ИФН — интерферон
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты
ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РВИ — риновирусная инфекция
РСВ — респираторно-синцитиальный вирус
СД — сахарный диабет
СО — слизистая оболочка
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) — кратковременная, как правило, легко протекающая инфекция верхних дыхательных путей (включая полость среднего уха и околоносовые пазухи), которая вызывается различными респираторными вирусами и сопровождается ринореей, общим недомоганием, гипертермией, першением и болью в горле, кашлем.
Для ОРВИ характерен крайне высокий уровень заболеваемости, который приводит к серьезному экономическому ущербу. По официальным данным, в России каждый год регистрируется 27,3—41,2 млн случаев респираторных инфекций, на которые в структуре общей заболеваемости приходится почти 40% дней нетрудоспособности [1]. Однако стоит предположить, что реальное число заболевших, часто не обращающихся за медицинской помощью, превышает официальные данные в 1,5—2 раза. Столь высокая заболеваемость ОРВИ напрямую ассоциируется со значительными экономическими потерями, в первую очередь за счет косвенных издержек, связанных с потерей трудоспособности. Немаловажны и материальные расходы пациентов, вынужденных покупать целый ряд лекарственных препаратов.
Другой серьезной проблемой является неоправданное назначение при ОРВИ антибактериальных препаратов. Так, в российской практике по поводу респираторных инфекций антибиотики назначаются 52% детей [2]. Показано, что антибиотикотерапия была назначена в 74% случаев при лечении ОРВИ у военнослужащих [3]. Между тем неоправданное назначение антибиотиков при ОРВИ приводит к увеличению затрат на медицинскую помощь, повышает вероятность развития нежелательных реакций и служит важным фактором формирования и распространения антибиотикорезистентности.
Наконец, важной проблемой является чрезмерная насыщенность рынка фармацевтической продукции для лечения ОРВИ. Не секрет, что огромное разнообразие лекарственных средств, их форм и путей введения, различная стоимость могут поставить в тупик не только пациента, но и врача. Не стоит забывать и о потенциальной опасности многих препаратов, а тем более их сочетаний. Выбор тактики фармакотерапии ОРВИ осложняет еще и то, что эффективность симптоматических/патогенетических средств для лечения данного заболевания не доказана в рамках крупных плацебо-контролируемых исследований, но в доступной практикующему врачу литературе существует множество, как правило, единичных «доказательств эффективности» ряда лекарственных форм для лечения респираторных инфекций. Поэтому не удивительно, что ни одно патологическое состояние не может сравниться с ОРВИ по количеству осложнений, связанных с проводимой терапией. В этой связи в статье сделана попытка критически оценить обоснованность различных подходов к фармакотерапии респираторных вирусных инфекций.
Этиология ОРВИ. Этиологическими факторами ОРВИ служат респираторные вирусы — риновирусы, коронаровирусы, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), энтеровирусы, а также вирусы гриппа и парагриппа (см. рисунок) [4—6].
Эпидемиология. Заболеваемость риновирусной инфекцией (РВИ) носит отчетливый сезонный характер с пиком в осенне-зимний период и снижением весной. Эпидемии гриппа чаще всего возникают в зимние месяцы, а заболеваемость РСВ-инфекцией остается стабильно невысокой в течение всего года. Наиболее часто респираторные инфекции регистрируются у детей (в среднем 6—8 эпизодов в год), тогда как у взрослых не более 2—4.
Передача вирусов может осуществляться следующими путями:
— через руки при контакте с секретами, содержащими вирусные частицы, непосредственно от инфицированного человека или опосредованно через окружающие предметы;
— через мелкодисперсный аэрозоль, содержащий вирусы и длительное время находящийся во взвешенном состоянии;
— непосредственно при откашливании/чихании инфицированного человека через крупные частицы респираторных секретов.
При РВИ чаще инфицирование происходит через руки (контактный путь); напротив, при гриппе преимущественный путь заражения — воздушно-капельный (через мелкодисперсный аэрозоль).
Общий механизм развития заболевания можно представить следующим образом: возбудители, обладая тропностью к слизистой оболочке (СО) верхних дыхательных путей, проникают в клетки эпителия, вследствие чего развивается локальная воспалительная реакция. В дальнейшем продукты клеточного распада, попадая в системный кровоток, приводят к системным токсическим проявлениям и в конечном итоге мы наблюдаем типичный для простуды симптомокомплекс: сочетание общетоксических (головная боль, слабость, вялость, повышение температуры тела, боли в мышцах) и местных (насморк, ринорея, боль в горле, кашель и пр.) реакций.
Клинические проявления ОРВИ. Симптоматика ОРВИ, продолжительность инкубационного периода варьируют при поражении различными вирусами. Например, при РВИ клиническая картина наблюдается спустя 10—12 ч от заражения; напротив, при гриппе инкубационный период может достигать 7 дней (в среднем 2 дня). Продолжительность заболевания чаще всего не превышает 7—10 дней, но некоторые симптомы (кашель, астения) могут сохраняться 3 нед и более. Каждый случай заболевания имеет некоторые отличительные черты. Так, вирусы гриппа, РСВ, аденовирусы поражают эпителий как верхних, так и нижних дыхательных путей с возможным развитием острого трахеобронхита, бронхиолита, сопровождающихся синдромом обструкции. При РВИ поражается преимущественно эпителий носовой полости, при парагриппе — гортани, а аденовирусная инфекция характеризуется возникновением конъюнктивита (см. таблицу).
Типичная РВИ начинается с болей в горле при глотании, затем присоединяются заложенность носа, насморк, чихание, реже кашель. Лихорадка чаще всего отсутствует, наблюдается лишь небольшой субфебрилитет. К другим симптомам относятся общее недомогание, вялость, апатичность, потеря аппетита, головные боли.
В большинстве случаев диагностика ОРВИ основывается на анализе клинической картины, эпидемиологической ситуации в регионе и не вызывает затруднений. При этом стоит помнить, что, несмотря на некоторые различия в клинических проявлениях разной вирусной инфекции, на основании только клинических данных невозможно точно определить этиологию заболевания. К методам идентификации вирусной инфекции относят выделение культуры вируса, определение антигена и полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Выделение вируса чрезвычайно трудоемкий процесс, в настоящее время не имеющий клинического значения. Для быстрой диагностики гриппа используют экспресс-методы обнаружения вируса с помощью флюоресцирующих антител (результат в течение 2—3 ч). Определение антигенов перспективно при гриппозной, аденовирусной и РСВ-инфекции, но не используется для диагностики РВИ (огромное число серотипов вируса). ПЦР-диагностика позволяет получить результаты в течение получаса, но является дорогостоящей методикой, вследствие чего редко применяется в повседневной практике.
Перспективным методом, по нашему мнению, требующим широкого внедрения в клиническую практику (в том числе амбулаторную), является качественное определение нуклеопротеиновых антигенов гриппа А и В по носоглоточному или назальному мазку либо назальному смыву/аспирату с помощью иммунохроматографического экспресс-теста BinaxNOW. Чувствительность метода составляет 96%, специфичность 100%, результат доступен через 15 мин. В настоящее время стоимость одного исследования не превышает 300 руб.
Фармакотерапия ОРВИ.Противовирусная терапия. В настоящее время этиотропная противовирусная терапия может проводиться только при гриппозной (блокаторы М2-каналов, ингибиторы нейроминидазы) и РСВ-инфекции (рибавирин). Необходимо отметить, что противовирусные препараты целесообразно назначать в случае, если с момента появления симптомов заболевания прошло не более 48 ч. В то же время в российской медицинской практике наиболее частыми являются ситуации, когда с момента начала заболевания до обращения за медицинской помощью проходит более 3 сут.
В настоящее время в качестве этиотропной терапии гриппозной инфекции используются ингибиторы нейроаминидазы (занамивир, осельтамивир) и блокаторы М2-каналов (амантадин, римантадин). Озельтамивир доступен в лекарственной форме для приема внутрь (капсулы по 75 мг). Согласно результатам клинических исследований препарат достоверно уменьшает продолжительность симптомов заболевания, тяжесть его течения, частоту развития осложнений. Занамивир используется ингаляционно и рекомендуется для лечения гриппа у детей старше 7 лет при сроке появления клинических симптомов не более 36 ч. Важно, что перекрестной резистентности между озельтамивиром и занамивиром, как правило, не наблюдается, и это позволяет использовать последний, в том числе для эффективного лечения больных, инфицированных вирусом гриппа A высокопатогенных штаммов — H5N1 и H1N1 [7, 8].
Назначение специфической противовирусной терапии наиболее целесообразно в случае вероятного развития гриппозной инфекции в первые 2 сут от появления симптомов заболевания. Применение осельтамивира и занамивира в наибольшей степени рекомендовано у пожилых пациентов, при наличии факторов риска развития бактериальных осложнений (сахарный диабет — СД, сердечная недостаточность, иммуносупрессии, ХОБЛ, заболевания печени и почек), а также в случае предполагаемого инфицирования вирусом H5N1 («птичий» грипп) и вирусом H1N1 («свиной» грипп).
Лечение бактериальных осложнений. Показания к антибактериальной терапии. Антибактериальная терапия при ОРВИ является наиболее распространенной ошибкой в реальной клинической практике. Несмотря на то что антибиотики неактивны в отношении вирусной инфекции, врачи широко назначают их, предполагая, что применение препаратов этой группы минимизирует риск развития бактериальных осложнений простуды. Стоит еще раз отметить, что такая практика не имеет доказательной базы [9], а приводит лишь к значительному увеличению затрат на медицинскую помощь и повышает вероятность развития нежелательных реакций.
Единственным показанием к назначению антибактериальной терапии является развитие бактериальных осложнений вирусной инфекции (пневмония, острый бактериальный синусит, острый средний отит) и только в определенных клинических ситуациях.
Например, при остром среднем отите тактика ведения пациентов до настоящего времени остается неоднозначной, так как заболевание имеет склонность к самоизлечению без проведения антибиотикотерапии, особенно если возбудителем является Moraxella catarrhalis или Haemophilus influenzae. В то же время саморазрешение острого среднего отита, вызванного Streptococcus pneumoniae, отмечается менее чем в 20% случаев. В этой связи целесообразность назначения антибиотиков требует тщательного анализа степени тяжести и длительности сохранения клинических симптомов заболевания. При появлении первых признаков болезни рекомендована выжидательная тактика: продолжение противовирусной терапии, назначение симптоматического лечения и динамическое наблюдение за состоянием пациента в течение ближайших 24 ч. Абсолютными показаниями к применению антибиотиков считаются возраст младше 2 лет, тяжелые формы отита, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом, температурой тела выше 38 °C и сохранением симптомов более 1 сут. Препаратом выбора является амоксициллин; в отсутствие положительного эффекта более 3 дней (сохранение клинических симптомов и отоскопической картины отита) рекомендован прием «защищенных» аминопенициллинов либо внутримышечное введение цефтриаксона. Продолжительность антибактериальной терапии составляет 7—10 дней [10].
При остром синусите антибиотики показаны в случае сохранения ряда симптомов (гнойное выделение из носа, лихорадка, головная боль, боль и болезненность при пальпации в проекции синусов) более 7 дней. Препаратом выбора является амоксициллин, альтернатива — применение амоксициллин/клавуланата, цефуроксим аксетила либо «респираторных» фторхинолонов у взрослых пациентов [11].
Грозным осложнением гриппа является пневмония, чаще всего развивающаяся у пожилых и пациентов с тяжелой сопутствующей патологией: СД, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), хронические болезни легких, почечная недостаточность, иммуносупрессии. В этиологии постгриппозной пневмонии преимущественное значение имеют Staphylococcus aureus, S. pneumoniae и H. influenzae. К числу антибиотиков, рекомендуемых национальными методиками по ведению пациентов с пневмонией в режиме эмпирической терапии, относят «защищенные» аминопенициллины, цефалоспорины третьего поколения, «респираторные» фторхинолоны [12]. В случае стафилококковой этиологии пневмонии к терапии добавляют ванкомицин либо линезолид. Антибактериальной терапии должно сопутствовать лечение противовирусными препаратами (ингибиторы нейроминидазы).
Иммуномодулирующая терапия. Основным фактором противовирусной защиты человеческого организма является система интерферона (ИФН). Сывороточный ИФН — один из первых барьеров, препятствующих вирусной экспансии. Супрессия выработки собственного ИФН сопровождается высокой заболеваемостью ОРВИ, осложненным течением инфекции. Среди причин снижения синтеза ИФН выделяют генетические факторы, стресс, недостаток витаминов и микроэлементов. Нарушение синтеза ИФН особенно характерно для часто болеющих детей, беременных женщин, пожилых людей. Выделяют 3 основных типа ИФН — ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ, при этом наиболее выраженным противовирусным свойством обладает ИФН-α, в то время как для ИФН-γ более характерны иммуномодулирующие свойства. Препараты экзогенного ИФН доступны в 2 лекарственных формах — для интраназального применения и рекомбинантные формы в виде свечей. Перспективы использования интраназальных форм связаны с доказанным в целом ряде клинических исследований профилактическим эффектом [13]. В то же время перспективы лечения ОРВИ обусловлены применением рекомбинантных форм ИФН в форме суппозиториев, которые обеспечивают длительную циркуляцию ИФН в организме (до 12 ч). В настоящее время в ходе рандомизированных исследований показана эффективность препаратов ИФН при лечении ОРВИ у детей [14]. Имеются также результаты лишь одного исследования [15], показавшего эффективность и экономическую рентабельность применения препаратов ИФН при лечении острого бронхита у взрослых пациентов.
Перспективным направлением профилактики ОРВИ является использование средств для активизации неспецифической резистентности организма. Механизм действия препаратов данной группы связан с индукцией синтеза в организме человека собственных ИФН в концентрациях, обладающих противовирусной активностью, и циркулирующих в течение длительного времени. Индукторы эндогенного ИФН обладают хорошей переносимостью, их использование позволяет увеличить концентрацию ИФН в пределах физиологической нормы [16]. Однако использование препаратов данной группы характеризуется непостоянством профилактического и лечебного эффектов в плацебо-контролируемых исследованиях. Одной из возможных причин неэффективности индукторов ИФН является их использование у пациентов с супрессией выработки эндогенного ИФН. К этой категории относятся пациенты с хроническими заболеваниями внутренних органов и вторичными иммунодефицитами. Кроме того, влияние индукторов на концентрацию ИФН в сыворотке крови является отсроченным, что обусловливает их меньшую эффективность при назначении в терапевтических целях.
В связи с этим клинических рекомендаций по применению индукторов ИФН в конкретных клинических ситуациях не существует. Их применение наиболее актуально у невакцинированных лиц в предэпидемический период как дополнение к химиопрофилактике ингибиторами нейроминидазы (либо при их непереносимости) у пациентов с факторами риска развития осложнений (иммуносупрессии, СД, ССЗ и хронические легочные заболевания).
В отношении препаратов эхинацеи до настоящего времени не существует доказательных данных, позволяющих широко рекомендовать их применение в клинической практике.
Направления симптоматической фармакотерапии. Симптоматическая терапия ОРВИ предполагает использование препаратов различного действия — анальгетики-антипиретики, противокашлевые средства, деконгестанты и пр.
Для купирования лихорадки, головной боли и миалгии при ОРВИ широко применяются представители группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые наряду с жаропонижающим эффектом оказывающие анальгезирующее действие. Наиболее безопасный и часто рекомендуемый препарат — парацетамол, реже (в случае выраженной головной боли или миалгии) может использоваться ибупрофен. Данные препараты не оказывают побочных эффектов, свойственных остальным НПВП (эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, бронхоспазм, нарушение картины периферической крови и пр.). Применение ацетилсалициловой кислоты (аспирин) должно быть ограничено, а у пациентов младше 18 лет и вовсе исключено с целью минимизации риска развития синдрома Рейе. Применение нимесулида в рамках лечения ОРВИ также не рекомендовано, а в педиатрической практике запрещено.
С целью устранения заложенности носа и ринореи — наиболее частых симптомов РВИ — применяются так называемые деконгестанты (местные — для интраназального применения или системные). К местным относятся нафазолина нитрат (нафтизин), ксилометазолин (галазолин), оксиметазолин (називин) и пр. По продолжительности сосудосуживающего действия наиболее эффективным является оксиметазолин, несколько короче эффект у ксилометазолина. Производные нафазолина (нафтизин) тетризолина и инданазолин характеризуются непродолжительным сосудосуживающим эффектом (не более 4—6 ч) и наибольшим токсическим действием на клетки реснитчатого эпителия СО носа. Напротив, оксиметазолин — один из самых безопасных деконгестантов, рекомендованных в том числе в педиатрической практике. Необходимо помнить, что местные деконгестанты нельзя использовать более 5 дней (3 дня для препаратов короткого действия) из-за опасности развития медикаментозного ринита, который характеризуется повторным появлением гиперемии и отека СО носа с нарушением носового дыхания на фоне терапии. Чаще всего медикаментозный ринит развивается при использовании препаратов короткого действия.
Наиболее широко применяемым системным деконгестантом для приема внутрь является фенилэфрин (мезатон). К его недостаткам стоит отнести отсутствие селективности действия и, как следствие, потенциальный риск развития разнообразных побочных эффектов. Так, при применении фенилэфрина могут развиться нарушения функции ЦНС, проявляющиеся возбуждением, беспокойством, раздражительностью, возникновением тремора; головокружение и головная боль; артериальная гипертония, боли в области сердца и аритмия, что обусловливает необходимость осторожного его применения у пациентов с сопутствующими ССЗ. В педиатрической практике системные деконгестанты разрешены для использования только у детей старше 12 лет.
Для купирования насморка также используются антигистаминные препараты первого поколения, эффект которых обусловлен их побочным антихолинергическим действием. Доказано, что сочетание фенилэфрина с антигистаминными препаратами первого поколения повышает эффективность купирования симптомов насморка. К серьезным недостаткам гистаминоблокаторов первого поколения относят выраженный седативный эффект, что не позволяет их использовать у социально-активных пациентов. В числе противопоказаний недопустимость вождения автомобиля и выполнение работ, требующих концентрации внимания.
Необходимо отметить, что препараты, содержащие кодеин и декстрометорфан, малоэффективны для лечения острого кашля, возникшего на фоне ОРВИ. Более того, их применение не рекомендовано при гриппе, особенно на ранних стадиях заболевания. Муколитики (ацетилцистеин, амброксол) показаны только при кашле с отхождением вязкой мокроты. Некоторые препараты — фенирамин и хлорфенирамин (нередко, входящие в состав комбинированных средств), кроме антигистаминного оказывают противокашлевое действие, в основе которого лежит угнетение кашлевого центра. Данные средства дают выраженный седативный эффект (усиливающийся на фоне приема алкоголя, транквилизаторов), поэтому их применение должно быть ограничено.
С целью уменьшения сухости, болезненности в горле наиболее эффективно обычное полоскание теплыми растворами. Получившие огромную популярность средства в виде леденцов, пастилок, содержащие чаще всего местный анестетик (2,4-дихлорбензил алкоголь, амилметакрезол) и различные растительные добавки, позволяют уменьшить болезненные проявления.
Перечень клинических проявлений ОРВИ разнообразен: общетоксический, катаральный синдром с поражением различных уровней респираторного тракта. Для купирования конкретных симптомов болезни могут вполне оправданно применяться несколько классов лекарственных препаратов. Столь широкий перечень средств, необходимых для лечения, является попросту неудобным для пациента, ведущего активный образ жизни. Решением данной проблемы явилось создание комбинированных/мультисимптомных средств, позволяющих воздействовать на основные симптомы вирусной инфекции. Кроме удобства применения, что нашло свое безусловное отражение в высокой популярности данных средств, комбинированные препараты обладают более низкой стоимостью, чем набор различных препаратов. В большинстве случаев рецептура комбинированных средств стандартная, содержащая жаропонижающий компонент — НПВП, системный деконгестант, антигистаминные препараты, аскорбиновую кислоту. Некоторые препараты содержат также противокашлевые средства (терпингидрат, гвайфеназин).
Очевидно, что при выборе комбинированного средства для конкретной клинической ситуации необходимо руководствоваться анализом клинических симптомов заболевания. Основным требованием, предъявляемым к мультисимптомному средству, является наличие в структуре не более 3 активных ингредиентов из различных фармакологических групп, и не более одного активного вещества из каждой фармакологической группы. При выборе препарата необходимо также обращать внимание на риск развития побочных эффектов (например, предупреждать о наличии седативного эффекта у средств, содержащих фенирамин, или отказаться от применения фенилэфрина у пациентов с ССЗ). Другим недостатком комбинированных препаратов является отсутствие противовирусного действия. В настоящее время на российском рынке представлен лишь один комбинированный препарат, сочетающий перечисленные выше симптоматические средства и содержащий противовирусный компонент. Это АнвиМакс. В то же время чаще всего, пациент обращается за медицинской помощью спустя несколько дней от начала заболевания, когда имеющиеся в арсенале врача противовирусные средства малоэффективны, и его первым действием является прием широко используемых комбинированных средств. Таким образом, наличие в рецептуре противовирусного компонента является перспективным направлением создания комбинированных препаратов для лечения ОРВИ.