ВЛН — вторичная лактазная недостаточность

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ИРБ — избыточный рост бактерий

ЛН — лактазная недостаточность

ПЛН — первичная лактазная недостаточность

ПСРК — постинфекционный синдром раздраженного кишечника

СИРБ — синдром избыточного роста бактерий

СО ДПК — слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки

В последние годы во всем мире уделяют большое внимание симбионтной микрофлоре и ее роли в развитии хронических заболеваний кишечника. Известно, что микроорганизмы сосуществуют с человеком в виде многокомпонентных сообществ — биоценозов и формируют своеобразную экологическую нишу с множеством взаимовыгодных симбиотических отношений.

Микрофлора кишечника человека является устойчивой генетически детерминированной системой. Общая численность микробных клеток достигает 10¹⁴—10¹⁵, которая превышает численность клеток в человеческом организме на 1—2 порядка. Наибольшее количество бактерий находится в толстой кишке, где их концентрация составляет 10¹⁰—10¹¹ КОЕ/мл и более. Содержание микроорганизмов в просвете тонкой кишки в норме колеблется в интервале от 10¹ до 10⁴ КОЕ/мл кишечного содержимого, чаще всего встречаются грамположительные стафилококки, молочнокислые палочки, бифидобактерии, грибы. Содержание микроорганизмов более 10⁴ КОЕ/мл ведет к формированию избыточного роста бактерий в просвете тонкой кишки и нарушению процессов расщепления и всасывания некоторых веществ, в том числе углеводов [1, 2].

Лактазная недостаточность (ЛН) — патология тонкой кишки, для которой характерно развитие синдромов мальабсорбции и мальдигестии, связанных с отсутствием или недостаточной активностью фермента лактазы. По происхождению ЛН делят на первичную и вторичную [1—3].

Первичная ЛН (ПЛН) связана с врожденным дефицитом фермента лактазы при морфологически сохранном энтероците. ПЛН делится на врожденную и конституциональную (взрослого типа). Врожденная ПЛН большое значение имеет в педиатрии, и при несвоевременной диагностике у детей грудного возраста может служить причиной летального исхода.

Конституциональная ПЛН проявляется в подростковом и молодом возрасте в виде синдрома мальдигестии. Примерно у 75% населения планеты наблюдается конституциональная ПЛН. В основном этой патологией страдают жители стран Азии, Африки (90% населения), Южной Европы (70% жителей) и Южной Америки. В Австралии, странах Северной Европы и Северной Америки ПЛН с поздним началом регистрируется с частотой от 5% (в Великобритании) до 17% (в Финляндии и Франции), в странах Центральной Европы — с частотой 30%, Южной Европы — 70%. Распространенность ПЛН среди народов России составляет среди русских — 10—20%, среди ханты, манси — 75%, среди бурят — 50% [4—6].

Вторичная ЛН (ВЛН) обусловлена снижением активности лактазы в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК) за счет повреждения энтероцита. Это может наблюдаться при болезни Крона, целиакии, обширных резекциях тонкой кишки и т.д. В пожилом и старческом возрасте ВЛН служит проявлением инволютивной мальдигестии в результате постепенного угасания ферментативной активности лактазы. У взрослых ВЛН встречается в 30—40% случаев [5—9].

Следует отметить, что значительную долю лактазы (примерно 80%) вырабатывают бактерии нормальной кишечной амилолитической микрофлоры (преимущественно бифидо- и лактобактерии) [8—12]. Выраженность клинических проявлений непереносимости лактозы часто не коррелирует со степенью снижения активности фермента, так как она связана не только с уровнем и активностью фермента, но и с количеством ферментирующих лактозу бактерий. Таким образом, изменения в составе микрофлоры тонкой кишки также могут нарушать метаболизм лактозы [2—4, 13—15].

Высокая распространенность ВЛН наблюдается у больных с постинфекционным синдромом раздраженного кишечника (ПСРК). Она объясняется влиянием патогенной микрофлоры на ферментативную активность энтероцитов, скорость их миграции и степень дифференцировки, целостность гликокаликса. Нерасщепленная, осмотически активная лактоза накапливается в просвете кишечника и удерживает там жидкость, способствуя развитию диареи, образованию большого количества газа, появлению спастических болей в животе [8, 9, 12, 13, 15].

Недостаточно изучена роль микрофлоры тонкой кишки в развитии ВЛН, а также нет единого мнения о способах лечения ВЛН у взрослого населения.

Цель исследования — определить частоту развития ВЛН у больных с ПСРК и роль микрофлоры тонкой кишки в ее развитии, разработать методы лечения ВЛН.

Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование в параллельных группах.

В отделении патологии кишечника ЦНИИГ обследованы 138 больных с ПСРК: 112 (81,2%) женщин и 26 (18,8%) мужчин. Средний возраст больных составил 33,9±9,1 года, длительность заболевания — 2,6±1,4 года.

Начало заболевания все больные связывали с перенесенной кишечной инфекцией, подтвержденной бактериологическим иммуноферментным исследованием крови и кала на догоспитальном этапе. Среди 138 больных у 15 (10,8%) был выявлен сальмонеллез, у 73 (52,9%) — шигеллез, у остальных 50 (36,3%) отмечалась смешанная инфекция (сочетание шигелл и сальмонелл). Всем больным после завершения курса лечения у инфекционистов проводили троекратный посев кала для определения кишечной группы инфекций. У всех обнаружен выраженный дисбиоз, по поводу которого большинству больных амбулаторно проводилось лечение кишечными антисептиками и другими препаратами без заметного эффекта.

Диагностику ВЛН осуществляли в два этапа. На первом этапе использовали анкету, в которую входили вопросы о переносимости молочных и кисломолочных продуктов. Если больной отмечал непереносимость какого-либо из них, то оценивали следующие симптомы: изменение частоты стула, степень выраженности метеоризма, дискомфорт/боли в животе, наличие тошноты/рвоты и аллергических реакций. Врач оценивал ответы больных в баллах (табл. 1).

Уровень роста бактерий в просвете тонкой кишки оценивали по концентрации водорода (Н₂) в выдыхаемом воздухе в течение 2 ч после нагрузки лактулозой (20 мл). Н₂ определяли на газовом анализаторе Н₂ MICRO. Уровень Н₂, превышавший 20 ppm (part per million), служит диагностическим критерием избыточного роста бактерий (ИРБ) в тонкой кишке [1].

Оценку симптомов ВЛН, уровень гиполактазии по цветовой шкале и Н₂ в выдыхаемом воздухе проводили дважды: до лечения и после него. Критериями эффективности лечения служили уменьшение или исчезновение клинических симптомов ВЛН (метеоризм, боли в животе, диарея); снижение активности лактазы в СО ДПК по цветовой шкале; снижение концентрации Н₂ в выдыхаемом воздухе по данным водородного теста.

После оценки критериев включения/исключения больные с ВЛН средней степени тяжести (n=60) с использованием нумерованных «конвертов» были рандомизированы на 2 группы: в 1-й (n=41) назначали базисную терапию (мезим форте по 1 таблетке 3 раза в сутки, но-шпа по 40 мг 3 раза в сутки), комбинированный пробиотик (Бифиформ, «Ферросан А/С») по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 14 дней. Больные 2-й группы (n=19) получали базисную терапию в сочетании с плацебо. Больной, включаемый в исследование, вслепую вынимал один из конвертов, оставлял на нем свою подпись и передавал конверт врачу. Исследователь, вскрыв конверт, определял номер конверта, согласно которому назначалась терапия. Исследователю были не известны коды группы исследования и плацебо до окончания исследования. Препарат Бифиформ и плацебо внешне представляли собой одинаковые капсулы. Таким образом, больной и врач не знали, какой препарат находился в капсуле.

Эффективность терапии оценивали по выраженности клинических симптомов (в баллах), по уровню ИРБ в просвете тонкой кишки, по результатам лактазного теста в биоптате тонкой кишки.

Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы «BioStat», 2006.

Из 138 больных с ПСРК у 82 (59,4%) выявлена ВЛН. Средняя степень тяжести ВЛН констатирована в 60 (43,5%), тяжелая — в 22 (15,9%) случаях. Распределение больных с ВЛН по полу и возрасту представлено в табл. 3 и 4.

У 56 (40,6%) пациентов признаки ЛН не обнаружены (рис. 1).

При гистологическом исследовании СО ДПК у 75 (54,3%) больных выявлены признаки умеренно выраженного дуоденита, у остальных она имела нормальное строение. У 22 (15,9%) больных с признаками дуоденита констатирована ВЛН тяжелой степени, у 53 (38,4%) — средней степени тяжести.

В соответствии с данными табл. 1 у больных с ВЛН средней степени тяжести слабо выраженный метеоризм (1 балл) отмечался в 2 (3,3%) случаях, умеренно выраженный (2 балла) — в 42 (70%), постоянный (3 балла) — в 16 (26,7%). Дискомфорт/боли в околопупочной области на высоте метеоризма 1 раз в неделю или реже (1 балл) отмечали 8 (13,3%) больных, ежедневные боли/дискомфорт в околопупочной области в вечерние часы на высоте метеоризма, уменьшающиеся после приема активированного угля (2 балла), — 31 (51,7%) больной, постоянные боли в животе в течение дня (3 балла) — 12 (20%). У 9 (15%) пациентов болевой синдром (0 баллов) отсутствовал.

Задержки стула до 2—3 дней (0 баллов) отмечали 2 (3,3%) больных, жидкий/кашицеобразный стул до 2—3 раз в сутки (2 балла) — 10 (16,7%), более 4 раз в сутки (3 балла) — 10 (16,7%). Нарушения стула (1 балл) отсутствовали у 38 (63,3%) человек.

Таким образом, ведущим клиническим симптомом ВЛН средней степени тяжести у 70% больных явился умеренно выраженный метеоризм в сочетании с дискомфортом в околопупочной области (51,7%). У 63,3% больных стул был 1 раз в сутки, оформленный.

При ВЛН тяжелой степени среди клинических симптомов преобладали диарея более 4 раз в сутки (3 балла) — у 21 (95,5%) больного, постоянный метеоризм (3 балла) — у 100%, постоянные боли в животе (3 балла) — у 19 (86,3%) пациентов; кроме того, у 17 (77,3%) больных отмечалось снижение массы тела на 1—2 кг за последние полгода.

В данной работе приведены результаты влияния пробиотической терапии только у 60 больных со средней степенью тяжести ВЛН. Результаты лечения 22 больных с тяжелой степенью ВЛН будут опубликованы позже в связи с необходимостью продолжения наблюдения.

После 14-дневного курса лечения в 1-й группе у 29 (70,8%) больных из 41 отмечен положительный эффект в виде регресса клинических симптомов ВЛН (рис. 2).

У 19 больных 2-й группы, получавших базисную терапию в комбинации с плацебо, положительная динамика наблюдалась только у 6 (31,6%). Она проявлялась уменьшением интенсивности клинических симптомов, что можно объяснить эффектом плацебо. У остальных 13 (68,4%) уменьшение выраженности клинических симптомов не достигло статистической и клинической значимости: продолжали беспокоить метеоризм (до лечения 2,5±0,54 балла, после лечения 1,9±0,8 балла; р>0,05); болевой синдром не купирован (до лечения 2,0±0,84 балла, после лечения 1,2±1,14 балла; р>0,05); снижение частоты стула не отмечалось (до лечения 2,1±0,49 балла, после лечения 1,6±0,6 балла; р>0,05). Кроме того, у больных этой группы не отмечено статистически значимого снижения содержания водорода в выдыхаемом воздухе: до лечения составлял 85,05 ±38,1 ppm, после лечения — 45,3±28,5 ppm (р=0,06). При этом сохранялась ВЛН средней степени тяжести по результатам лактазного теста (p=0,05).

У всех больных с ВЛН был выявлен ИРБ в просвете тонкой кишки, а у 54,3% из них при морфологическом исследовании выявлены признаки умеренно выраженного катарального дуоденита.

Таким образом, включение в схему лечения больных с ВЛН средней степени тяжести комбинированного пробиотика (Бифиформ, «Ферросан А/С»), который не содержит лактозу, в дозе 3 капсулы в сутки в 70,8% случаев привело к регрессии клинических симптомов ВЛН, подавлению ИРБ в просвете тонкой кишки и нормализации лактазного теста.

На основании полученных данных можно сделать вывод, что в развитии ВЛН большую роль сыграли изменения внутрипросветной микрофлоры тонкой кишки, развившиеся после ранее перенесенной кишечной инфекции.

У 59,4% больных с ПСРК выявлена ВЛН, у 43,5% — средней и у 15,9% — тяжелой степени. ВЛН у всех больных сопровождалась ИРБ в просвете тонкой кишки. Ведущими клиническими симптомами ВЛН средней степени тяжести у 70% больных явились метеоризм и дискомфорт в околопупочной области. При тяжелой степени ВЛН у 95,5% больных преобладали диарея и метеоризм.

Под влиянием 14-дневного лечения комбинированным пробиотиком (Бифиформ, «Ферросан А/С»), в состав которого входили Bifidobacterium longum 10⁷, Enterococcus faecium 10⁷, не содержавшим лактозу, у 70,8% больных с ВЛН средней степени тяжести наступило улучшение, у 68,4% больных, получавших плацебо, улучшение отсутствовало. Полученные данные позволяют считать, что в патогенезе ВЛН средней степени тяжести ведущую роль играет избыточный рост внутрипросветной микрофлоры тонкой кишки. Влияние пробиотической терапии на клинико-лабораторные показатели у больных с тяжелой степенью ВЛН требует дальнейшего изучения.

Комбинированный пробиотик (Бифиформ, «Ферросан А/С»), состоящий из Bifidobacterium longum 10⁷, Enterococcus faecium 10⁷, может быть рекомендован для лечения ВЛН, развивающейся вследствие нарушения микробиоты тонкой кишки.