В последние десятилетия в России и Западной Европе традиционные наркотики начали вытесняться так называемыми дизайнерскими. Это синтетические психоактивные вещества, разрабатываемые путем модификации структуры известных наркотиков с целью обхода действующего законодательства или усиления наркотического действия. «Если наркотик сохранит способность воздействовать на рецепторы, он будет по-прежнему оказывать желаемое действие, но при этом не будет запрещен законом. Иначе говоря, специалист-химик может слегка изменить молекулу героина и получить новый наркотик с теми же свойствами. И преследовать распространение этого нового соединения по закону будет невозможно» [1]. В 80-х годах XX века на черном рынке в качестве аналогов героина стали появляться синтетические опиоидные препараты, главным образом на основе молекулы фентанила или мепередина (например α-метилфентанил) [2]. Позже такие синтетические заменители стали называть дизайнерскими наркотиками. По мере появления данных о злоупотреблении этими препаратами их стали включать в списки контролируемых субстанций в большинстве стран мира.

Производные фентанила представляют собой класс высокоэффективных синтетических наркотических анальгетиков, действующих прежде всего на μ-опиоидные рецепторы. В нелегальном обороте их применяют в основном как заменители героина. Часть из них синтезирована специально для использования в нелегальном обороте. Биологическое действие фентанилов подобно действию опиатов, однако сам фентанил и некоторые его аналоги по эффективности в сотни и тысячи раз превышают эффективность классических опиатов [3, 4].

К настоящему времени синтезировано более 200 аналогов фентанила, которые различаются по эффективности и продолжительности действия. Некоторые из них (фентанил, суфентанил, альфентанил, лофентанил) давно и успешно используются в медицине и ветеринарии для обезболивания при операциях различного профиля.

На рис. 1 приведена обобщенная структура некоторых аналогов фентанила, в табл. 1 — названия аналогов, встречающихся в нелегальном обороте, с соответствующими заместителями в различных положениях, а в табл. 2 — данные литературы об эффективных (ED50) и летальных дозах (LD50), относительной анальгетической активности (по морфину) некоторых производных фентанила. Широкие интервалы значений активности для 3-метилфентанила и его β-гидроксипроизводного (охмефентанил) обусловлены различием в физиологической активности различных изомеров этих соединений. Существенные различия в эффективных дозах и анальгетической активности соединений, по данным разных авторов, объясняются различным методическим подходом к расчету этих параметров.

В связи с высокой анальгетической активностью производные фентанила представляют опасность при нелегальном потреблении: некоторые из них уже используются как потенциальные отравляющие вещества. В литературе [9—15] описаны многочисленные случаи интоксикации веществами данной группы. Отдельные обзоры [4, 16] посвящены главным образом аспектам использования и токсическому действию производных фентанила и содержат минимальную информацию о их биотрансформации. Сведения о метаболизме производных фентанила, распространенных в нелегальном обороте, в литературе немногочисленны и разрозненны. В доступных базах данных практически отсутствуют сведения о физико-химических свойствах их основных метаболитов, которые необходимы для выбора методики подготовки проб и анализа, а также для интерпретации полученных результатов.

Цель работы — систематизация и обобщение имеющихся данных о биотрансформации основных производных фентанила, а также рекомендации по выбору методов подготовки биопроб для надежного обнаружения фактов употребления наркотических веществ данной группы.

Приводим некоторые сведения о метаболизме отдельных наркотических анальгетиков семейства фентанила, физико-химических свойствах их основных метаболитов. Расчеты физико-химических констант нативных соединений и основных метаболитов, влияющих на поведение этих веществ в организме, выполнены с помощью программы ACD/Labs 6,0.

3-Метилфентанил (3-MF, mefentanyl); N-(3-метил-1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил)-N-фенилпропионамид; CAS № 42045−86−3; C23H30N2O, мол. масса = 350,4 г/моль. Имеет цис- и трансизомеры, каждый из которых находится в двух оптических формах. Фармакологическая активность 3R, 4S-цис-3-метилфентанила более чем в 5000 раз превышает анальгетическую активность морфина [5, 17]. Впервые 3-метилфентанил появился в нелегальном обороте в 1983 г. [18]. В 80-х годах прошлого столетия в США зафиксировано более 100 случаев его передозировки [9]. В последние несколько лет широко распространен в нелегальном обороте на северо-западе РФ и в странах Балтии [10—12]. В большинстве стран мира является контролируемой субстанцией. Концентрация 3-метилфентанила в крови в летальных случаях определена 0,3—0,9 нг/мл [12]. Схема биотрансформации 3-метилфентанила (без учета конъюгации) приведена по данным M. Meyer и соавт. [19]. Основные пути метаболизма 3-метилфентанила (рис. 2):

— N-деалкилирование (норметаболиты 2, 3, 4);

— ароматическое гидроксилирование фенилэтильного фрагмента (метаболиты 6, 8, 9);

— окисление по алкильной цепи (метаболиты 3, 5, 7, 8);

— конъюгация с глюкуроновой кислотой (метаболиты 4, 6, 8, 9).

В моче нативное соединение может быть обнаружено не всегда, поэтому авторы [19] предлагают в качестве маркера употребления 3-метилфентанила использовать его норметаболит (метаболит 2) (см. рис. 2). Для идентификации 3-метилфентанила и некоторых производных его основных метаболитов методом ГХ-МС можно пользоваться библиотекой масс-спектров MPW-2011.

В табл. 3 приведены некоторые физико-химические свойства 3-метилфентанила и его основных метаболитов, которые влияют на выбор методики подготовки проб биосред к анализу, а также на поведение этих веществ в организме.

В литературе описаны случаи обнаружения 3-метилфентанила в биологическом материале методом ГХ-МС [10, 20]. Все эти случаи относятся к летальным передозировкам. Как правило, для надежного выявления фактов употребления 3-метилфентанила чувствительности метода ГХ-МС недостаточно. Большинство авторов используют предварительный скрининг иммунными методами, например RIA [21], и подтверждение методом ВЭЖХ с тандемным масс-спектрометром [22, 23]. Такая схема анализа связана не только с низкими концентрациями анализируемых веществ в биосредах, но и с законодательством ряда стран, где только данные тандемной масс-спектрометрии служат доказательством факта употребления нелегальных веществ.

α-Метилфентанил (α-МF, «China White»); N-[1-(1-метил-2-фенилэтил)-4-пиперидинил]-N-фенилпропионамид; CAS № 79704−88−4, C23H30N2O; мол. масса 350,4 г/моль. Зафиксирован в нелегальном обороте в 1982 г. По анальгетическому действию сравним с фентанилом (см. табл. 2), однако летальная доза значительно ниже, в связи с чем не получил распространения в качестве лекарственного средства. Вследствие высокой токсичности — один из самых опасных аналогов фентанила при нелегальном приеме, наряду с ацетилфентанилом и 3-метилфентанилом. В США, РФ и большинстве стран Западной Европы является контролируемой субстанцией. Концентрация α-метилфентанила и его дезпропионилметаболита в крови при передозировке 3,1 и 3,8 нг/мл соответственно [13]. На рис. 3 приведена схема биотрансформации α-метилфентанила (без учета конъюгации) по данным S. Sato и соавт. [24]. Основные пути метаболизма α-метилфентанила не отличаются от таковых 3-метилфентанила. Это N-деалкилирование, ароматическое гидроксилирование, гидроксилирование по алкильной цепи и конъюгация с глюкуроновой кислотой метаболитов, гидроксилированных по ароматическому фрагменту молекулы. В табл. 4 представлены некоторые расчетные физико-химические свойства α-метилфентанила и его основных метаболитов.

Проводили исследование экскреции метаболитов [24] на крысах, у которых основные метаболиты 2, 3, 4 (см. рис. 3) идентифицировали до 72 ч после приема около 4 мг α-метилфентанила. Нативное соединение и другие минорные метаболиты были обнаружены в моче спустя не более 24—48 ч. Основные метаболиты α-метилфентанила дезалкилированные, поэтому их обнаружение в моче еще не доказывает факт приема именно α-метилфентанила. Такие метаболиты образуются при употреблении фентанила и некоторых его производных. В связи с этим для доказательства приема α-метилфентанила требуется обнаружение его уникальных гидроксилированных метаболитов или самого α-метилфентанила. Как правило, концентрация α-метилфентанила и его основных метаболитов в биологических средах достаточна для их обнаружения методом ГХ-МС; для их идентификации можно использовать библиотеку масс-спектров MPW-2011. По приведенным для 3-метилфентанила соображениям юридического характера, требуется подтверждение методом, использующим тандемную масс-спектрометрию (ГХ-МС/МС или ВЭЖХ-МС/МС).

Ацетилфентанил (GR-001); N-(1-фенилэтилпиперидин-4-ил)-N-фенилацетамид, CAS № 3258−84−2, GR-001; ацетилфентанил, дезметилфентанил или ацетилированный аналог фентанила; C21H26N2O, мол. масса 322,4 г/моль. В 2012—2013 гг. в нескольких субъектах РФ и отдельных регионах мира [14, 25, 26] зафиксированы летальные случаи после употребления ацетилфентанила, продаваемого через интернет-магазины под коммерческим названием GR-001. В РФ обнаружен в составе курительных смесей, изготавливаемых кустарно; входит в список запрещенных для оборота наркотических средств [27].

Эффективная доза ацетилфентанила примерно в 10 раз ниже, чем морфина, но в 3 раза выше фентанила [3]. Летальная доза ацетилфентанила (9,3 мг/кг) примерно в 7 раз ниже, чем фентанила, и в 50 раз ниже, чем морфина. Y. Higashikawa и S. Suzuki [3], изучив анальгетическую активность некоторых аналогов фентанила, показали, что ацетилфентанил наряду с α-метилфентанилом и 3-метилфентанилом, является одним из наиболее опасных аналогов фентанила вследствие узкого диапазона безопасных доз. На рис. 4 приведена схема биотрансформации ацетилфентанила в организме человека, составленная по результатам исследования экспертных судебно-медицинских образцов мочи [25]. В отличие от 3-метилфентанила и α-метилфентанила основным путем биотрансформации ацетилфентанила является не N-дезалкилирование, а гидроксилирование по фенилэтильному фрагменту (метаболиты 3, 8). Наибольшую интенсивность на хроматограммах различных производных по общему ионному току имеют пики гидроксилированных метаболитов, тогда как дезацетилированные метаболиты (4, 5, 9, 10) минорные.

В фазе II метаболизма ацетилфентанила из гидроксилированных по фенилэтильному фрагменту метаболитов образуются конъюгаты, а также происходит метилирование одного из гидроксилов. Степень конъюгирования всех идентифицированных гидроксилированных метаболитов составляет от 74±10% (n=3) для моногидроксилированных до 100% (n=3) для дигидроксилированных метаболитов [25]. В табл. 5 приведены некоторые физико-химические свойства ацетилфентанила и его основных метаболитов.

Масс-спектры электронного удара основных метаболитов ацетилфентанила и их производных в коммерческих библиотеках отсутствуют, но они приведены в работе А.Б. Мелентьева и соавт. [25]. Исследование экскреции продуктов биотрансформации ацетилфентанила на крысах [28] показало, что спустя 3 ч после введения 3 мг/кг концентрация ацетилфентанила и его норметаболита достигает 16—17 мкг/мл, что более чем достаточно для обнаружения фактов его употребления при рутинном скрининге методом ГХ/МС.

Карфентанил (R-33799), метиловый эфир 4-((1-оксопропил)-фениламино)-1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинкарбиновой кислоты; CAS № 59708−52−0; C24H30N2O3, мол. масса 394,5 г/моль. Является модификацией структуры фентанила. Синтезирован в 1974 г. Это один из самых сильных коммерчески используемых анальгетиков. Применяется в основном в ветеринарии под названием Wildnil для обездвиживания крупных животных, в том числе носорогов и слонов. Например, для анестезии белого медведя достаточно дозы 0,00002 мг/кг [4]. В связи с высокой анальгетической активностью представляет интерес как потенциальное отравляющее вещество, так как проявляет активность при ингаляции паров или аэрозолей [4]. В 2002 г. во время захвата террористами театрального центра на Дубровке спецслужбы применили спецсредство «Колокол», состоящее из производных фентанила карфентанила и ремифентанила [15]; зафиксировано 125 летальных исходов. В РФ в 2013 и 2014  гг. карфентанил обнаружили в нелегально распространяемых смесях, продаваемых под видом героина. В литературе мы не обнаружили работ об изучении биотрансформации карфентанила в организмах теплокровных животных. B исследованиях, посвященных выявлению карфентанила в биологических объектах [15, 22], в качестве маркеров употребления карфентанила использовали нативный карфентанил и его норметаболит (рис. 5). Период полувыведения норкарфентанила больше, чем карфентанила [22], что означает возможность более длительного периода его обнаружения после приема карфентанила по сравнению с нативным соединением.

Концентрации карфентанила и норкарфентанила в образцах крови и мочи пострадавших в октябре 2002 г. в театральном центре на Дубровке была ниже 0,5 нг/мл, что не позволило применить для их обнаружения методы ГХ-МС и ГХ-МС-МС [15]. Только с помощью ВЭЖХ-МС-МС с пределом обнаружения 0,02 нг/мл в моче пострадавших были выявлены карфентанил и норкарфентанил. L. Wang и J. Bernert [22] предложили методику для целевого установления наличия 13 производных фентанила в моче методом ВЭЖХ-МС-МС с химической ионизацией при атмосферном давлении с пределами обнаружения 0,027 нг/мл для норкарфентанила и 0,003 нг/мл для карфентанила.

Таким образом, высокая анальгетическая активность аналогов фентанила, низкие дозы, требующиеся для создания наркотического эффекта, и возможность получения структурных модификаций создают значительные трудности в их идентификации в биологических средах организма. Некоторые аналоги фентанила можно идентифицировать при скрининге мочи методом ГХ-МС, однако концентрация большинства нелегальных аналогов и их метаболитов в биологических жидкостях слишком мала, чтобы гарантировать их обнаружение данным методом. Наиболее надежна схема, использующая предварительный скрининг аналогов фентанила методом радиоиммуноанализа [21] и подтверждение методом ВЭЖХ с тандемным масс-спектрометром [22, 23]. Такой подход обеспечивает высокую надежность и требуемую чувствительность для обнаружения всех известных аналогов фентанила, а также обеспечивает юридическое доказательство фактов их нелегального употребления.

Конфликт интересов отсутствует.