АГ — артериальная гипертония

ГН — гломерулонефрит

ИЛ-6 — интерлейкин-6

КГ — криоглобулины

КГВ — криоглобулинемический васкулит

КГЕ — криоглобулинемия

КФ — клубочковая фильтрация

НС — нефротический синдром

ПВТ — противовирусная терапия

ПэгИФН-α — пегилированный α-интерферон

РФ — ревматоидный фактор

СВО — стойкий вирусологический ответ

ХГС — хронический гепатит С

HBV — вирус гепатита В

HCV — вирус гепатита C

HCV-ГН — гломерулонефрит, обусловленный HCV

Ig — иммуноглобулин

История изучения криоглобулинемии (КГЕ) начинается с описания M. Wintrobe и M. Buell в 1933 г. «необычной гиперпротеинемии» у 56-летней женщины с множественной миеломой, ранее диагностируемой как болезнь Рейно из-за повышенной чувствительности к холоду, побеления кожи и особой депигментации конечностей; у больной отмечались гепатомегалия и тромбоз вен сетчатки. Белки сыворотки крови обладали свойством обратимо выпадать в осадок на холоде. В последующие 15 лет этот феномен в виде отдельных наблюдений был описан в основном у больных с множественной миеломой, болезнью Вальденстрема, а также у больных с заболеваниями печени и хроническими инфекциями [1].

Свое название криоглобулины (КГ) получили лишь в 1947 г., после того как A. Lerner и C. Watson, исследовав 121 сыворотку крови больных различными заболеваниями, у 13 из них выявили связь между охлаждением и преципитацией белков. В дальнейшем интерес к этой проблеме привел к изучению состава КГ при различных патологических состояниях и их иммунохимических свойств.

Криоглобулины представляют собой патологические белки сыворотки крови молекулярной массой около 200 000. Да, выпадающие в осадок в виде кристаллов или желеобразной массы при охлаждении (температура ниже 37 °С). Со времени открытия КГ основным методом их выделения остается преципитация на холоде.

В 1974 г. J. Brout и соавт. [2] классифицировали КГЕ на 3 типа в зависимости от компонентов криопреципитата. Согласно этой классификации, сохранившей свое значение до настоящего времени, типы II и III относятся к смешанной КГЕ, состоят из антитела — моноклонального иммуноглобулина (Ig) Mκ (тип II) или поликлонального IgM (тип III) со свойствами ревматоидного фактора (РФ) и антигена — обычно поликлонального IgG. При I типе КГ представляют собой моноклональные Ig только одного класса: наиболее часто — моноклональные IgM, редко — IgG и еще реже — IgA.

Оценку КГЕ проводят на основании измерения криокрита (отношение осажденных КГ к остальному объему сыворотки после ее инкубации при температуре 4 °С в течение 4 (7) сут с последующим центрифугированием, диагностическим считается криокрит более 1%) и определения концентрации КГ (путем ресуспендирования трижды отмытого в фосфатном буфере осадка КГ, положительным считают уровень более 75 мкг в 1 мл сыворотки — 75 мг/л). Изотип и клональность КГ изучают с помощью различных методик (иммуноэлектрофорез, иммунофиксация, иммуноблоттинг, электрофорез в полиакриловом геле).

В исследованиях второй половины прошлого столетия определена частота сочетания КГЕ с различными заболеваниями. Так, КГЕ I типа часто обнаруживали при лимфопролиферативных заболеваниях (плазмоклеточных дискразиях), а КГЕ II и III типов — при аутоиммунных, опухолевых заболеваниях, бактериальных или паразитарных инфекциях, а также у больных с заболеваниями почек и печени. Выделяли «вторичную» к какому-либо из заболеваний КГЕ и «эссенциальную» КГЕ, причина которой считалась неустановленной [1, 3—5].

Первым шагом в установлении ассоциации смешанной КГЕ с вирусной инфекцией послужили наблюдения, выполненные в 1976—1977 гг., когда в составе криопреципитата был обнаружен HbsAg. Однако в последующем инфекцию, обусловленную вирусом гепатита В (HBV), стали диагностировать только в 4,3—5,4% случаев смешанной КГЕ [6], по собственным данным — в 4% [7].

Поворотным пунктом в истории изучения смешанной КГЕ явилась идентификация в 1989 г. вируса гепатита C (HCV). Высокая частота обнаружения HCV-инфекции у больных смешанной КГЕ (до этого считавшейся «эссенциальной») послужило поводом для новой волны интереса к проблеме КГЕ и повлекло за собой кардинальные изменения в ее понимании. В настоящее время смешанную КГЕ II типа рассматривают как специфический маркер хронической HCV-инфекции, о чем свидетельствует обнаружение HCV-инфекции у 80—95% больных со смешанной КГЕ (главным образом II типа), выявление КГ в сыворотке крови и криопреципитатах примерно у 50% больных хроническим гепатитом С (ХГС). При этом замечено, что концентрация РНК HCV в криопреципитатах в десятки тысяч раз превосходит ее концентрацию в сыворотке [8—10].

Доказано участие HCV в образовании иммунных комплексов (anti-HCV IgG — IgMκ-РФ) с обнаружением антигенов вируса и РНК HCV методом гибридизации in situ в поврежденных тканях [11].

Согласно результатам исследований, проведенных в клинике им. Е.М. Тареева в разные годы, среди больных со смешанной КГЕ антитела к HCV были обнаружены у 38 (76%) из 50 [7] и у 82 (77%) из 107 [12], из них у ¹/₃ в сочетании с маркерами HВV-инфекции. Изолированные антитела к HBV, маркеры других вирусов (Эпштейна—Барр, герпеса и цитомегаловируса) выявлялись у 12% обследованных. Среди больных с антителами к HCV у 62% выявлялись PHK HCV в сыворотке крови, криопреципитатах.

Напротив, частота выявления КГЕ среди 130 наблюдаемых нами больных гепатологического отделения с установленным диагнозом ХГС составила 37% [13]. Полученные нами данные практически не отличаются от приводимых в литературе: частота выявления смешанной КГЕ у лиц, инфицированных HCV, в Европе оценивается от 34% в Италии до 54% во Франции [14].

В патогенезе КГЕ, ассоциированной HCV, решающее значение имеет лимфотропность HCV с преимущественным вовлечением В-лимфоцитов. Результатом взаимодействия антигенов вируса со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов (установлено взаимодействие E2 HCV с CD81 В-лимфоцитов), является поли-, олиго-, моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с повышенной продукцией широкого спектра аутоантител и образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных КГ. Они создают субстрат иммунопатологических реакций, лежащих в основе клинических проявлений КГЕ. HCV имеет высокий тропизм к мононуклеарам периферической крови, которые могут служить его резервуаром. У отдельных больных длительная активация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций ведет к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [11, 15—17].

Период от момента инфицирования до развития КГЕ III типа составляет 7,6±,7 года, КГЕ II типа — 14,2±13,7 года [10], в собственном наблюдении — 12,2±7,4 года.

Существует, по-видимому, генетическая предрасположенность к развитию КГЕ и продукции моноклонального РФ у индивидуума с полиморфизмом гена VHI-69/JH4 [11].

Синтез IgM-РФ — основное звено в процессе формирования смешанной КГЕ при HCV-инфекции. Преципитация криокомплекса возможна при наличии всех 3 компонентов — HCV, IgG (аnti-HCV) и IgM-РФ, где anti-HCV IgG выступает как аутоантиген, а IgM-РФ — как аутоантитело, их взаимодействие могут привести к структурным изменениям комплекса, способствующим криопреципитации. Важную патогенетическую роль в осуществлении связи криоиммунного комплекса, содержащего HCV, с эндотелиальными клетками сосудов придают фракции С1q-комплемента [18].

В результате взаимодействия С1q с С1q-рецепторами, которые широко экспрессированы на поверхности этих клеток, развивается криоглобулинемический васкулит (КГВ) лейкоцитокластического типа. Васкулит преимущественно сосудов мелкого и среднего калибра служит патофизиологической основой клинических проявлений, объединяемых в понятие «криоглобулинемический синдром».

Клиническое значение КГЕ отметили еще в 1966 г. M. Meltzer и E. Franklin, связавшие с «эссенциальной» смешанной КГЕ (из иммуноглобулинов разных изотипов) клинические симптомы — пурпуру, артралгии и слабость, впоследствии обозначаемые как триада Мельтцера, к которой затем причислили гломерулонефрит (ГН).

Клинические симптомы развиваются примерно у 30% больных с ассоциированной с HCV смешанной КГЕ [17, 19, 20], в собственном наблюдении — у 32,8% больных.

Патогенез КГВ наиболее хорошо изучен на примере кожного васкулита: иммунные комплексы в сосудах кожи формируются in situ из антигенов HCV (core, E2), IgG (anti-HCV) и моноклонального IgMκ-РФ. Активации C1q-комплемента, ведущей к формированию мультимолекулярного комплекса с эндотелием и с последующим развитием воспаления (лейкоцитокластический васкулит), способствуют охлаждение, стаз и гипоксия ткани.

Кожный васкулит, вовлечение суставов, в том числе в составе классической триады Мельтцера (пурпура, артралгии и слабость), — наиболее частые проявления КГВ. Кроме того, наблюдаются поражение слюнных желез, периферической нервной системы, почек. Реже развивается легочный васкулит, вовлекаются сосуды желудочно-кишечного тракта, головного мозга, коронарные сосуды [15, 20—24]. В настоящее время считают, что нет органа или системы, которые не могли бы быть вовлечены в патологический процесс при смешанной КГЕ.

В России изучение клинических системных проявлений смешанной КГЕ, ассоциированной с HCV-инфекцией, в течение многих лет проводятся в клинике им. Е.М. Тареева.

У больных с HCV-инфекцией без КГЕ также возможно развитие системных проявлений, но у больных с КГЕ частота этих проявлений значительно выше и спектр шире, чем у больных без КГЕ (см. рисунок).

Системные проявления, ассоциированные со смешанной КГЕ и HCV-инфекцией, могут приобретать ведущее значение в клинической картине болезни и, индуцируя ревматологические, гематологические, дерматологические и другие маски, быть причиной ее позднего распознавания.

Больные смешанной КГЕ характеризуются и значимо более высокой частотой иммунных нарушений — высокой активностью РФ (у 84,4% против 24,2%), снижением гемолитической активности комплемента (у 92,2% против 29%), повышением уровня IgМ (у 68,8% против 20,9%) [17].

Прогностически наиболее неблагоприятным клиническим проявлением КГВ и HCV-инфекции служит поражение почек, нередко определяющее прогноз заболевания [2, 4, 5, 13, 24].

Почки при смешанной КГЕ, ассоциированной с HCV, вовлекаются в 20—56% случаев [7—9, 20, 25], по данным клиники им. Е.М. Тареева — в 28% случаев (у 14 из 50 больных с КГ) в 1998 г., в 17,5% (у 10 из 57 больных с КГЕ, выявленной среди 180 больных с установленным диагнозом ХГС) в 2002 г. и в 25,4% (у 28 из 110 больных с ХГС и КГЕ) в 2012 г. [7, 13, 17, 26].

В ассоциации с HCV-инфекцией описано несколько гистологических типов ГН: криоглобулинемический и некриоглобулинемический мезангиокапиллярный ГН (МКГН) или, по зарубежной терминологии, мембранозно-пролиферативный ГН, диффузный пролиферативно-экссудативный ГН, мембранозный ГН. Имеются отдельные наблюдения у лиц, инфицированных HCV, нефрита с минимальными изменениями, фокально-сегментарного гломерулосклероза, IgA-нефропатии и более редких типов (фибриллярного ГН, иммунотактоидного ГН), однако причинная связь этих типов ГН с HCV-инфекцией окончательно не доказана.

Основной морфологической формой поражения почек (почти у 80%), возникающей в рамках КГВ, ассоциированного с HCV-инфекцией, является криоглобулинемический МКГН, что впервые отмечено в работах R. Johnson и соавт. в 1993—1994 г. и подтверждено последующими работами других исследователей [27, 28]. Так, по данным Итальянского регистра почечных биопсий за 1996 г., HCV-инфекция выявлена у 88,4% больных с криоглобулинемическим МКГН, существенно реже — у больных с МКГН без смешанной КГЕ (17,8%) [29]. Среди 128 биопсий от 146 больных с КГЕ, ассоциированной с HCV (суммированы данные 25 центров Италии), диффузный МКГН выявлен в 108 случаях, очаговый МКГН — в 10 и МПГН — только в 10 [30].

По нашим данным, среди больных с HCV-инфекцией и поражением почек морфологическая картина криоглобулинемического МКГН выявлена у 75%, значительно реже отмечались криоглобулинемический и некриоглобулинемический МКГН [13].

К развитию МКГН приводит отложение иммунных комплексов, состоящих из IgMκ-PФ и анти-HCV класса IgG, в субэндотелиальном пространстве почечных клубочков и мезангия.

Предполагают, что в генезе криоглобулинемического ГН основная роль принадлежит моноклональному компоненту (IgMκ-РФ) КГ II типа, благодаря наличию в его антигенсвязывающей части WA-кросс-идиотипа, обладающего уникальной способностью перекрестно связываться с тканевыми структурами почки, в частности с фибронектином мезангиального матрикса. Этим объясняют высокую частоту развития ГН при ассоциированной с HCV КГЕ II типа (в 3 раза чаще, чем при КГЕ III типа).

Высокая нефритогенность II типа убедительно показана в эксперименте: IgMκ-РФ, выделенный от больного ГН с хронической HCV-инфекцией, при внутривенном введении мышам обнаруживался фиксированным в клубочках почек и вызывал поражение, сходное с криоглобулинемическим ГН человека. Нефрит у мышей не индуцировался РФ, выделенным у больного без ГН, несмотря на отсутствие существенных различий по идиотипу и физико-химическим свойствам [31].

Особые клинико-морфологические черты поражения почек при II типе смешанной КГЕ позволили G. Mazzuco и соавт. в 1986 г. предложить для его обозначения термин «криоглобулинемический ГН»; при III типе изменения в почках неспецифичны.

Считают, что длительная персистенция HCV — необходимое условие для эволюции III типа смешанной КГ, содержащего два поликлональных компонента иммуноглобулинов, во II тип, содержащий моноклональный IgMκ, которому придают основную роль в развитии клинических проявлений КГВ, включая ГН.

Длительность периода инфицирования HCV до появления у больных признаков поражения почек в собственных исследованиях составляет в среднем около 197 мес [13], по данным литературы, — около 4 лет (от 0 до 492 мес) [15, 20, 32]. Однако у 14% больных в нашем наблюдении клинические признаки поражения почек возникали одновременно с другими системными проявлениями смешанной КГЕ (кожная пурпура, триада Мельтцера, невропатия, синдромы Рейно и Шегрена, поражение желудочно-кишечного тракта, легких) и даже предшествовали им («нефритические маски» КГЕ). Криоглобулинемический МКГН (МКГН II типа) считают основным типом поражения почек при HCV-инфекции.

Морфологические изменения в почках при криоглобулинемическом МКГН имеют некоторые особенности, позволяющие отличать его от идиопатического МКГН I типа. Этими особенностями являются внутрикапиллярные («внутрипросветные») тромбы, состоящие из преципитатов КГ и при электронной микроскопии имеющие вид фибриллярных или кристаллоидных структур; гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, главным образом моноцитами (число инфильтрирующих моноцитов в острую стадию заболевания может достигать 80 в одном клубочке, что в среднем в 4 раза больше у больных, например, активным пролиферативным волчаночным нефритом); выраженное удвоение и утолщение базальной мембраны клубочков почек (в большей степени за счет расположения по периферии моноцитов, а не в связи с интерпозицией мезангиального матрикса и мезангиальных клеток); васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрации стенки. Склеротические изменения чаще выражены умеренно и выявляются непостоянно. Однако примерно в 10% случаев обнаруживается картина МКГН с зонами центролобулярного склероза. Морфологическая и иммунологическая картина напоминает идиопатический лобулярный МКГН I типа, за исключением выраженной моноцитарной инфильтрации [15, 20, 32].

Картина мезангиопролиферативных изменений более характерна для смешанной КГT III типа и обычно выявляется у больных с умеренно выраженным мочевым синдромом (примерно в 25%), а также после интенсивной терапии.

Клинически криоглобулинемический МКГН при ХГС примерно у 50% больных проявляется умеренной протеинурией и/или микрогематурией с признаками нарушения функции почек или без таковых.

В 20—25% случаев поражение почек начинается с развития нефротического синдрома (НС) и/или остронефритического синдромов. У 5—9% больных может осложняться олигурической острой почечной недостаточностью или протекать по типу быстропрогрессирующего нефрита. Особенностью всех форм поражения почек в рамках смешанной КГЕ является гематурия, раннее развитие тяжелой артериальной гипертонии — АГ (80—90%), нередко трудно контролируемой с тяжелыми изменениями на глазном дне и сердечно-сосудистыми осложнениями [10, 20, 26].

Дифференциально-диагностическими признаками, которые позволяют отнести нефрит к криоглобулинемическому (помимо указанных морфологических и клинических проявлений), являются повышенный уровень КГ в сыворотке крови (криокрит больше 1%), выявление РФ, снижение уровня компонентов комплемента (СН50, С3, С4), признаки репликации HCV.

Проведенное нами сравнение основных нефрологических синдромов у 25 больных с HCV-ассоциированным поражением почек показало, что у 16 (64%) ГН протекал латентно с умеренным мочевым синдромом: небольшой протеинурией, у большинства (n=14) больных в сочетании с эритроцитурией, в том числе выраженной (более 100 в поле зрения) у 6. У 4 (16%) больных наблюдался НС: отеки до степени анасарки, высокая протеинурия (более 3,5 г/сут), гипопротеинемия, гиперлипидемия. У 2 больных (у одного с умеренным мочевым синдромом и у другого с НС) отмечена умеренная преходящая креатининемия (соответственно 1,5 и 2,8 мг/дл), у остальных функция почек была сохранна. АГ наблюдалась у большинства больных с умеренным мочевым синдромом (у 9 из 16) и у всех 4 больных с НС. У 5 (20%) из 20 больных констатирован остронефритический синдром — выраженные протеинурия с гипопротеинемией, эритроцитурия, высокая АГ, у всех выявлялась гиперкреатининемия [13].

Тяжесть поражения почек зависит от типа и степени смешанной КГЕ. Так, в нашем раннем наблюдении [7, 26] среди 50 больных, у которых были типированы КГ, все тяжелые формы ГН, проявляющиеся НС или остронефритическим синдромом, у отдельных с олигурической острой почечной недостаточностью, соотносилась со II типом и высоким уровнем смешанной КГЕ (более 800 мкг/мл; криокрит более 5%).

В еще более раннем исследовании, проведенном с участием 40 больных (18 — с ХГН, 8 — с нефритом при системных васкулитах, 14 — с волчаночном нефритом), по оценке особенностей клинического течения ГН, сочетающегося с КГЕ высокого уровня (от 170 до 600 мкг/мл), отмечена прямая зависимость тяжести ГН с уровнем КГ в сыворотке крови: с протеинурией (r=0,478), уровнем КГ (r=0,398) [33].

Нами также показано, что информативным критерием активности криоглобулинемического ГН может служить уровень экскреции интерлейкина-6 (ИЛ-6) с мочой.

По результатам нашего исследования установлено, что у 90% больных с ассоциированным с ХГС криоглобулинемическим ГН экскреция ИЛ-6 с мочой пропорциональна тяжести поражения почек: наиболее высокий уровень ИЛ-6 в моче отмечался у больных с остронефритическим синдромом и НС (от 83,5 до 250 нг/мл), при этом он не коррелировал с уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови и протеинурией (p>0,05). Это может свидетельствовать о местном (внутрипочечном) происхождении ИЛ-6 в моче, отражающем активность иммуновоспалительной реакции в почке [34].

Течение криоглобулинемического нефрита, ассоциированного с HCV-инфекцией, чаще волнообразное. Периоды обострения (усиление мочевого синдрома, возврат эпизодов остронефритического синдрома или НС) обычно совпадают с обострением системного васкулита. Однако примерно в 30% случаев у больных с минимальным мочевым синдромом клиническое течение болезни может быть медленным и с длительным (многие годы) сохранением функция почек.

По данным D. Rocatello и соавт. [30], проанализировавших течение криоглобулинемического ГН у 146 больных (78% из них с HCV), выявлена прямая зависимость между числом обострений и развитием почечной недостаточности к концу периода наблюдения (р<0,004); общая 10-летняя выживаемость, рассчитанная по методу Каплана—Майера, составила 80%, при этом наиболее тяжелые исходы наблюдали при уровне креатинина в сыворотке крови более 1,5 мг/дл (>133 мкмоль/л) на момент биопсии почки. Основными причинами смерти были сердечно-сосудистые осложнения (62%), печеночная недостаточность (19%) и инфекции (10%).

В работе В.И. Васильева и соавт. [35] показано, что КГВ, ассоциированный с HCV-инфекцией, был непосредственной причиной смерти в 14% случаев при наблюдении за пациентами в течение 1—2 лет.

К клиническим критериям неблагоприятного прогноза криоглобулинемического ГН в рамках HCV-инфекции относят возраст старше 50 лет, рецидивирующую кожную пурпуру, повышение в дебюте заболевания уровня креатинина в сыворотке крови (более 1,5 мг/дл), низкий уровень С₃ (менее 54 мг/дл), высокий уровень криокрита — более 10% [4, 7, 13, 26].

Морфологическими критериям неблагоприятного прогноза служат наличие массивных внутрикапиллярных (внутрипросветных) тромбов, острый васкулит почечных артерий с полями фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки [10, 20, 30].

Следует отметить, что тяжелые системные проявления КГЕ, ассоциированной с HCV-инфекции (криоглобулинемический МКГН, развитие В-клеточной неходжкинской лимфомы), могут определять прогноз. Это обосновывает применение противовирусной терапии на более ранних стадиях, в том числе до развития клинических проявлений васкулита.

Установление роли HCV в качестве основного этиологического фактора смешанной КГЕ радикально повлияло на тактику лечения больных с ассоциированным с ХГС криоглобулинемическим синдромом. Противовирусная терапия (ПВТ) является наиболее важной составляющей лечения, поскольку достижение ремиссии ХГС и устранение этиологического фактора способны привести к стойкой ремиссии васкулита, в том числе криоглобулинемического ГН. Однако пациенты с HCV-КГВ — наиболее трудная для лечения категория больных с ХГС.

Сложность криоглобулинемического синдрома, представляющего собой одновременно и хроническую прогрессирующую инфекцию, и индуцированную HCV В-клеточную лимфопролиферацию, и аутоиммунный процесс, обусловливает необходимость применения средств, действующих на различные звенья патогенеза. Помимо современных противовирусных препаратов применяют средства, направленные на устранение олиго- и моноклональной пролиферации В-лимфоцитов (ритуксимаб), на подавление иммунного воспаления, продукцию аутоантител и образование иммунных комплексов (традиционные иммуносупрессивные препараты), плазмаферез для быстрого удаления иммунных реактантов и медиаторов воспаления, а также симптоматическую терапию. При этом выбор тактики лечения основывается на тщательной оценке тяжести клинических проявлений и активности васкулита [32, 36—39].

В 2008 г. разработаны рекомендации по тактике лечения ГН, ассоциированного с ХГС, которые отражены ниже [40, 41].

Тактика лечения больных ГН, обусловленного HCV (HCV-ГН), в зависимости от тяжести поражения почек (по [41]).

Больные HCV-ГН с незначительной протеинурией и медленным прогрессированием почечной недостаточности:

— ПВТ в течение 12 мес:

ПэгИФН-α2а: 180 мкг/нед подкожно (135 мкг/нед при снижении КФ)

или

ПэгИФН-α2b: 1,5 мкг/кг/нед (1 мкг/кг/нед при снижении КФ)

рибавирин: 800—1200 мг/сут внутрь (при КФ <50 мл/мин — 200—600 мг/сут, возможно применение эритропоэтина)

— Симптоматическая терапия:

— ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторы ангиотензиновых рецепторов;

— диуретические средства.

Больные HCV-ГН с протеинурией нефротического уровня и/или быстрым прогрессированием почечной недостаточности:

— метилпреднизолон внутривенно 0,5—1,0 г/сут в течение 3 дней, затем внутрь.

циклофосфан 3 мг/кг/сут внутрь 2—4 мес.

ритуксимаб 375 мг/м²/нед внутривенно в течение 4 нед.

плазмаферез с обменом до 3 л плазмы 3 раза в неделю до 2—3 нед.

— ПВТ в течение 12 мес (препараты и дозы указаны выше).

Симптоматическая терапия (указана выше)

Эти рекомендации сохраняют свое значение по настоящее время, но каждый из видов лечения продолжает совершенствоваться и результаты дальнейших исследований могут изменить подходы к нему.

Стандартом в лечении больных ХГС на протяжении последнего десятилетия была комбинированная ПВТ: ПэгИФН и рибавирин (ПэгИФН/РБВ), эффективность которой в отношении достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) составила около 90% у больных, инфицированных HCV 2-го и 3-го генотипов, и всего 40—50% у больных, инфицированных HCV 1-го генотипа. Наступает новая эра в лечении ХГС — применение препаратов прямого противовирусного действия, из которых два (телапревир и боцепревир) зарегистрированы в ряде стран мира для лечения больных ХГС с HCV 1-го генотипа. У больных HCV-КГВ эффективность этих препаратов еще не изучалась.

В наиболее крупных исследованиях по оценке эффективности комбинированной ПВТ (ПэгИФН/РБВ) у больных HCV-КГВ, проведенных к настоящему времени, частота СВО достигает 50—60% [42, 43]. При HCV 2-го и 3-го генотипов частота СВО — 64%, при HCV 1-го и 4-го генотипов — 36%, т. е. несколько ниже, чем при ХГС в целом. Это связывают с преобладанием среди больных лиц пожилого возраста, как правило, большей длительностью инфекции и выраженностью фиброза печени [40]. Установлено, что достижение СВО сопровождается ремиссией HCV-КГВ, однако эффект выражен, как правило, в отношении нетяжелых начальных его проявлений. Наиболее резистентными к ПВТ оказались поражение почек и тяжелые формы невропатии с двигательными нарушениями [42].

Исследования по оценке эффективности ПВТ у больных ассоциированным с HCV криоглобулинемическим ГН выполнялись в основном в небольших группах больных. В опубликованном недавно метаанализе 9 исследований, включавших 156 больных преимущественно криоглобулинемическим ГН, показана значительная вариабельность частоты СВО (от 14 до 100%). Отмечены положительный эффект ПВТ в отношении протеинурии, а также возможность достижения ремиссии патологического процесса в почках (чаще частичной), однако отдаленные результаты терапии оценены недостаточно [41]. У больных с поражением почек рекомендовано длительное лечение (12 мес) независимо от генотипа HCV [40]. Установлено, что основным неблагоприятным прогностическим фактором, влияющим на эффективность ПВТ, является наличие у больного сниженной КФ [42].

Попытка элиминации вируса рекомендуется у всех больных с HCV-ГН, однако не у всех лечение может быть начато с ПВТ и не у всех оно ограничивается только противовирусными препаратами. Тяжелые формы поражения почек, как и наличие других тяжелых проявлений васкулита, обусловливает необходимость патогенетической терапии. В таких случаях проведение ПВТ возможно после подавления активности васкулита.

Помимо тщательной оценки клинических проявлений и активности васкулита, взвешивания риска обострения васкулита, связанного с применением ИФН-α, для принятия решения о проведении ПВТ имеют значение генотип HCV, генетические полиморфизмы, локализованные в 19-й хромосоме (интерлейкинх-28В) для больных с 1-м генотипом HCV, и стадия фиброза печени [44].

Длительное наблюдение за больными HCV-КГВ после достижения СВО показало, что у некоторых из них сохраняются иммунологические маркеры лимфопролиферации (КГЕ, повышение активности РФ, снижение уровня комплемента в сыворотке крови) и наблюдаются поздние (более 6 мес после ПВТ) рецидивы васкулита, в том числе обострение криоглобулинемического ГН, и даже развитие de novo поражения почек, В-лимфомы [45—48]. В качестве причины рассматривают персистенцию независимой от вируса олиго- и моноклональной В-лимфопролиферации после элиминации вируса, что обусловливает целесообразность применения современных биологических препаратов с анти-В-клеточным механизмом действия.

Среди этих препаратов в последние годы используют химерные моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб), вызывающие лизис и апоптоз В-лимфоцитов и, таким образом, воздействующие на олиго- и моноклональную лимфопролиферацию. Первоначально ритуксимаб применяли только в качестве монотерапии у больных с тяжелыми формами КГВ, резистентного к предшествующей иммуносупрессивной терапии и/или ПВТ. Лечение было высокоэффективно в отношении достижения быстрого клинического улучшения (у 80—93%) и полной ремиссии (почти у 50% больных) [32]. В контролируемых исследованиях [49, 50] показана значимо более высокая эффективность ритуксимаба по сравнению с традиционной иммуносупрессивной терапией (глюкокортикостероиды, циклофосфан), однако отмечают нестойкость эффекта лечения с развитием обострения в среднем через 7 мес после лечения, что требует его повторных курсов [32]. Изучаются возможные преимущества применения низких доз ритуксимаба (по 250 мг двукратно) с повторными поддерживающими курсами введения препарата для консолидации ремиссии [51].

Рецидивы васкулита, включая обострение ГН, поддерживаются сохраняющейся HCV-инфекцией, активность которой (вирусная нагрузка) может нарастать после терапии ритуксимабом. Это обосновывает целесообразность проведения после курса лечения ритуксимабом ПВТ.

В контролируемом исследовании по оценке эффективности сочетанной терапии ритуксимабом и ПВТ, включавшем 93 больных ХГС с тяжелым КГВ (поражение почек у 33,3% больных), показало более частое достижение ремиссии криоглобулинемического ГН (80,9%) и иммунного ответа с исчезновением КГЕ (68,4%), чем в группе больных, получавших только ПВТ (40 и 43,6% соответственно) [52]. Эти результаты согласуются с результатами другого контролируемого исследования [53], включавшего 37 больных ХГС и КГВ (поражение почек у 24% больных), не получавших прежде лечение. В этом исследовании впервые анализируется частота достижения стойкого полного ответа, включающего вирусологический, клинический, иммунный ответ (исчезновение КГЕ, активности РФ, нормализация уровня С4) и ответ на молекулярном уровне (устранение олиго- и моноклональной пролиферации В-лимфоцитов). Частота стойкого полного ответа через 3 года после лечения в группе сочетанной терапии (22 больных) была значимо выше, чем группе (15 больных) ПВТ (45,5 и 13% соответственно). Эти данные позволяют предполагать синергизм действия противовирусных препаратов и ритуксимаба в отношении достижения полного ответа на лечение [53].

Оптимальные схемы сочетанной терапии до настоящего времени не разработаны. Исследователи из Франции применяли введение ритуксимаба по 375мг/м² 1 раз в неделю на протяжении 4 нед или дважды по 1000 мг 1 раз в 2 нед и последующим (через 1 мес) началом ПВТ [49]. В другом исследовании введение ритуксимаба (375 мг/м² 1 раз в неделю, на курс 4 введения, и еще 2 через каждые 5 мес) применялось одновременно с началом ПВТ [53]. Отмечена удовлетворительная переносимость лечения. В первом исследовании [52] прекращение ПВТ из-за нежелательных явлений потребовалось у 10% больных, во втором [53] все больные завершили лечение, но у 18% из них была уменьшена доза ПегИФН-α. Замечено более частое развитие синдрома сывороточной болезни при введении высоких доз (1000 мг) ритуксимаба. Описан случай выраженного обострения васкулита после введения 1000 мг ритуксимаба у больного с высоким уровнем криокрита, причиной которого считают способность моноклональных антител CD20 образовывать комплексы с IgMκ—КГ. Учитывая это, в настоящее время предпочтение отдают введению ритуксимаба по 375 мг/м² 1 раз в неделю, а у больных с высоким уровнем криокрита рекомендуют проведение сеансов плазмафереза перед началом лечения [52].

Согласно нашим неопубликованным данным среди 14 больных ХГС с КГВ и поражением почек (с ранее неэффективной терапией), получавших ритуксимаб по стандартной схеме (375 мг/м² еженедельно, на курс 4 введения с последующей ПВТ) ремиссия поражения почек получена у 71,4%, иммунологический ответ — у 64,3% больных. В настоящее время СВО оценен лишь у отдельных больных.

Таким образом, лечение HCV-криоглобулинемического синдрома с поражением почек представляет сложную проблему. ПВТ рассматривают в качестве основного лечения. В то же время считают, что более эффективно (особенно при тяжелых формах васкулита и наличии поражения почек) сочетание ПВТ (ПэгИФН/РБВ) с биологическими препаратами, воздействующими на В-клеточное звено аутореактивных лимфоцитов (ритуксимаб). Это позволяет радикально улучшить прогноз почти у 50% больных. Появление в ближайшие годы новых противовирусных, а также генно-инженерных биологических препаратов (моноклональных антител к активатору лимфоцитов и его рецепторам) позволяет рассчитывать на дальнейшее повышение эффективности лечения больных с HCV-криоглобулинемическим синдромом с поражением почек.