозге в значительно меньших количествах, чем в печени, легких, почках. Для него характерна энтерогепатическая циркуляция [6, 13].

Метаболизируется в печени ферментной системой CYP_1A2 (катализируется цитохромом P-450) [14]. Первый этап биотрансформации — ряд окислительных процессов, второй — конъюгация, в результате чего образуются активные (дезметилклозапин, клозапин-N-оксид) и неактивные (глюкурониды, гидрокси- и метилтиопроизводные) метаболиты [13]. Результаты некоторых исследований [15—17] свидетельствуют о необходимости более углубленного изучения токсической активности метаболитов и роли их в патогенезе различных эффектов, так как активные метаболиты клозапина (клозапин-N-оксид) могут подвергаться обратной трансформации в клозапин, тем самым поддерживая его длительную циркуляцию в организме [13].

Клозапин выделяется из организма в 2 фазы: первая быстрая, вторая замедленная: период полувыведения второй фазы в среднем 12 ч (от 6 до 24 ч). Около 50% введенной дозы выводится с мочой и 30—35% с желчью, в основном в виде метаболитов [18].

В нашей стране клозапин обратил на себя внимание судебно-медицинских экспертов-химиков в 80-е годы прошлого века. За последние годы разработаны и усовершенствованы методики судебно-химического обнаружения и количественного определения клозапина и его метаболитов, выделенных из биологических объектов на основе тонкослойной, газожидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии, ИК-спектрофотометрии. Определены необходимые объем и полнота судебно-химического исследования для составления заключения об обнаружении клозапина [3, 11, 19, 20]. В одной из последних отечественных работ [21], посвященной разработке методики определения клозапина в крови, моче и печени с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии, указано, что современным пределом обнаружения клозапина является 0,001 мг%; потери при изолировании составляют 40—60% (относительная погрешность 10—11%).

Установлено, что клозапин и его метаболиты сохраняются в трупном материале в течение примерно 1,5 мес, а при хранении биоматериала в условиях холодильника (4 °С) — не менее 3 мес [3, 22]. Наш опыт практической работы свидетельствует о том, что обнаружить клозапин в органах эксгумированного трупа можно и через 22 мес после захоронения.

В зарубежной литературе [23] особое внимание уделяют обнаружению не только клозапина, но и его метаболитов: N-дезметилклозапина (норклозапин) и клозапин-N-оксид, а также количественному соотношению нативного клозапина и норклозапина, что может предоставить дополнительную информацию при установлении времени и дозы принятого вещества.

Клозапин часто принимают в смеси с другими средствами или на фоне алкогольного опьянения. В связи с этим важно отметить некоторые особенности взаимодействия клозапина с другими препаратами. Известно, что одновременное использование его с веществами, повышающими активность ферментов системы цитохрома P-450 (финлепсин, фенитрин, никотин), особенно с этиловым спиртом, приводит к более быстрому метаболизму и соответственно снижению концентрации клозапина в крови. Совместный прием с препаратами, понижающими активность данного цитохрома (циметидин, антибиотики из группы макролидов, ряд ингибиторов обратного захвата серотонина, особенно флувоксамин и кофеин), замедляет метаболизм клозапина [5]. Содержание клозапина в крови может повышаться также при одновременном приеме с препаратами, обладающими более высокой степенью связывания с белками (например, с варфарином) [5]. Все это усложняет оценку и диктует необходимость более осторожно подходить к интерпретации результатов судебно-химических исследований при обнаружении в крови умерших не только клозапина или его метаболитов, но и этилового спирта.

Клиническая картина отравлений характеризуется синдромом угнетения центральной нервной системы различной степени выраженности в зависимости от концентрации вещества в крови. При пороговых концентрациях отмечаются вялость, сонливость, адинамия, в то время как при критических и смертельных — коматозное состояние различной глубины, нарушение функции внешнего дыхания и нестабильность гемодинамики с развитием синдрома малого сердечного выброса. Последний обусловлен снижением венозного возврата крови и нарушением сократительной способности в условиях гипоксемии, при этом производительность сердца поддерживается за счет высокой тахикардии [5]. Коматозному состоянию может предшествовать нейролептический синдром, который характеризуется спутанностью сознания, зрительными галлюцинациями, психомоторным возбуждением, гиперсаливацией [5].

При анализе лабораторных показателей обращает на себя внимание лейкоцитоз, лимфоцитопения в сочетании со снижением показателей клеточного звена иммунитета, повышение лейкоцитарного индекса интоксикации. Результаты биохимических исследований крови выявляют сниженное содержание белка, повышение количества креатинина, что свидетельствует о нарастании эндотоксикоза [23]. Важное место в патогенезе отравления занимают перекисное окисление липидов и угнетение системы антиоксидантной защиты. Показателем, свидетельствующим о нарастании перекисного окисления липидов, является содержание в крови малонового диальдегида и его прогрессирующее нарастание [5, 24]. Из гемореологических показателей отмечаются повышение вязкостных характеристик крови и плазмы, содержания фибриногена, а также агрегационной активности эритроцитов и тромбоцитов [5, 23].

Развитие терминального состояния и смерти в токсикогенную стадию острого отравления клозапином (1—2-е сутки) связано с прогрессированием ранних осложнений: нарушение гомеостаза, функций центральной и периферической нервных систем, развитие эндотоксикоза [5, 25]. Можно выделить два основных варианта танатогенеза: паралич дыхательного центра и острая сердечно-сосудистая недостаточность [5, 7]. В соматогенной фазе отравления (3—6-е сутки) смерть наступает на фоне развития поздних осложнений, в первую очередь пневмонии, энцефалопатии и тромбоэмболии легочной артерии [2, 5]. Основное позднее осложнение при острых отравлениях клозапином — бронхопневмония [5]. Фоном для ее развития служат искусственная вентиляция легких, аспирация, а также венозный застой в легких [5, 26]. Обращают на себя внимание поражения трахеобронхиального дерева различной степени выраженности, чаще отмечается катаральный трахеобронхит, реже — эрозивная форма поражения [5]. При бактериоскопическом исследовании выявляется полиморфная микрофлора [2]. Тромбоэмболии при отравлениях клозапином рассматривают как проявление его побочного действия [15, 26], так как он способен вызывать повышение адгезии и агрегации тромбоцитов, а также создает условия статического типа кровотока при тяжелых отравлениях, сопровождающихся коматозным состоянием [27].

Во многих исследованиях [2, 4] об отравлениях клозапином приводятся сведения, которые могут помочь при планировании и проведении судебно-медицинского исследования погибших в условиях неочевидности, при подозрении на криминальное отравление. Криминальные отравления клозапином встречаются, как правило, среди мужчин трудоспособного возраста. Трупы умерших «скоропостижно» обнаруживают прохожие на улице, в лесопарках, подъездах, на платформах метро, в вагонах электропоездов, на вокзалах, остановках городского транспорта.

Патологические изменения во внутренних органах имеют преимущественно неспецифический характер и проявляются дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов, как и при отравлениях другими препаратами нейротропного действия. Отмечаются отек головного мозга и легких, кровоизлияния в слизистую оболочку желудка, очаговые интраальвеолярные кровоизлияния, дистелектазы, дистрофические изменения почек и миокарда [2, 7, 28]. При длительном употреблении клозапина с целью лечения психического заболевания выявляются изменения в печени и поджелудочной железе [2, 5, 24, 28], аналогичные изменениям при алкоголизме, но рассматривающиеся как результат побочного действия препарата. В целом морфологические признаки при острых отравлениях клозапином неспецифичны и должны рассматриваться в комплексе с результатами судебно-химического исследования.

Интересными для экспертной практики и оценки отравлений клозапином являются клинические наблюдения случаев удлинения интервала Q—T на ЭКГ при приеме препарата. Если интервал превышает 500 мс, резко повышается риск серьезных аритмий: например, пируэт-тахикардии, которая примерно в 1 из 10 случаев приводит к смерти [5, 29]. Считают, что риск внезапной смерти, связанной с приемом клозапина, повышается у лиц с уже имеющимся заболеванием сердца, у тех, кто принимает одновременно несколько препаратов, действующих на интервал Q—T, и у тех, кто принимает антипсихотические препараты в высокой дозе в течение длительного периода [29].

Исследователи [30, 31] отмечают связь приема клозапина с развитием потенциально фатального миокардита (так называемый клозапинассоциированный эозинофильный миокардит) у соматически здоровых пострадавших.

В зарубежных источниках [9, 32—34] имеются указания на посмертное повышение содержания клозапина в крови по сравнению с таковым до наступления смерти. Авторы связывают это с посмертным перераспределением, одной из причин которого может быть диффузия вещества из органов с высокой его концентрацией (например, из желудка) в кровь. Экспериментально установлено, что посмертное повышение концентрации клозапина в крови из какой-либо «центральной» вены может возрастать до 300%, норклозапина — до 460%; в крови из периферической вены клозапина до 155%, норклозапина до 185%. Отношение концентрации клозапина в крови из сердца и крупных «центральных» сосудов трупа к концентрации в крови из периферических вен составляет 2,8 [35]. Мы считаем, что при интерпретации результатов посмертных судебно-химических исследований необходимо учитывать возможность посмертного повышения содержания клозапина в крови по сравнению с прижизненным.

В настоящее время не вызывает сомнений, что истинное представление о тяжести химической травмы дает прежде всего количественное содержание токсиканта в крови пострадавших [36]. Следует подчеркнуть, что для клозапина характерна близость терапевтических и токсических концентраций, при этом большое значение имеют индивидуальный ответ организма на поступление вещества, а также предшествующий прием препарата с лечебной целью [3, 5]. Согласно данным литературы, смертельная концентрация клозапина в крови составляет 1,3 мг%, в печени — 2 мг%, в почках — 2,5 мг% [8]; токсический эффект наблюдается при концентрации клозапина в крови 0,09—0,7 мг%, в моче — 0,43 мг%; в печени летальные концентрации клозапина составляют 0,65—8,5 мг%, в моче — 1,1 мг% [37]. В одном из последних зарубежных исследований [38] указано, что терапевтической концентрацией клозапина в плазме крови является 0,35—0,6 мг/л, токсической — 0,6—1,0 мг/л; при концентрации более 1 мг/л возможно развитие коматозного состояния. Указанные диапазоны концентраций пересекаются, а в большинстве источников противоречат друг другу [39—41]. Объясняется это тем, что ни одно из исследований не отвечает современным требованиям доказательной медицины, так как в нем нет четкого и научно обоснованного доказательства того, что во всех случаях речь идет именно о смертельном отравлении. Кроме того, в большинстве этих исследований, как практически во всех судебно-химических лабораториях страны, концентрация в экспертизах указывается в миллиграмм-процентах (мг%), а это внесистемная единица, которая не входит в Международную систему единиц (СИ). Это обстоятельство затрудняет интерпретацию полученных результатов судмедэкспертами-практиками и не позволяет им проводить сопоставления полученных данных с мировыми образцами справочной токсикологической информации. Миллиграмм-проценты — это количество миллиграммов (мг) искомого вещества, содержащееся в 100 мл исследуемого раствора или в 100 г вещества.

В России действует ГОСТ 8.417—2002, предписывающий обязательное использование единиц СИ как в повседневной жизни, так и в науке и технике. Системной единицей (единицей СИ) измерения концентрации является мг/л (1 мг% = 10 мкг/мл =  10 мг/л = 0,01 мг/мл).

Нам встретилось только одно современное отечественное исследование [5], в котором с позиций доказательной медицины проведено токсикометрическое изучение клинических проявлений и исходов при отравлении клозапином. В нем на конкретных клинических примерах показано, что пороговой концентрацией клозапина в крови является 0,12±0,06 мг/л, критической — 1,01±0,2 мг/л, смертельной — 3,5±1,5 мг/л. Согласно современным требованиям, именно такая интерпретация токсикологических данных в отношении отравлений клозапином, по нашему мнению, является наиболее верной и аргументированной.

Возможность использования клозапина с преступными целями следует иметь в виду во всех подозрительных по обстоятельствам случаях и при исследовании трупов с признаками, характерными для острого отравления. В настоящее время существуют высокочувствительные методы обнаружения клозапина в биоматериале, позволяющие определить следовые количества вещества и его метаболитов. Судебно-медицинский эксперт в своей практической деятельности должен помнить, что обнаружение в тканях токсиканта не всегда тождественно смерти от отравления им и может свидетельствовать лишь об употреблении вещества незадолго до смерти. Морфологические изменения при острых смертельных отравлениях клозапином имеют преимущественно неспецифический характер и представлены дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов.

При решении вопроса о причине смерти в случаях исследования трупов, в биологических жидкостях и органах которых был обнаружен клозапин, следует критически оценить результат судебно-химического исследования, сопоставив его с морфологической картиной, обнаруженными фоновыми и сопутствующими заболеваниями, а также учесть возможность новообразования клозапина и определить характер его взаимодействия с другими выявленными веществами. Истинное представление о тяжести химической травмы дает лишь количественное содержание токсиканта в крови погибших. Установлено, что смертельной концентрацией клозапина в крови является 3,5±1,5 мг/л. Обнаружение клозапина в других органах и тканях можно рассматривать как факт, подтверждающий употребление вещества незадолго до наступления смерти, а роль его в танатогенезе при этом неоднозначна и требует существенного уточнения и специального объяснения.

При криминальных отравлениях клозапином следует иметь в виду, что смесь клозапина с этиловым спиртом (в любом соотношении этих двух веществ) входит в список одурманивающих веществ, утвержденный Постоянным комитетом по контролю наркотиков в 2005 г. [42]. В случаях, когда в целях хищения чужого имущества в организм потерпевшего против его воли или путем обмана введено опасное для жизни или здоровья одурманивающее вещество для приведения его в беспомощное состояние, содеянное квалифицируется как разбой [43]. В связи с этим факт обнаружения клозапина в биосредах трупа является важной информацией для правоохранительных органов.

По нашему мнению, необходима критическая оценка результатов положительного судебно-химического исследования как доказательства смертельного отравления клозапином, тем более в связи с отсутствием однозначных морфологических эквивалентов этой патологии. Следует также проводить комплексное изучение этой проблемы.