АГ — артериальная гипертония

ГУ — гиперурикемия

ДИ — доверительный интервал

ДЭ — дисфункция эндотелия

ЗЭВЗ — зависимая от эндотелия вазодилатация

МАУ — микроальбуминурия

МК — мочевая кислота

Мфб — миофибробласт

ОР — относительный риск

ОШ — отношение шансов

СД — сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ХБП — хроническая болезнь почек

ЭндМТ — эндотелиально-мезенхимальная трансдифференциация

ЭпитМТ — эпителиально-мезенхимальная трансдифференциация

MCP-1 — белок-хемоаттрактант моноцитов 1-го типа

TGF-β₁ — трансформирующий β-фактор роста 1-го типа

α-SMA — гладкомышечный α-актин

Спектр заболеваний, лежащих в основе развития хронической болезни почек (ХБП) и приводящих к хронической почечной недостаточности, широк. Несмотря на то что первичные причины многих из них остаются нераскрытыми, все большее число исследователей этой проблемы акцентируют свое внимание на вторичных факторах прогрессирования ХБП. Предполагают, что именно вторичные факторы, вне зависимости от формы предсуществующего заболевания почек, в значительной степени определяют темпы прогрессирования ХБП. Наряду с общеизвестными и достаточно широко изученными факторами прогрессирования, такими как системная и внутрипочечная гипертония, гломерулярная гипертрофия, гиперлипидемия, нарушения гемокоагуляции, метаболизма простагландинов и др. [1, 2], возрастает интерес к изучению среди них роли мочевой кислоты (МК) [3, 4]. Приоритет в этом вопросе принадлежит отечественной школе нефрологов, основоположник которой Е.М. Тареев один из первых описал в 1929 г. в монографии «Анемия брайтиков» случай подагрического интерстициального нефрита. Обсуждая концепцию поражения почек при длительной гиперурикемии (ГУ) и подагре, автор делал акцент на вторичном его характере: «…почки поражаются при подагре вторично вследствие развития гипертонической болезни и атеросклероза» (Е.М. Тареев, Внутренние болезни, 1951 г.). Эти идеи получили дальнейшее развитие в многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях, выполненных в России [5—8] и в мире. Стало очевидно, что первично развившаяся ГУ/гиперурикозурия может вызывать разные формы поражения почек (нефролитиаз, острая мочекислая блокада, тубулоинтерстициальный нефрит). В то же время нарушения обмена МК, возникающие вторично при ХБП и оказывающие повреждающее действие на почки (механизмы которого частично расшифрованы), могут быть одним из неиммунных факторов, способствующих прогрессированию ХБП любой природы. Распространенность ГУ в популяции, по данным разных авторов, варьирует от 5—8% (в Европе) до 25 % в отдельных регионах Китая и Японии [9]. Среди лиц, страдающих ХБП, этот показатель существенно возрастает (с 24% среди пациентов с ХБП II—III стадии до 80% среди больных после трансплантации почки) [10, 11]. Самостоятельная роль МК в развитии ХБП и связанных с ней осложнений подтверждена результатами эпидемиологических исследований, выявивших ассоциацию ГУ с сердечно-сосудистыми заболеваниями, артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом (СД), ожирением [12]. В ряде эпидемиологических исследований установлено значение ГУ в развитии ХБП и у лиц с изначально нормальной функцией почек (без предшествовавшего заболевания почек) [13—15].

Результаты 2 когортных исследований, суммарно включающих 13 388 человек, прослеженных в течение 9 лет, были проанализированы D. Weiner и соавт. Выявлено, что повышение уровня МК в сыворотке крови на каждый 1 мг/дл ассоциировалось с увеличением риска развития ХБП: отношение шансов (ОШ) 1,07 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,01 до 1,14 и ОШ 1,11 при 95% ДИ от 1,02 до 1,21 для скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и уровня креатинина в сыворотке крови соответственно [13].

В другом исследовании, включившем 22 000 здоровых лиц, проведен анализ развития ХБП в зависимости от наличия умеренной и тяжелой степени ГУ — 7—8,9 мг/дл (416—529 ммоль/л) и более 9 мг/дл (более 535 ммоль/л). При многофакторном анализе риск развития ХБП был высок как у лиц с умеренно повышенным уровнем МК в крови, так и с тяжелой степенью ГУ (ОШ 1,26 при 95% ДИ от 1,02 до 1,55 и ОШ 1,63 при 95% ДИ от 1,18 до 2,27 соответственно) [14].

При многофакторном анализе рисков (возраст, пол, масса тела, уровни МК, глюкозы, общего холестерина и триглицеридов в крови, среднее артериальное давление и коэффициент альбумин/креатинин в моче) у 900 здоровых волонтеров выявлена значимая связь между уровнем МК и риском снижения СКФ через 59 мес наблюдения (скорригированный относительный риск — ОР 1,28 при 95% ДИ от 1,12 до 1,48 для каждого 1 мг/дл повышения уровня МК в крови) [15].

При изучении ГУ как фактора риска развития диабетической нефропатии у пациентов с СД 2-го типа (средняя длительность наблюдения 18,1 года) выявлено, что исходный уровень МК в крови являлся предиктором развития персистирующей протеинурии (ОР 2,37 для каждых 100 ммоль/л, или1,7 мг/дл, повышения уровня МК в крови; р=0,04) [16].

В недавно представленном систематическом обзоре с метаанализом когортных исследований, проведенных в период с 1948 по 2011 г., доказана роль ГУ как независимого фактора риска развития de novo нефропатии в трансплантированной почке (ОР 1,65 при 95%ДИ от 1,02 до 2,65) и потери трансплантата (ОР 2,01 при 95% ДИ от 1,39 до 2,94), причем влияние ГУ зависело от дозы. Раннее появление ГУ (через 1 год после трансплантации) и более длительное воздействие ее на почечную ткань наряду с выраженностью ГУ (умеренной и тяжелой степени) высоко коррелировали с нарушением функции трансплантата [17].

Если приведенные выше факты позволяют сделать вывод о том, что ГУ является одним из значимых факторов риска развития ХБП, то в отношении влияния МК на прогрессирование поражения почек и смертность пациентов с ХБП результаты эпидемиологических исследований неоднозначны [18—20]. Однако на основании многих из них с высокой долей достоверности можно считать, что ГУ является одним из факторов риска смерти пациентов с ХБП [21—23], в первую очередь как и в общей популяции, от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [24].

В проведенном в 2012 г. метаанализе когортных исследований (за период с 1966 по 2010 г., в том числе 11, посвященных риску возникновения, и 10 — риску прогрессирования поражения почек) выявлены взаимосвязи ГУ с формированием и/или прогрессированием поражения почек. На основании результатов метаанализа авторами сделан вывод о важной роли ГУ как независимого фактора формирования (ОР 1,49 при 95% ДИ от 1,27 до 1,75) и прогрессирования (ОР 1,35 при 95% ДИ от 1,12 до 1,63) поражения почек. Кроме того, ГУ обусловливала повышение общей и сердечно-сосудистой смертности пациентов с ХБП (ОР 1,67 при 95% ДИ от 1,29 до 2,16) [25]. Причинами подобного влияния ГУ могут служить развитие или усугубление АГ, а также оксидантный стресс и, как следствие, дисфункция эндотелия (ДЭ) [26—28].

Анализ взаимосвязи прогрессирования ХБП и ГУ затруднен большим количеством сопутствующих факторов, способствующих прогрессированию почечной недостаточности у больных ХБП. Роль МК как фактора прогрессирования не бесспорна. Многие исследователи отводят ей только дополнительное значение к основным факторам, влияющим на течение ХБП и сердечно-сосудистую смерть, — АГ, инсулинорезистентность, избыточная масса тела, гиперлипидемия [18, 19].

Одной из причин, затрудняющих достоверную оценку влияния уровня МК в крови на прогрессирование ХБП, была низкая частота морфологического подтверждения уратного повреждения почек из-за отсутствия четких показаний к биопсии почки у больных с уратным дисметаболизмом в стандартной практике.

В результате существенно снизился энтузиазм по поводу назначения аллопуринола и применения других методов коррекции уровня МК при бессимптомной ГУ, например в США. В то же время в Японии медикаментозное снижение урикемии включено в стандарты лечения пациентов с АГ и сопутствующей ГУ даже без клинических проявлений (суставной подагры, нефролитиаза, хронического уратного тубулоинтерстициального нефрита) [29]. Между тем изучение морфологических изменений в почке, связанных с уратным дисметаболизмом, может иметь большое значение для углубленной оценки ассоциированного поражения почек и оптимизации методов лечения.

Несмотря на то что все большее количество исследований, публикуемых в последние годы и выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины, обосновывают связь ГУ с ХБП, остаются неясными конкретные механизмы реализации повреждающего действия МК в органах и тканях. Накоплено достаточное количество свидетельств того, что МК является фактором воспаления: кристаллы моноурата натрия вызывают каскад воспалительных реакций в суставах при подагре [30] и воспаление в других тканях, в первую очередь в тубулоинтерстиции почек [31, 32].

Определяющий вклад в развитие и прогрессирование интерстициального поражения вносит Т-клеточная и макрофагальная инфильтрация. Выделение этими иммунокомпетентными клетками провоспалительных и профиброгенных медиаторов (хемокинов и цитокинов) вызывает инициацию и поддержание воспаления и фиброза, в том числе опосредованно через активацию эффекторных клеток, продуцирующих матрикс, таких как тубулоциты и фибробласты. У крыс с экспериментальной ГУ МК вызывает усиление экспрессии канальцевыми клетками фибронектина через активацию сигнальной системы NF-κB [33, 34].

Эти результаты были подтверждены Yang Zhou и соавт. [32] при исследовании ткани почки крыс с интраперитонеальным введением МК: миграция и инфильтрация тубулоинтерстициальной ткани активированными Т-клетками и макрофагами сопровождались выделением ими RANTES (Regulated on activation, normal T-cells expressed and secreted) — хемоаттрактанта для моноцитов и Т-клеток фенотипа CD4/CD45R0, белка-хемоаттрактанта моноцитов 1-го типа (MCP-1), трансформирующего β-фактора роста 1-го типа (TGF-β₁). Авторы установили, что экспрессия этих провоспалительных и профиброгенных цитокинов в ответ на воздействие МК происходит, главным образом, через активацию внутриклеточной сигнальной системы NF-κB.

Результаты последних исследований свидетельствуют о влиянии ГУ на степень экспрессии TGF-β₁ в тубулоинтерстиции почки и значении индуцированного им тубулоинтерстициального фиброза в прогрессировании поражения почек в целом. Так, в исследовании S. Кim и соавт. [35] на модели СД 2-го типа у крыс показано, что длительное воздействие ГУ способствует экспрессии TGF-β₁ с усилением фиброзных изменений в тубулоинтерстиции почек. Применение аллопуринола способствовало замедлению прогрессирования поражения почек, что выражалось в отсутствии нарастания альбуминурии и снижении активации TGF-β₁ в канальцевых клетках и сопровождалось увеличением экспрессии тубулоцитами Е-катгерина, уменьшением продукции ими виментина и гладкомышечного α-актина (α-SMA), свидетельствуя о замедлении трансдифференциации этих клеток в миофибробласты (Мфб) — главные «продуценты» фиброза в ткани почек. Данное исследование впервые позволило на примере нефропатии, обусловленной СД 2-го типа, оценить влияние терапии, снижающей уровень МК, на профиброгенные процессы в ткани почек [35].

Способность МК прямо вызывать эпителиально-мезенхимальную трансдифференциацию (ЭпитМТ) клеток почечных канальцев подтверждена в эксперименте у крыс с ГУ. Под влиянием МК менялся фенотип тубулярных эпителиоцитов: снижалась экспрессия эпителиального маркера Е-катгерина, а синтез α-SMA — мезенхимального маркера повышался к 4-й неделе эксперимента еще до развития существенного тубулоинтерстициального фиброза, свидетельствуя о трансформации эпителиоцитов в активированные Мфб. По действием аллопуринола сокращались вызванные МК накопления Мфб в ткани почки, замедляя формирование тубулоинтерстициального фиброза уже к 6-й неделе эксперимента. В культуре эпителиальных канальцевых клеток у крыс показано, что непосредственно под влиянием МК увеличивается деградация и снижается экспрессия Е-катгерина, приводя к разрушению межклеточных контактов и нарушению полярности эпителиальных клеток. По мнению авторов, это является пусковым механизмом ЭпитМТ [33].

В ткани почек человека 90% профильтрованной МК реабсорбируется с участием транспортных систем, локализованных в апикальных мембранах проксимальных канальцев, среди которых одной из наиболее изученных является транспортная система URAT-1. Последние исследования свидетельствуют о повышенной активации этой системы под воздействием МК [36].

Гиперурикозурия, сопровождающая ГУ, способствует увеличению концентрации МК в цитоплазме клеток проксимальных канальцев с усилением ее повреждающего действия через активацию транспортной системы URAT-1. Так, активация транспортной системы URAT-1 усиливает, а блокада пробенецидом тормозит экспрессию RANTES, MCP-1, TGF-β₁ в ответ на воздействие МК. Однако блокада URAT-1 не вызывает полное прекращение поступление МК в клетку. По-видимому, имеются и другие транспортные системы, обеспечивающие поступление МК в клетку. В то же время не вызывает сомнений, что состояние транспортных систем, их активация или блокада, в том числе обусловленные генетическими факторами [37], играют важную роль в процессах воспаления и повреждения канальцевых структур почек при ГУ.

В более ранних работах, посвященных механизмам повреждающего действия на тканевые структуры почки МК, изучена индуцированная ей ДЭ [38—40]. ГУ способствует как генерализованной, так и локально-почечной ДЭ. Предполагают, что ДЭ, индуцированная ГУ и сопряженная с ней эндотелиально-мезенхимальная трансдифференциация (ЭндМТ), лежат в основе развития кардиоренального синдрома у больных ХБП [38, 41, 42]. Экспериментальные данные, результаты проспективных и плацебо-контролируемых исследований показали, что МК обладает способностью инициировать и поддерживать ДЭ опосредованно через NO-синтазу [39, 43], а также стимулировать пролиферацию гладких мышечных клеток как в системном сосудистом русле, так и в почечных сосудах [39].

M. Kanbay и соавт. [44] установили, что при применении аллопуринола в дозе 300 мг/сут в течение 4 мес у пациентов с ГУ и АГ происходит достоверное уменьшение проявлений ДЭ, оцененной с помощью теста с зависимой от эндотелия вазодилатации (ЗЭВЗ). Это улучшение оказалось достоверным по сравнению контрольной группой, получавшей стандартную антигипертензивную терапию (р=0,003). Результаты многофакторного линейного регрессионного анализа указывали на достоверную независимую взаимосвязь между ГУ и ЗЭВЗ как до, так и после лечения (β=-0,55; p=0,03 и β=-0,40; p=0,024) [44].

В эксперименте также показано, что МК прямо стимулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [39], а через активацию ангиотензина II может участвовать в генезе почечной АГ, усугублять ДЭ и ЭндМТ и процессы образования фиброза тубулоинтерстиция при ХБП [41].

В настоящее время для оценки ДЭ и в целом поражения почек широко применяется определения микроальбуминурии (МАУ) [45—47]. МАУ достоверно чаще выявлялась у пациентов с ГУ и коррелировала с признаками ДЭ [27].

У пациентов с АГ, ассоциированной с ГУ, выявлена высокая и достоверная корреляция между урикемией и выраженностью альбуминурии (r=0,898; p<0,001), урикемией и концентрацией в плазме крови эндотелина-1 — показателя генерализованной ДЭ (r=0,864; p<0,001) [27].

На основании результатов многофакторного анализа и множественного линейного регрессионного анализа выявлено, что МАУ достоверно ассоциировалась с высоким уровнем МК (более 7 мг/дл у мужчин и более 6 мг/дл у женщин; p<0,01), при этом ГУ была независимым фактором риска повышения МАУ (коэфф. 4,8; p=0,033) [48].

В связи с этим возможно применение МАУ в диагностике поражения почек, индуцированном ГУ, и в оценке адекватности нефропротективной терапии [27, 46, 48].

При обследовании 113 пациентов с ХБП (исходная СКФ 40,6±11,3 мл/мин на 1,73 м², средний уровень МК в крови 7,9±2,1мг/дл) показано, что коррекция ГУ аллопуринолом может замедлить прогрессирование ХБП. Через 24 мес наблюдения снижение СКФ было значительно менее выражено в группе пациентов, получавших аллопуринол в дозе 100 мг/сут, по сравнению с контрольной группой, в которой лечение ГУ не проводилось (р=0,018) [49].

В метаанализе, выполненном в 2011 г. и включающем 735 пациентов, получены убедительные данные, свидетельствующие о влиянии лечения, снижающего уровень МК в крови, на прогрессирование поражения почек. Снижение урикемии на фоне лечения аллопуринолом у пациентов с ХБП способствует повышению СКФ и снижению уровня креатинина в крови (р<0,05) [50].

Среди механизмов благоприятного воздействия аллопуринола на прогрессирование ХБП, помимо снижения уровня МК и торможения процессов фиброзирования в тубулоинтерстиции почки, рассматривают также способность препарата воздействовать на ДЭ [28, 51]. Блокируя ксантиноксидазу, аллопуринол предотвращает индукцию окислительного стресса, обрывая дальнейший каскад воспалительных и профиброгенных реакций [52]. Уменьшение проявлений ДЭ у пациентов, получающих аллопуринол, сопровождается снижением риска развития ССО [53, 54]. Благоприятное влияние на функцию эндотелия оказывает также другой препарат, снижающий уровень МК крови, но не являющийся ингибитором ксантиноксидазы — бензомарон [55].

Вызывает интерес изучение других лекарственных средств, влияющих на уровень МК в крови. Так, многофакторный анализ в исследовании RENAAL, посвященном оценке эффективности лечения СД 2-го типа антагонистом ангиотензина II лозартаном, показал, что нефропротективный эффект лозартана складывается как из антигипертензивного, антипротеинурического действия, так и из способности препарата снижать уровень МК в крови [56]. Эти данные подтверждают значение МК как потенциально модифицируемого фактора прогрессирования ХБП.

Полученные результаты дают основания полагать, что дальнейшие исследования в этом направлении должны быть направлены на обоснование назначения препаратов, снижающих уровень МК в крови, больным ХБП с ГУ в качестве нефропротективной терапии.

Эти перспективы поддерживаются появлением новых препаратов, нарушающих синтез МК, такого как фебукостат, фармакокинетика которого отличается от таковой аллопуринола, с преимущественным выведением через печень, с большей степенью безопасности и широким «терапевтическим коридором». Благодаря этим свойствам фебукостат способен стать средством выбора у пациентов на развернутых стадиях ХБП [57].

Таким образом, становится очевидной необходимость индивидуализированного подхода к первичной и вторичной профилактике ХБП с учетом факторов прогрессирования у каждого конкретного пациента. В этом отношении изучение ГУ как дополнительного фактора риска развития и прогрессирования ХБП является перспективным и актуальным [58]. Появление новых препаратов, снижающих уровень МК, обладающих большей степенью безопасности и широким терапевтическим действием [57], а также использование ранее изученных препаратов урикозурического действия (в частности, ряда блокаторов рецепторов ангиотензина II) [56], позволяет более активно корректировать ГУ с целью замедления прогрессирования ХБП и профилактики ССО.