ВНС — вегетативная нервная система

ЕС-клетки — энтерохромаффинные клетки

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ПК — прямая кишка

СО — слизистая оболочка

СРК — синдром разраженного кишечника

ТК — толстая кишка

ЭНС — энтеральная нервная система

ЯК — язвенный колит

Моторная функция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — важный компонент процесса пищеварения, обеспечивающий захват пищи, ее механическую обработку (измельчение, перемешивание) и продвижение вдоль по пищеварительному тракту в строгом соответствии с периодами химической переработки пищевых ингредиентов в его отделах.

Толстая кишка (ТК) как объект регуляторных влияний, осуществляемых серотонином, занимает особое место, поскольку сложный процесс пищеварения у человека завершается в дистальном отделе ЖКТ — ТК.

Серотонинергическая регуляция моторной деятельности ТК в норме

Серотонин — один из основных нейротрансмиттеров кишки [1]. В слизистой оболочке (СО) ТК синтезируется и накапливается значительная часть всего серотонина, имеющегося в организме. Серотонин синтезируется и депонируется в энтерохромаффинных клетках (ЕС-клетках), максимум содержания которых обнаружен в прямой и двенадцатиперстной кишке [2]. Механическая деформация ЕС-клеток вызывает освобождение серотонина, что подтверждается увеличением количества серотонина, выделяющегося в просвет кишки при повышении давления внутри ее просвета. Данные морфологических исследований свидетельствуют также о существовании нейрогенных влияний на ЕС-клетки. Возможность таких влияний подтверждают эксперименты со стимуляцией эфферентных волокон блуждающего и симпатического нервов, в результате которой уменьшается количество серотонина в ЕС-клетках [3]. Освобождение серотонина является промежуточным этапом в воздействии различных стимулирующих факторов на стенку кишки [4].

Серотонинергические нейроны широко представлены в нервной системе кишечника (энтеральная нервная система — ЭНС), в том числе человека; с помощью иммуноцитохимических методик они идентифицированы главным образом в ауэрбаховом сплетении кишки человека [5]. Серотонинергические преганглионарные волокна расположены преимущественно в межмышечном нервном сплетении, выявлены связи волокон данного типа с постганглионарными нейронами. Серотониниммунореактивные волокна образуют сплетения, прослеживаясь до циркулярного мышечного слоя; встречаются и в подслизистой основе.

Морфологические и гистохимические исследования позволили выявить серотонин в превертебральных ганглиях [6]. В составе симпатического ствола и парaсимпатических нервов имеются волокна, содержащие серотонин [7].

Рассматривая роль серотонина в перистальтическом рефлексе, следует учитывать его способность повышать возбудимость миентеральных (мышечно-кишечных) нейронов. Полагают, что холинергические моторные нейроны, которые являются общим конечным путем для внеорганных и интрамуральных рефлекторных влияний, отдают отростки, распространяющиеся вверх и вниз по длине кишки. Это пространственное распределение отростков холинергических нейронов обеспечивает координированное распространение возбуждения циркулярной и продольной мышцы соответственно выше и ниже места раздражения [8].

Действия серотонина опосредствованы активацией соответствующих рецепторов 5-НТ. Рецепторы 5-HT_1А, а также 5-HT3 и 5-HT4 содержатся на энтеральных нейронах [1]. В хронических опытах на собаках показано, что серотонин, введенный внутривенно, стимулирует сократительную активность проксимального отдела ТК, преимущественно активируя рецепторы 5-HT₁, тогда как в средних и дистальных отделах серотонин действует как на рецепторы 5-HT₁, так и на 5-HT₂ [8]. Активация серотонином рецепторов 5-HT4 и HT_1Р стимулирует моторную активность ТК, подобно ацетилхолину и пептиду, ассоциированному с кальцитонингеном [1].

Рецепторы 5-HT_1Р наряду с 5-HT3 и 5-HT4 наиболее тесно связаны с синдромом разраженного кишечника (СРК). Серотонин, активируя главным образом рецепторы 5-HT_1А, стимулирует адгезию и миграцию тучных клеток; рост численности последних, как и ЕС-клеток, показателен для ТК. Серотонин при СРК рассматривается как провоспалительный медиатор, в одном ряду с цитокинами и реактивными формами кислорода [9].

Исследование содержания рецепторов 5-HT_2В иммунореактивным методом показало, что они наиболее выражены в продольном мышечном слое и миентеральном сплетении и минимально — в циркулярном мышечном слое. Ceротонин, активируя рецепторы 5-HT_2В, вызывает повышение активности мышечной ткани ТК [10].

Блокада рецепторов 5-HT3 тормозит увеличение тонуса ТК человека после приема пища в норме и при карциноидной диарее [11]. Соответственно активация данных рецепторов может способствовать повышению тонуса ТК.

мРНК рецептора 5-HT4 обнаруживается по всей длине кишечника человека, где ее содержание в 2—12 раз выше, чем в печени [12]. В кишечнике человека представлены изоформы этого рецептора 5-HT4A, 5-HT4B, 5-HT4C, 5-HT4D, 5-HT4G и 5-HT4I [13], причем изоформа 5-HT4D представлена только в кишечнике, где пресинаптические рецепторы 5-HT4 способствуют освобождению ацетилхолина.

Активация рецепторов 5-HT4 блокирует и возбуждает мышечную активность ТК. Торможение, по-видимому, является результатом прямого воздействия на мышцы; усиление моторики обусловлено активацией нейрональных возбуждающих холинергических путей. S. Cellek и соавт. [14] показали, что индуцированное рецепторами 5-HT4 торможение мышечной активности осуществляется с участием блокирующих нитрергических путей. Активация рецепторов 5-HT4, расположенных на миентеральных возбуждающих холинергических нейронах желудка и ТК человека, способствует высвобождению ими ацетилхолина [15].

Возбуждение рецепторов 5-HT4 циркулярных гладких мышечных клеток ТК человека приводит к их релаксации [15]. Однако, по мнению других авторов, рецепторы 5-HT4 являются предпочтительной мишенью для прокинетических препаратов, поскольку активация быстрой передачи сигналов в синапсах миентерального сплетения усиливает моторные рефлексы [16]. Агонист рецепторов 5-HT4 тегасерод способствовал повышению тонуса ТК и фазным сокращениям.

Серотонин играет важную роль в регуляции афферентных сигналов, моторики ЖКТ и секреции [1]; следовательно, нарушения биосинтеза, содержания, освобождения или обратного захвата серотонина негативно сказываются на функциях ЖКТ. Серотонин удаляется из интерстициального пространства путем обратного захвата, специализированными транспортными белками SERT. Системы связывания серотонина выявлены также в энтеральных симпатических окончаниях, выделяющих при раздражении серотонин [17].

Серотониновый транспортер SERT может иметь патофизиологическое значение при колите, что подтверждено падением экспрессии SERT в воспаленной СО кишки в эксперименте и клинике язвенного колита (ЯК) [18]. Аналогичное явление можно отметить у пациентов с СРК. Напомним, что серотонин является не только нейротрансмиттером, но и важным медиатором воспаления и иммунитета. В частности, индоламин способствует экстравазации и миграции Т-клеток в воспаленную ткань и усиливает тяжесть ЯК, когда сочетается с дефицитом интерлейкина-10 [19]. Приведенные данные указывают на преимущественно провоспалительную роль серотонина при данных заболеваниях. В связи с этим использование ингибиторов обратного захвата серотонина при воспалении ТК требует осторожности, так как увеличивает, в частности, риск развития желудочно-кишечного кровотечения, причем с такой же вероятностью, как и вследствие регулярного применения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Основным механизмом остановки перемещения серотонина через плазматическую мембрану является использование внутриклеточных ферментов — моноаминооксидазы и глюкуронилтрансферазы [1]. Транспортер SERT, характеризующийся высоким сродством к серотонину, является пресинаптическим белком, специализирующимся на удалении серотонина из синаптической щели. Он широко представлен не только в центральных и периферических серотонинергических нейронах, но и в эпителиальных клетках кишечника [20] и тромбоцитах [21]. Особенно важна роль энтероцитов как носителей SERT в СО, где у человека не найдено серотонинергических нейронов. Ингибирование флюорексетином SERT в СО стимулирует энтеральные рефлексы и усиливает мобилизацию афферентных нейронов. Отметим, что у генетически модифицированных мышей без SERT наблюдается повышенная моторная деятельность ЖКТ и усилена моторика ТК в связи с ростом доли воды в содержимом кишечника [22]. По-видимому, пластичность серотонинергических механизмов обусловливает смену диареи — запором и обратно [1]. Обнаружены изоформы SERT и показана функциональная эффективность одной из них (5-HTTLPR) при хориокарциноме человека, в лимфобластах и ТК [23].

Пейсмекерные клетки Кахаля. Клетки Кахаля участвуют в проведении и усилении сигналов от возбуждающих холинергических и тормозных нитрергических моторных нейронов. Наконец, эти клетки действуют в качестве механосенсоров, экспрессируя на своей мембране механочувствительные ионные каналы.

Уменьшение числа интестинальных водителей ритма является патофизиологической основой нарушения моторики ТК. Полагают, что клетки Кахаля межмышечного сплетения выступают в роли генераторов медленных импульсных волн в гладкомышечном слое. Клетки Кахаля миентерального сплетения задают волны пропульсивных сокращений ТК при участии ЭНС, способствуя передаче и усилению сигналов между нейронами и гладкими миоцитами [24]. Выраженное снижение содержания клеток Кахаля в сочетании с отсутствием эффекта от проведения комплексной консервативной терапии может служить показанием к хирургическому лечению.

Серотонинергическая регуляция моторной деятельности ТК при патологии

Колостаз. При хроническом колостазе создаются условия длительного раздражения рецепторов прямой кишки (ПК), приводящие вначале к торможению двигательной активности ТК, а в дальнейшем — к нарушению рефлекторных цепей и отсутствию ответа рецепторов из-за их атрофии, что приводит к развитию вторичного энкопреза [25], возможно, серотонинергической природы [2].

Изменения возбудимости и моторной активности гладких мышц кишечника возможны под воздействием как периферической, так и центральной нервной системы (ЦНС), включая высшие ее отделы. Известно, что пациенты, страдающие желудочно-кишечными заболеваниями, часто склонны к депрессии, тревоге, канцерофобии, нередко более активно реагируют на стресс. Пограничные нервно-психические расстройства обнаруживают у 75% больных с СРК. Можно, однако, предположить и обратную связь: подобные изменения личности являются не причиной, а следствием длительных нарушений ЖКТ. Биохимической основой одновременного нарушения функции ЖКТ и ЦНС является активность эндогенных опиоидов (энкефалинов, эндорфинов), катехоламинов и серотонина, которые секретируются как в ЖКТ, так и в головном мозге. Эти вещества могут влиять через изменение обмена медиаторов (ацетилхолина, серотонина, гастрина) на моторную активность и секрецию кишечника. СРК нередко рассматривается как психосоматическое заболевание, при котором стрессовые ситуации выступают в качестве триггерных факторов с последующим включением нервных, нервно-мышечных и гормональных механизмов регуляции, при деятельном участии опиоидов и катехоламинов, определяющих индивидуальный тип моторной активности ЖКТ человека [26].

Отмечают значение взаимосвязей элементов соединительнотканной сети в гладкомышечных слоях при развитии запоров. Отсутствие непрерывности этих структур приводит к снижению частоты и силы сокращений стенки кишки с образованием мегаколон, даже если нет нарушений ее вегетативной иннервации [27]. По данным ряда исследователей, немаловажную роль в развитии хронических нарушений моторики, в частности при колостазе, играет соотношение гладких мышечных клеток и элементов соединительной ткани, а именно — уменьшение первых и увеличение вторых, что приводит к снижению двигательной функции ТК [28].

Серотонин и ноцицептивная система. Первичная гипералгезия возникает в месте повреждения тканей, в основном в ответ на раздражение сенсибилизированных в результате повреждения периферических ноцицепторов. Чувствительность ноцицепторов повышается за счет серотонина и других регуляторных веществ — гистамина, нейроактивных пептидов (вещество Р и кальцитонингенсвязанный пептид), кининов, брадикинина, а также продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (простагландинов и лейкотриенов) и цитокинов, высвобождающихся или синтезирующихся в месте повреждения [29].

В механизме развития болевого синдрома при СРК в ТК принимают участие серотонин, его рецепторы и транспортер SERT, т.е. все звенья серотонинергической системы [30]. В ТК при развитии этого синдрома растет популяция ЕС-клеток [2]. Это создает предпосылки для усиления участия серотонина в воспалительных процессах [9]. В свою очередь доказана эффективность антагонистов серотонина при лечении СРК [30].

Серотонин через рецепторы 5-HT₃ активирует кожные ноцицептивные афферентных волокон, что подчеркивает роль серотонина как провоспалительного фактора [9] в развитии болевой реакции при воспалении [31]. Об участии сенсорных нейронов и серотонина в механизме передачи болевых импульсов в ЖКТ свидетельствует то, что стимуляция СО ТК вызывает выброс серотонина, служащий пусковым толчком перистальтического рефлекса при возбуждении рецепторов 5-HT4, расположенных на сенсорных нейронах, которые содержат пептид, ассоциированный с кальцитонингеном [32].

Введение агониста рецептора 5-HT₄ тегасерода в СО ТК вызывает перистальтический рефлекс и пропульсивную моторную активность ТК. Тегасерод усиливает перистальтику in vitro, стимулируя афферентные нейроны, в свою очередь стимулирующих возбуждающие и тормозные интрамуральные нейроны, что приводит к распространению сокращений в оральном и релаксации в каудальном направлении [33]. Стимулирующее действие на моторику тонкой и ТК тегасерод оказывает также системно, при внутривенном введении. Данный препарат понижает возбуждение висцеральных афферентных путей и тормозит абдоминальные сокращения, что выявлено на модели висцеральной боли. При концентрации тегасерода в интервале от 5 нМ до 5 М возникало зависимое от частоты введения и дозы снижение чувствительности СО к индуцирующему рефлекс действию серотонина, что объясняется десенситизацией рецептора 5-HT₄.

Более детальный анализ выявил несколько типов первичных афферентных волокон ТК, содержащих рецепторы 5-НТ [30]. Так, рецепторы 5-HT₃ располагаются на сенсорных нейронах люмбосакрального дорзального корешкового ганглия крысы, выполняя функцию морфологического субстрата для сигнального каскада передачи болевой импульсации от ПК. Это подтверждается обнаружением афферентных волокон, реагирующих на введение серотонина и селективный блокатор 5-HT₃-рецептора. Таким образом, люмбосакральный дорзальный корешковый ганглий является мишенью для антагонистов серотонина, эффективность которых в нивелировании симптомов боли и дискомфорта при СРК доказана.

Синдром раздраженного кишечника. Нарушения интегральных коммуникаций ЦНС, вегетативной нервной системы (ВНС) и ЭНС можно рассматривать как три главных фактора патофизиологии СРК: нарушений моторики ЖКТ, висцеральной гиперчувствительности и интестинальной секреции [34]. Серотонин наиболее часто оказывается среди нейротрансмиттеров и модуляторов, выполняя роль постоянно присутствующей связи в процессах моторной, секреторной и ноцицептивной функций ЖКТ, в том числе при СРК [1]. При СРК двигательная активность сигмовидной кишки больных, по-видимому, увеличена и, возможно, существует связь уровня эндогенного серотонина и двигательной активности ТК в норме и при СРК. В то же время колебаниями уровня серотонина объясняются только 20% вариаций двигательной активности ТК после приема пищи [35].

В ТК при СРК растет популяция ЕС-клеток [2], которые являются дополнительным источником серотонина и других биологически активных веществ и выбрасывают их при механическом и химическом раздражении этих клеток [4]. Такой вывод согласуется с данными G.A. Hicks и соавт. [36], показавших, что при СРК растет выброс серотонина, причем максимум содержания серотонина в сыворотке крови коррелирует с наибольшей выраженностью болевого синдрома в кишечнике. Уровень SERT, экспрессируемого мембранами тромбоцитов при СРК в сочетании с диареей, снижен [1], что может приводить к повышению содержания серотонина в крови.

Действие серотонина в ЖКТ опосредуется нейронами ЭНС, участвующими в запуске секреторных и моторных (перистальтических) рефлексов, и внеорганными нейронами этой системы, инициирующими такие идущие от пищеварительного тракта сенсорные сигналы, как боль и метеоризм [1].

Язвенный колит. При ЯК, как и при СРК, в организме на молекулярном уровне происходят нарушения серотонинергического нейромедиаторного регуляторного механизма. Содержание серотонина в СО, уровень триптофангидроксилазы-1 и иммунореактивности серотонинового транспортера снижено при обоих заболеваниях. Эти изменения сопровождаются клиническими проявлениями нарушений моторной и секреторной активности [37]. Воспаление вызывает рост содержания серотонина в СО ТК [9], гиперплазию ЕС-клеток, продуцирующих серотонин, и рост амплитуды быстрых возбуждающих постсинаптических потенциалов.

Снижение активности парасимпатической части ВНС, как показано в эксперименте, компенсируется повышением активности серотонинергической системы, что компенсирует гастростаз вследствие снижения влияния блуждающего нерва и улучшает психоэмоциональное состояние больных. Центральные серотонинергические структуры пищевого центра в определенных пределах компенсируют гипомоторную дискинезию желудка, наблюдающуюся при недостатке эфферентной импульсации блуждающего нерва. Освобожденный ЕС-клетками серотонин, активируя рецепторы 5-НТ, модулирует индуцируемую раздражением блуждающего нерва антиноцицептивную реакцию [38].

В наших собственных исследованиях, проведенных на ТК крысы, показано, что моделирование ЯК в условиях предварительного введения серотонина привело к развитию двух разнонаправленных реакций электромоторной активности слепой кишки: активации и торможения этой активности. Серотонин регулирует моторную деятельность ТК и ее кровоснабжение в норме и при ЯК. В венозном отделе сосудистого русла ТК серотонин вызывает дилатацию (в том числе с развитием стаза), а в артериальном — спазм. Блокатор рецепторов 5-HT₂ спиперон оказывает протективное действие, тормозя прогрессирование ЯК и изменение моторики ТК на модели.

Карциноид. Относится к эпителиальным опухолям с наиболее частой локализацией в червеобразном отростке (45,9%), подвздошной кишке (27,9%) и ПК (16,7%). Это гормонально-активная опухоль, продуцирующая серотонин, гистамин, брадикинин и простагландины. Опухоль располагается в подслизистой основе, СО над ней не изменена. Изъязвление, стеноз и кровотечение развиваются преимущественно на стадии малигнизации.

Карциноид содержит большое количество серотонина при высокой активности допадекарбоксилазы и низкой активности моноаминооксидазы, разрушающей серотонин и катехоламины. Кроме того, карциноидные опухоли продуцируют адренокортикотропный гормон, гастрин и вазоактивный интестинальный пептид, которые являются мощными капилляродилататорами, увеличивающими проницаемость сосудов и вызывающими сокращение гладких мышц сосудов, бронхов, кишки, выводных протоков желез и мочеполовой системы. В сыворотке крови значительно повышается содержание серотонина, а в моче — продукта распада серотонина (5-оксииндолуксусной кислоты), при этом уровень серотонина в тромбоцитах остается в пределах нормы. Образующийся в опухолевой ткани серотонин расширяет капилляры, вызывая отек и бронхоспазм.

Клинические симптомы карциноида обусловлены как самой опухолью (частичная или полная непроходимость, кровотечения), так и выбросом в кровь большого количества серотонина, брадикинина и, возможно, простагландинов. Диарея и поражение сердца развиваются именно в результате действия серотонина.

В наших исследованиях, проведенных на тонкой кишке и ТК, показано, что карциноидная ткань содержит резко расширенные венозные сосуды. Соединительная ткань имеет ячеистое строение с явлениями отека; обнаружены митозы и розеточные структуры.

Таким образом, серотонинергическая система регулируют моторную деятельность ТК в норме, воздействуя на ганглионарные и эффекторные рецепторы серотонина; при патологии, изменяя моторную, секреторную функции и определяя висцеральную гиперчувствительность.