ВПП — внепеченочное поражение

ИК — иммунные комплексы

ИФН-α — α-интерферон

КГ — криоглобулины

КГС — криоглобулинемический синдром

МКГН — мезангиокапиллярный гломерулонефрит

ПВТ — противовирусная терапия

РФ — ревматоидный фактор

СКГ — смешанная криоглобулинемия

СШ — синдром Шегрена

ТИН — тубулоинтерстициальный нефрит

УП — узелковый полиартериит

ФА — фиброзирующий альвеолит

ХГВ — хронический гепатит В

ХГН — хронический гломерулонефрит

ХГС — хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

ЩЖ — щитовидная железа

HBV — вирус гепатита В

HCV — вирус гепатита С

Изучение хронических вирусных поражений печени выявило широкий спектр внепеченочных проявлений хронического гепатита В (ХГВ), а впоследствии, при открытии вируса гепатита С, и хронического гепатита С (ХГС).

В России ведущая роль в изучении системности поражения при вирусных заболеваниях печени принадлежит исследованиям, проведенным в клинике им. Е.М. Тареева: изучение хронического активного гепатита как системного заболевания (З.Г. Апросина, 1974 г., 1981 г.), внепеченочных поражений при ХГС (Т.М. Игнатова, 2000 г.; А.В. Русских, 2004 г.; С.Ю. Милованова, 2005 г.; С.Ю. Карпов, 2005 г.) и ХГВ (А.А. Ильянкова, 2001 г.; Д.Т. Абдурахманов, 2003 г.; М.М. Ибрагимова, 2004 г.; П.Е. Крель, 1995 г.; С.В. Тэгай, 2003 г.; А.В. Русских, 2004 г.), поражения системы крови (Л.А. Гусейнова, 1981 г.), поражения легких (А.С. Дроздова, 1989 г.), синдрома Шегрена (Т.Н. Лопаткина, 1980 г.; О.В. Чернецова, 2004 г.), поражения почек (А.В. Потапова, 1989 г.; Е.Н. Косминкова, 1992 г.), системных васкулитов при вирусных гепатитах (Е.Н. Семенкова, 1994).

В развитии внепеченочных поражений основное значение имеют иммунные реакции, возникающие в ответ на репликацию вирусов гепатита В (HBV) или С (HCV) в печени, в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Предположения о наличии внепеченочной локализации репликации HBV или HCV возникли в связи с наблюдением случаев быстро развивающегося острого гепатита у пациентов с вирусным циррозом печени (ЦП) после пересадки здоровой донорской печени, что объяснялось внепеченочной локализацией вирусов [1]. Помимо иммунных нарушений в возникновении системных поражений имеет значение прямое цитопатическое действие вирусов гепатита, при этом часто внепеченочное поражение (ВПП) служит единственным проявлением вирусной инфекции и может определять прогноз и тактику лечения заболевания.

Особенности ХГВ с ВПП. У 10—20% больных ХГВ [2]встречаются ВПП, которые включают широкий спектр поражений различных органов и систем.

Поражения кожи, наблюдаемые при острых и хронических болезнях печени, обусловленные HBV, весьма вариабельны и включают макулярные, макулопапулезные, папуловезикулярные высыпания, рецидивирующую крапивницу, петехии, пурпуру, узловатую эритему, скарлатиноподобную сыпь, гангренозную пиодермию, витилиго, гиперпигментацию и изъязвления в области нижних конечностей, аллергический капиллярит, пурпуру Шенлейна—Геноха [3—7].

Смешанная криоглобулинемия (СКГ) встречается у 3—17% больных ХГВ, может проявляться кожной пурпурой, артритами и/или артралгиями, поражением почек, синдромом Рейно [5, 6, 8, 9].

Поражение почек при ХГВ протекает в 3 формах — хронический гломерулонефрит (ХГН), тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН), а также при HBV-ассоциированном узелковом полиартериите (УП) [10—16]. Частота поражения почек при ХГВ составляет 14%, в том числе ХГН 12,6%, ТИН 1,4% [11]. В клубочках выявляются депозиты различных антигенов HBV, у отдельных больных в ткани почки обнаружена ДНК HBV [13]. Иммунные комплексы (ИК) могут активировать комплемент и вызывать поражение клубочков путем формирования мембраноатакующих комплексов и дальнейшего каскада реакций, таких как индукция протеаз, оксидативное повреждение и разрушение цитоскелета нефрона [14].

УП—системный васкулит с поражением средних и мелких артерий. В патогенезе HBV-ассоциированной формы важную роль играют циркулирующие ИК, содержащие вирусные белки [15]. По данным Е.Н. Семенковой, инфицирование HBV выявляется в 56,9% случаев УП. [16] Отмечено, что почти все случаи УП, ассоциированного с HBV, связаны с инфекцией HBV дикого типа, характеризующейся HBe-антигенемией и выраженной репликацией HBV. Предположительно повреждение почек происходит в результате отложения вирусных ИК HBeAg-HBeAb [15].

В целом хроническая инфекция HBV вызывает широкий спектр ВПП, в генезе которых имеют значение как иммунокомплексные реакции, так и реакции гиперчувствительности замедленного типа. ВПП ХГВ могут длительно маскировать поражение печени, являясь ведущими клиническими признаками болезни и нередко определяющими прогноз заболевания. Однако с введением программ массовой вакцинации против HBV инфицированность населения начала снижаться. Открытие HСV в 1989 г. положило начало активному изучению обширного спектра ВПП при этой инфекции.

Особенности ХГС с ВПП. Согласно различным исследованиям у 40—74% пациентов, инфицированных HСV, может быть хотя бы одно ВПП за время течения болезни [17—19]. Более того, часто внепеченочные симптомы служат первыми проявлениями инфекции HCV в отсутствие у ряда больных признаков поражения печени. Для ХГС характерно развитие ВПП преимущественно иммунокомплексного генеза, в первую очередь обусловленных СКГ, которая наблюдается у 19—56% больных [18—21]. Только у небольшой группы больных ХГС с СКГ (менее 15%) имеются клинические проявления — криоглобулинемический синдром (КГС) [21, 22]. Распространенность СКГ повышается при более продолжительной персистенции HCV в организме и чаще наблюдается у женщин на 2—3-м десятилетии болезни. В некоторых исследованиях показано, что длительность инфекции HCV у больных ХГС со СКГ почти в 2 раза больше, чем у пациентов без СКГ [20], у 40% больных со СКГ выявляют признаки ЦП.

Установлено, что HCV имеет высокий тропизм к мононуклеарам периферической крови, которые могут служить его резервуаром и местом репликации. HCV связывается с лигандом CD81 на поверхности В-лимфоцитов через белок Е2, что приводит к их активации. На первом этапе продуцируются только поликлональные криоглобулины (КГ), затем доминирующий клон В-клеток начинает продуцировать моноклональные иммуноглобулины. СКГ является причиной системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра с возможным вовлечением в патологический процесс различных органов и систем [18, 23, 24]. Известно, что при ХГС васкулиты могут быть обусловлены не только СКГ, но и (со значительно меньшей частотой) — иммунными комплексами, не обладающими свойствами преципитировать на холоде, т.е. не содержащими ревматоидный фактор (РФ) класса IgM [18, 25, 26].

Поражение кожи в 95% случаев представлено васкулитом от пурпуры (лейкоцитокластический васкулит) и петехий на нижних конечностях до выраженных некротических язв. Биопсия кожи выявляет иммунокомплексный васкулит мелких сосудов с мононуклеарной инфильтрацией, в 40% случаев определяются антитела к HCV [19].

У больных ХГС без СКГ по сравнению с больным с СКГ пурпура характеризуется меньшей распространенностью и отсутствием язвенно-некротических изменений кожи [27]. Синдром Рейно при ХГС часто проявляется на ранней стадии КГС, некрозы фаланг пальцев, как правило, не наблюдаются [10]. Однако при высоком криокрите частота развития последних увеличивается [27].

Поражение мышц. Миалгии часто наблюдаются при ХГС, особенно в рамках КГ-синдрома в сочетании с артралгиями, кожным васкулитом. Имеются сообщения о сочетающихся с ХГС полимиозите, дерматомиозите [10, 18, 28].

Поражение почек при СКГ, связанной с инфекцией HCV, наблюдается в 35—60% случаев. Наиболее часто встречающийся тип гломерулонефрита, ассоциированного с СКГ, — мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН). РНК HCV определяется в сыворотке у 81% больных МКГН с СКГ против 25% случаев некриоглобулинемического МКГН. В почечной паренхиме экспрессируются рецепторы CD81 и SR-B1, с помощью которых HCV связывается с мембраной клетки и проникает внутрь путем эндоцитоза [29]. Поражение почек может наблюдаться в дебюте заболевания у 20% больных ХГС. У 25% пациентов при инфекции HCV развиваются протеинурия нефротического уровня (>3 г/сут), отеки, артериальная гипертония и гипокомплементемия; у 30% в дебюте отмечаются остронефритический синдром и острая почечная недостаточность (олигурическая в 5% случаев). У 55% больных наблюдаются только легкая гематурия, протеинурия и начальные стадии почечной недостаточности. При биопсии почки обнаруживаются иммунокомплексные депозиты IgG, IgM с активностью РФ и компонент С3-комплемента. Наиболее характерной гистологической картиной при световой микроскопии являются капиллярные тромбы, состоящие из преципитированных КГ. Менее часто HCV вызывает фокальный сегментарный гломерулярный склероз или мембранозный, или пролиферативный гломерулонефрит [30]. Картина ассоциированного с HCV некриоглобулинемического МКГН существенно не отличается по клиническим и морфологическим признакам от таковой при идиопатическом МКГН [31].

У 30% больных клиническое течение поражения почек при ХГС замедлено, и функция почек остается сохранной многие годы. В 20% случаев болезнь характеризуется рецидивирующими эпизодами остронефритического синдрома. Менее чем 15% больных требуется диализ в связи с развитием терминальной стадии почечной недостаточности [19, 30].

Невропатия, связанная с СКГ, отмечается у 7—90% больных ХГС, является в основном сенсорной и характеризуется онемением, жжением, покалыванием, ползаньем «мурашек», зудом, чаще всего на руках и ногах, но возможно на других участках тела. Неврологические поражения также описаны у больных с инфекцией HCV без СКГ.

В основном это мононевропатия, а также поражение периферической нервной системы, ассоциированное с УП, которое обычно представлено асимметричной полиневропатией с ведущими моторными нарушениями [19, 27].

Поражение легких. Описано вовлечение сосудов легких (легочный васкулит) в рамках СКГ, проявляющееся легочными инфильтратами, альвеолярным кровотечением [18]. Имеется ряд наблюдений фиброзирующего альвеолита (ФА) у больных ХГС, в том числе с морфологическим подтверждением и обнаружением РНК HCV в ткани легкого [28]. В некоторых регионах мира (Италия, Япония) частота выявления инфекции HCV у больных ФА составляет 13—14%, что значительно выше, чем в целом в популяции [32]. Эти данные, а также результаты исследований бронхоальвеолярной жидкости у больных ХГС, выявляющих повышенное содержание лимфоцитов и эозинофилов, позволили обсуждать пусковую роль HCV в развитии альвеолита [18]. В то же время в Англии частота инфекции HCV у больных ФА оказалась невысокой (1,6%) и роль HCV в его патогенезе ставится под сомнение [33]. По данным Клиники им. Е.М. Тареева, частота поражения легких была выше у больных без СКГ (11,3%), чем с КГ (6,3%). В группе пациентов, у которых КГ не обнаруживались, поражение легких характеризовалось развитием ФА, у больных с КГ наблюдалась картина легочного васкулита [27].

Поражение сердца. Описаны наблюдения хронического миокардита на фоне инфекции HCV. Поражение миокарда, ассоциированное с инфекцией HCV, может быть обусловлено следующими причинами: 1) прямое (вирусное) воздействие на миокард; 2) непрямой (иммунологический) путь; 3) апоптоз клеток, вызванный внутренними и внешними сигналами [34]. Выявлена репликация HCV в миокарде. Кроме того, высказано предположение о прямом повреждающем действии на миокард core-белка HCV. Непрямой иммуноопосредованный путь повреждения миокарда осуществляется при участии В-, Т-клеток и макрофагов. Обнаружение цепей (+) и (–) РНК HCV в ткани миокарда у больных миокардитом, дилатационной миокардиопатией и цепи (+) РНК HCV в миокарде больных гипертрофической кардиомиопатией, сочетающихся с инфекцией HCV, позволяют обсуждать возможность репликации HCV в ткани миокарда, а также роль реакций клеточного иммунитета на тканевые антигены вируса и индуцированные им аутоантигены, роль иммунных комплексов в патогенезе поражения миокарда. Кроме того, не исключается роль цитокинов (продуцируемых активированными вирусом иммуноцитами), которые путем повышения продукции оксида азота вызывают отрицательный инотропный эффект и повреждение сердечной мышцы [35].

Поражение суставов. Артралгии и/или артриты встречаются у 21—74% больных ХГС [19, 24], могут наблюдаться как в рамках КГС, так и в отсутствие СКГ. Описано 2 вида поражения суставов: полиартрит мелких суставов, подобный ревматоидному артриту, который встречается очень редко и имеет мягкое течение, и неэрозивный олигоартрит с вовлечением средних и крупных суставов, часто интермиттирующего течения, как правило, связанный с криоглобулинемией. РФ в сыворотке крови выявляется в 50—80% случаев. Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду обнаруживаются менее чем у 6% больных с артритом, ассоциированным с HCV, что можно использовать для дифференциальной диагностики ревматоидного артрита и поражения суставов в рамках инфекции HCV [19].

Синдром Шегрена (СШ). У 14—77% больных ХГС выявляются морфологические признаки лимфоцитарного сиалоаденита, а также поражение слезных желез (у 26—50%), морфологические изменения малых слюнных желез характеризовались небольшой воспалительной инфильтрацией и распространенным фиброзом [36, 37]. Клинически ксерофтальмия и ксеростомия протекают мягко или отсутствуют у 73,8% больных, наибольшая клиническая выраженность СШ отмечалась у больных ХГС с КГ [37]. Наличие СШ у больных с инфекцией HCV является фактором риска развития злокачественной В-клеточной лимфомы, особенно при сочетании со СКГ [38].

Поражение щитовидной железы (ЩЖ). Прямая связь между инфекцией HCV и заболеванием ЩЖ до конца не установлена, однако поражение ЩЖ (особенно гипотиреоз) у больных ХГС встречается чаще, чем в общей популяции. Примерно у 13% больных, инфицированных HCV, выявляется гипотиреоз и у 25% обнаруживаются антитиреоидные антитела. В 30% случаев поражение ЩЖ выявляется в ходе противовирусной терапии (ПВТ).

В связи с этим остается открытым вопрос, является ли нарушение функции ЩЖ индуцированным HCV или нежелательным эффектом ПВТ. Возможно, ПВТ вызывает развитие нарушения функции ЩЖ de novo или обостряет существующее субклиническое поражение ЩЖ [39, 40].

Инфекция HCV и неходжкинская В-клеточная лимфома. В настоящее время доказана этиологическая роль HCV в развитии КГ II типа, представляющей собой доброкачественное лимфопролиферативное заболевание, в основе которого лежит клональная (IgMκ) пролиферация В-лимфоцитов. У отдельных больных ХГС доброкачественная лимфопролиферация трансформируется в злокачественную. У 8—10% больных с СКГ II типа развивается В-клеточная лимфома. Показана высокая распространенность инфекции HCV и при моноклональной иммуноглобулинопатии, обусловленной пролиферацией других (не продуцирующих СКГ) клонов лимфоцитов, а также значительная (до 11%) частота обнаружения моноклональной иммуноглобулинопатии у больных ХГС. HCV персистирует в иммунокомпетентных клетках кроветворной системы, но не способен к интеграции в геном клетки хозяина. Процесс лимфомогенеза при инфекции HCV рассматривается как длительный многостадийный процесс, в основе которого лежит патологическая пролиферация клеток, сочетающаяся с повреждением их генома. Патологическая пролиферация связывается со снижением порога активации В-лимфоцитов, обусловленной взаимодействием HCV со специфическими рецепторами В-клеток (CD81), а также подавлением вирусом апоптоза. В В-лимфоцитах при инфекции HCV повышается экспрессия белка bcl-2 вследствие транслокации t(14;18), играющего важную роль в подавлении апоптоза. Показано также, что core-белок HCV регулирует транскрипцию с-myc и что bcl-2 и c-myc взаимодействуют друг с другом в процессе лимфомогенеза. Гистологически наиболее распространены фолликулярная лимфома, В-клеточная хроническая лимфоцитарная лейкемия/лимфома из малых лимфоцитов, лимфоплазмоцитарная лимфома и лимфома маргинальной зоны. Среди последних описана особая ассоциация инфекции HCV с MALT-лимфомой [18, 41, 42]

Таким образом, при ХГС многообразие ВПП инфекции обусловлено в первую очередь смешанной криоглобулинемией и характеризуется развитием у ряда больных КГС с поражением кожи, суставов, мышц, почек и других органов и систем. Особенностью доброкачественной лимфопролиферации, свойственной ХГС, является возможность трансформации в злокачественную с развитием В-клеточной лимфомы. Как и при ХГВ, внепеченочные проявления ХГС создают трудности при дифференциальном диагностике ХГС, определяя у отдельных больных неблагоприятный прогноз криоглобулинемического васкулита, поражения почек, В-клеточной лимфомы.

Лечение больных ХГВ и ХГС с системными проявлениями. Адекватный подход к лечению хронических вирусных гепатитов с ВПП включает две независимые, но тесно связанные цели. Первая — эрадикация вируса или снижение вирусной нагрузки с помощью этиотропной ПВТ. Вторая — патогенетическое лечение аутоиммунных нарушений с использованием иммуносупрессивной терапии и/или плазмафереза с целью контроля образования иммунных комплексов.

По мнению большинства исследователей, для лечения инфекции хронической HBV оптимальна комбинированная терапия: использование препаратов, различающихся по механизму действия, — сочетание α-интерферона (ИФН-α) с аналогами нуклеоз(т)идов, сочетание нескольких аналогов нуклеоз(т)идов. Преимуществом ИФН-α является более низкая частота рецидивов после отмены препарата, а аналогов нуклеоз(т)идов — отсутствие нежелательных эффектов, в том числе иммуностимулирующего действия, что обусловливает его применение у больных с выраженными ВПП и декомпенсированным ЦП. В ряде случаев при выраженных системных поражениях оправданно применение иммуносупрессивной терапии, несмотря на активирующее влияние глюкокортикостероидов на репликацию HВV [6, 43—46].

Лечение больных ХГС со СКГ направлено на подавление вирусной репликации и угнетение В-клеточной пролиферации. Эрадикация HCV при ПВТ приводит к исчезновению СКГ и регрессу клинических проявлений, но некоторые больные ХГС не отвечают на ПВТ, у ряда пациентов отмечаются выраженные нежелательные эффекты лечения. Применение глюкокортикостероидов при хроническом вирусном гепатите с аутоиммунными нарушениями может приводить к увеличению вирусной нагрузки. В то же время известно, что интерферонотерапия может вызывать усугубление таких ВПП инфекции HCV, как периферическая невропатия, миокардит, тубулоинтерстициальный нефрит, полимиозит. Недавно предложено использовать ритуксимаб (химерные моноклональные антитела к CD20) в качестве анти-В-клеточной терапии у больных ХГС с криоглобулинемией, не отвечающих на ПВТ [47, 48]. Его действие связано с быстрым, но обратимым, угнетением CD20+ В-клеток в периферической крови [49, 50]. Ряд исследований свидетельствуют об эффекте ритуксимаба у больных ХГС с периферической невропатией и комбинации ритуксимаба и плазмафереза у больных ХГС с криоглобулинемическим васкулитом [47, 51], а также об эффективности ритуксимаба и ПВТ у больных ХГС с криоглобулинемическим гломерулонефритом и сосудистой пурпурой [23, 52].

Таким образом, лечение больных хроническими вирусными гепатитами с ВПП не разработано, представляет серьезные проблемы и нуждается в дальнейшем изучении и определении тактики.