БРВ — безрецидивная выживаемость

БСВ — «бессобытийная» выживаемость

ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома

ИГХИ — иммуногистохимическое исследование

ИЛ — интерлейкин

ЛУ — лимфатические узлы

НХЛ — неходжкинские лимфомы

ОВ — общая выживаемость

ПХТ — полихимиотерапия

УПС — удельная площадь сосудов

ФЛ — фолликулярная лимфома

HIF (hypoxia-inducible factor) — фактор, индуцированный гипоксией

MVD (microvessel density) — плотность сосудистой сети

TAM (tumor-associated macrophages) — макрофаги, ассоциированные с опухолью

VEGF (ascular endothelial growth factor) — фактор роста эндотелия сосудов

Фолликулярная лимфома (ФЛ) — один из наиболее часто встречающихся вариантов лимфоидных опухолей; составляет 20—30% всех неходжкинских лимфом (НХЛ) в США [1], Западной Европе и 70% среди всех зрелоклеточных лимфом в Европе и Северной Америке [2]. По данным Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина (на 2009 г.), ФЛ составляет около 22% всех НХЛ в России.

Заболевание ФЛ гетерогенно не только по происхождению и морфологической картине, но и по ответу на лечение. ФЛ характеризуется, как правило, длительным, часто рецидивирующим течением. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) пациентов после проведения стандартных курсов полихимиотерапии (ПХТ) по программе R-CHOP достигает 50% [3]. Заболевание рецидивирует в первые 3—4 года после окончания лечения: 2-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) после проведения курсов ПХТ по программе R-CHOP составляет 60%, 4-летняя — 40% [4]. У 15—20% больных наблюдается быстро прогрессирующее течение опухоли, больше напоминающее диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ); пациенты этой группы умирают в первые 1,5—2 года от установления диагноза [3, 5].

Такие прогностические индексы, как FLIPI-1 и FLIPI-2, не позволяют в достаточной мере прогнозировать характер течения заболевания, в связи с чем возникает необходимость разработки дополнительных прогностических критериев (иммуногистохимических, молекулярных, генетических). Одно из направлений исследовательских работ — изучение взаимодействия системы опухоль—микроокружение, а также ангиогенеза в опухолевой ткани, отражающего активность метаболических процессов в опухолевых клетках и влияющего на пролиферацию и генерализацию ФЛ [6, 7].

Из целого спектра проангиогенных факторов, выделяемых опухолевыми клетками, наиболее важным можно считать фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF). Он является секретируемым опухолью мультифункциональным цитокином, оказывающим основное митогенное действие на эндотелиальные клетки [8, 9]. Этот фактор обусловливает активацию миграции и митоза эндотелиальных клеток посредством активации метанмонооксигеназы, фермента оксидоредуктазы [10] и интегрина alpha-v beta-3 [11].

Результатом этого процесса является формирование сосудистой трубки и фенестраций (небольших пор в эндотелиальных клетках, позволяющих осуществлять быстрый обмен молекулами между синусоидами кровеносных сосудов и окружающими тканями). VEGF (наряду с ангиогенными свойствами) выполняет роль хемоаттрактанта для моноцитов и макрофагов: привлекает моноциты крови в очаг воспаления и роста сосудов через взаимодействие с рецептором VEGFR-1 [12]. Через рецепторы VEGFR-1 и VEGFR-2 на макрофагах VEGF опосредует хемотаксическую активность [13, 14], а через рецептор VEGFR-3 влияет на миграцию макрофагов [15]. Таким образом, VEGF участвует в активации микроокружения (макрофагов и моноцитов) опухолевой ткани [16—21].

Секрецию VEGF опухолевой тканью стимулирует гипоксия, развивающаяся в процессе пролиферации опухолевых клеток [22, 23]. В условиях клеточной гипоксии клетка синтезирует фактор, индуцированный гипоксией (hypoxia-inducible factor HIF). Фактор транскрипции HIF стимулирует высвобождение VEGF. Каждая из изоформ HIF (HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α, HIF-3β) выполняет определенную функцию. HIF-1α является наиболее чувствительным к наличию кислорода в клетке, и в аэробных условиях деградирует (при развитии гипоксии HIF-1α накапливается). Комплекс HIF-1α—HIF-1β стимулирует высвобождение VEGF.

Степень васкуляризации опухолевой ткани определяют иммуногистохимически посредством оценки плотности сосудистой сети (microvessel density — MVD) и определения расстояния между сосудами в опухолевой ткани.

Исследований, касающихся изучения лимфатических сосудов при НХЛ, включая ФЛ, мы не нашли. Результаты по изучению кровеносных сосудов при лимфатических опухолях и их роль в течении заболевания противоречивы [24—31]. Ряд исследователей считают, что при НХЛ повышение концентрации VEGF в сыворотке крови, повышение экспрессии VEGF в опухолевой ткани, а также увеличение MVD являются предикторами неблагоприятного прогноза, и это ассоциировано с трансформацией опухоли в более агрессивную форму [32—38]. Однако есть предположения, что именно уменьшение MVD ассоциировано с химиоустойчивостью ФЛ, а повышенная васкуляризация опухолевой ткани при ФЛ ассоциирована с хорошим противоопухолевым ответом на терапию [39]. Результаты, представленные D. Aggarwal и соавт. [40], свидетельствуют об увеличении плотности сосудов в опухолевой ткани при различных В-клеточных НХЛ (преимущественно у пациентов с ФЛ и ДВККЛ), что соответствует более агрессивному опухолевому процессу. В исследовании P. Farinha и соавт. [41] приведены схожие выводы: обильная васкуляризация ассоциирована с неблагоприятным прогнозом и низкой ОВ.

Изучение роли только кровеносных сосудов для характеристики опухолевой ткани недостаточно. Оценку васкуляризации ткани целесообразно проводить как с позиции кровеносных, так и лимфатических сосудов.

К настоящему времени опубликован ряд работ, касающихся изучению васкуляризации при солидных опухолях, в которых обилие лимфатических сосудов в опухолевой ткани ассоциировано с более агрессивным течением и генерализацией опухолевого процесса [42, 43]. Например, в одной из исследовательских работ [44] с помощью системы биолюминесценции продемонстрирован механизм лимфангиогенеза на примере культуры клеток рака легкого у мышей, у которых блокировали рецептор VEGFR-3. Было определено, в какие сроки происходит запуск механизма неолимфангиогенеза, и доказано, что лимфатические сосуды служат основными транспортными системами для распространения опухолевых клеток.

Несомненно, что количественная оценка сосудистой ткани в полном объеме позволяет лучше понять различия в характере течения ФЛ.

В настоящее время установлено, что иммунное микроокружение опухолевых клеток при ФЛ определяет исход заболевания [45]. Результаты многих исследовательских работ отражают роль целого ряда иммунных клеток в характере течения опухолевого процесса: клеток с запрограммированной гибелью (PD1 — programmed death-1-positive cells, регуляторные Т-клетки-хелперы), цитотоксических лимфоцитов, фолликулярных Т-хелперов, FOXP3-позитивных регуляторных клеток, макрофагов и др.

Макрофаги (клетки, полученные путем дифференциации моноцитов в тканях) разделяются на 3 типа: «классический» — М1-активированные макрофаги (иммунные эффекторные клетки, агрессивно фагоцитирующие и активно вырабатывающие лимфокины), «альтернативный» — М2-активированные макрофаги (секретирующие провоспалительные лимфокины: интерлейкины — ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13) и третий тип — М3-активированные макрофаги (связанные с противовоспалительным действием и индукцией Th2-типа гуморального иммунитета) [46].

Макрофаги (наряду с дендритными клетками) презентируют также антигены. Внутриклеточные антигены презентируются цитотоксическим Т-лимфоцитам (CD8+), а внеклеточные антигены — Т-хелперам (CD4+). Наряду с секреторными клетками макрофаги секретируют разнообразные монокины: ферменты, белки комплемента, регуляторные факторы (ИЛ-1). Макрофаги несут на себе рецепторы лимфокинов, которые вызывают их активацию, в результате которой происходит фагоцитирование микробов и опухолевых клеток. Макрофаги привлекаются в опухолевую ткань состоянием гипоксии. В опухолевой ткани они секретируют фактор некроза опухоли (TNF), вызывающий активацию гена — ядерного фактора NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), который, попадая в ядро опухолевой клетки, изменяет в нем процесс трансляции и тем самым останавливает апоптоз [47].

Значение макрофагального компонента в течении опухолевого процесса, как и роль васкуляризации, расценивается в различных исследованиях неоднозначно [48]. Большинство исследований посвящены изучению интрафолликулярных макрофагов. В ряде работ сообщается, что повышенное количество клеток CD68+ (активированных макрофагов) ассоциировано с плохим ответом на терапию [49—52]. В работе D. Canioni и соавт. [53] дана оценка макрофагов, ассоциированных с опухолью (tumor-associated macrophages — ТАМ) у пациентов с ФЛ, получавших ПХТ по программам CHVP-I (циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, преднизолон, интерферон) и CHVP-I с ритуксимабом. Определив количество ТАМ в 2 сравниваемых группах и оценив ответ опухоли на ПХТ, исследователи пришли к выводу, что повышенное количество ТАМ в интрафолликулярном пространстве ассоциировано с низкой «бессобытийной» выживаемостью (БСВ). Ритуксимаб ингибирует пролиферацию клеток, вызывает зависимую от комплемента и антител цитотоксичность. Посредством механизма зависимой от антител клеточной цитотоксичности ритуксимаб способен усиливать фагоцитирование макрофагов, что ассоциировано с повышением ОВ. Таким образом, важно оценивать макрофагальный компонент, принимая во внимание использование в терапии ритуксимаба.

В работе М. Taskinen и соавт. [54] представлены данные, доказывающие, что выраженная макрофагальная реакция в опухолевой ткани при ФЛ ассоциирована с более высокими ОВ и БСВ. B. Wahlin и соавт. [45], проведя иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) биоптатов лимфатических узлов (ЛУ) у 70 пациентов с разным клиническим течением ФЛ, заметили, что повышенное количество активированных макрофагов в интрафолликулярном пространстве ассоциировано с неблагоприятным прогнозом.

Можно предположить, что противоречивость этих результатов объясняется разными типами активированных макрофагов в опухолевом микроокружении: действие одного типа способствует уничтожению патологической ткани, действие другого — подавлению иммунных реакций и тем самым распространению опухоли.

Важность механизма активации Т-клеточной реакции в опухолевой ткани при ФЛ описана в 1994 г. [55]: пролиферация опухолевых клеток вызывает стимуляцию ассоциированных с опухолью антител, что в свою очередь вызывает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов. Основная часть исследовательских работ посвящена изучению интрафолликулярных Т-лимфоцитов как компонента реактивного микроокружения. Результаты изучения роли Т-клеточного реактивного компонента в характере течения ФЛ также неоднозначны [48]. Большинство исследователей делают заключение, что повышенная реакция клеток CD4+ ассоциирована с худшим прогнозом, а повышенная реакция клеток CD8+ — с лучшим прогнозом. В работе B. Wahlin [45] сообщается о том, что повышенная экспрессия клеток CD4+ в интерфолликулярном пространстве и большой коэффициент CD4/CD8 и клеток CD4+ в фолликулярном и интерфолликулярном пространстве связаны с худшим прогнозом. Повышенная реакция клеток с запрограммированной гибелью, клеток CD8+ и FOXP3+ в опухолевой ткани ассоциирована с лучшим прогнозом. Подобные результаты представили также T. Alvaro и соавт. [56] и A. Lee и соавт. [57]. В работе C. Laurent и соавт. [58] подчеркивается ведущая роль цитотоксического компонента СD8+ в противоопухолевом ответе при ФЛ (количественная оценка ЦТЛ была проведена с использованием антитела к granzyme B-белковому продукту гранул цитотоксических лимфоцитов). Исследователями продемонстрирована связь повышенного количества ЦТЛ с высокой БСВ.

Таким образом, наиболее важными критериями, коррелирующими с ОВ, являются васкуляризация опухолевой ткани, состояние макрофагального и цитотоксического компонентов [59—64]. Данные о значении этих компонентов в отдельности при НХЛ противоречивы.

В доступной нам литературе мы не обнаружили работ, изучающих одновременно все эти параметры при ФЛ.

В нашем исследовании сопоставлены клинико-морфологические особенности ФЛ с особенностями васкуляризации и опухолевого микроокружения с целью выявления дополнительных факторов прогноза. Выявленные вышеперечисленные факторы будут способствовать разработке дифференцированного подхода к терапии больных ФЛ.

В исследование включили 59 больных (39 (67%) женщин и 20 (33%) мужчин) в возрасте от 27 до 83 лет (медиана 53 года), которые наблюдались с апреля 2001 г. по май 2011 г. в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии Гематологического научного центра (ГНЦ) МЗ РФ (n=49) и в отделении химиотерапии гемобластозов РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (n=10); 18 (31%) пациентов были старше 60 лет, 4 — моложе 30 лет.

В соответствии с исходами клинического течения заболевания выделили 2 группы пациентов. В 1-ю группу (n=28) вошли больные, наблюдавшиеся в течение 2 лет и более без лечения, либо находившиеся в ремиссии основного заболевания более 3 лет, либо имевшие поздние (спустя не менее 5 лет от начала заболевания) рецидивы. Во 2-ю группу (n=31) включены больные, умершие в результате прогрессирования опухоли в первые 2 года от установления диагноза, либо имевшие первично резистентное течение опухоли. Характеристики пациентов представлены в таблице.

Пациенты двух сравниваемых групп получили одинаковую начальную терапию, были сопоставимы по основным демографическим факторам, морфологическим характеристикам опухоли, объему опухолевой массы, индексу FLIPI-1, наличию поражения костного мозга.

Материал исследования состоит из ретроспективных и проспективных данных. Диагноз ФЛ устанавливали на основании комплексной диагностики: анамнеза заболевания, объективного осмотра, данных инструментальных и лабораторных исследований, а также исследования биоптатов периферических ЛУ (данные цитологического, гистологического, кариологического исследований, ИГХИ трепанобиоптатов).

Морфологическую диагностику ФЛ проводили по результатам гистологического исследования опухолевой ткани в соответствии с критериями классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008) [67].

Обследование первичных больных с диагнозом ФЛ проводили по протоколу оценки первичного пациента с лимфопролиферативным заболеванием.

При обработке ретроспективного материала оценивали анамнестические данные и результаты клинико-инструментальных исследований. Гистологическое и ИГХИ выполнены преимущественно на ретроспективном материале (на срезах с парафиновых блоков биоптатов опухолевых ЛУ) до начала лечения.

У всех больных оценивали особенности гистологической (нодулярный, нодулярно-диффузный или диффузный тип роста) и цитологической (1—2-й или 3-й цитологический тип) картин опухоли с помощью микроскопии. Особенности васкуляризации опухолевой ткани оценивали с помощью иммуногистохимического исследования с использованием антител к CD34 (QBend — 10, разведение 1:25, Dako, Denmark A/S) и к D2-40 (подопланин, клон D2-40, разведение 1:100, Dako, Denmark A/S). Негативный критерий оценки реакции c антителом CD34 состоял в отсутствии окрашенности сосудов в иммуногистохимическом препарате. Во всех случаях негативного контроля использовали эндотелий лимфатических сосудов. Критерием оценки реакции с антителом D2-40 являлись неокрашенные сосуды в иммуногистохимическом препарате. Позитивным контролем считалось окрашивание эндотелия кровеносных сосудов разного калибра (мембранное окрашивание).

Оценку васкуляризации опухолевой ткани проводили с помощью морфометрического анализа с использованием микроскопии и применением цифровой камеры Leica.

Фотографии выполнены с увеличением объектива в 400 раз. Характеристика проводилась на 1 мм² опухолевой ткани (площадь одного поля зрения на увеличении ×400 равна 0,075 мм²) — 12 полей зрения в зависимости от характера опухолевого роста: при нодулярном росте опухоли — 12 опухолевых нодулей, при нодулярно-диффузном — 6 опухолевых нодулей и 6 полей зрения с диффузным характером роста, при диффузном — 12 полей зрения с диффузными участками роста.

Для получения точных количественных результатов фотографии обрабатывали с помощью компьютерной программы «ВидеоТесТ-Морфология 5.2» (Санкт-Петербург, 2011). При визуальном контроле оценили (в процентах) удельную площадь сосудов (УПС) по отношению к опухолевой ткани. Выбор иммуногистохимических препаратов для визуального исследования осуществляли случайным образом (с помощью таблиц случайных чисел).

Для визуализации активированных макрофагов использовано антитело к СD68 (PG-M1, разведение 1:100, Dako, Denmark A/S). Количественную характеристику позитивных клеток проводили на 1 мм² опухолевой ткани на увеличении объектива ×400 — 12 полей зрения. В нодуле подсчет макрофагов не проводили (интрафолликулярный компонент относится к реактивному микроокружению).

Критерии оценки реакции с антителом к СD68: позитивным контролем считалось внутрицитоплазматическое окрашивание макрофагов. Негативный контроль — отсутствие окрашивания.

Для визуализации цитотоксических лимфоцитов в работе использовали антитело к granzyme B (NCL-GRAN-B в разведении 1:25; Dako, Denmark A/S). Позитивным критерием оценки реакции с антителом к granzyme B считали диффузное гранулярное окрашивание цитотоксических лимфоцитов.

Количественную характеристику позитивных клеток проводили на 1 мм² опухолевой ткани при увеличении объектива в 400 раз и количестве полей зрения в зависимости от характера опухолевого роста: при нодулярном росте опухоли — 12 опухолевых нодулей, при нодулярно-диффузном — 6 опухолевых нодулей и 6 полей зрения с диффузным характером роста. Отдельно оценивали количество позитивных клеток как в интрафолликулярном, так и в интерфолликулярном пространстве.

Статистический анализ данных проводили с использованием методов описательной статистики, сравнения выборок и логистической регрессии. Пороговый уровень статистической значимости принят равным 0,05. Для представления эмпирических распределений использованы среднее арифметическое (M), медиана (Me) и 95% доверительный интервал (ДИ).

На серийных срезах парафиновых блоков биопсийного материала (всего 59 парафиновых блоков) проведено ИГХИ с использованием антител к CD34, D2-40, CD68 и granzyme B. ИГХИ выполнено в обеих сравниваемых группах пациентов.

При оценке степени васкуляризации опухоли кровеносными сосудами (оцениваемой по УПС) получены следующими результаты: удельная площадь кровеносных сосудов во 2-й группе оказалась статистически значимо больше, чем в 1-й: 0,04% (при 95% ДИ от 0,03 до 0,05%) против 0,02% (95% ДИ от 0,01 до 0,03%; ОР 2; р=0,05). Следовательно, повышенная плотность кровеносных сосудов ассоциирована с неблагоприятными исходами течения опухоли при ФЛ. Отметим, что кровеносные сосуды располагались преимущественно в интер- и перинодулярном пространствах.

Аналогичные измерения удельной площади лимфатических сосудов дали следующие результаты: удельная площадь лимфатических сосудов во 2-й группе статистически значимо больше, чем в 1-й: 0,06% (при 95% ДИ от 0,04 до 0,07%) против 0,03% (при 95% ДИ от 0,01 до 0,04%; ОР 2; p=0,03). Лимфатические сосуды располагались преимущественно в интер- и перинодулярном пространствах.

В ходе оценки степени выраженности макрофагального компонента получены следующие результаты: при нодулярно-диффузном характере роста во 2-й группе количество CD68-позитивных макрофагов статистически значимо больше, чем в 1-й: 800 (при 95% ДИ от 380 до 1222) против 79 (при 95% ДИ от 10 до 566; ОР 9; р=0,01). Полученные результаты свидетельствуют о том, что выраженный макрофагальный компонент в опухолевой ткани связан с неблагоприятными исходами заболевания.

Количество ЦТЛ подсчитано в зависимости от характера опухолевого роста (нодулярный, учитывая минимальное интранодулярное количество ЦТЛ как компонент микроокружения, и нодулярно-диффузный) в различных зонах опухолевого биоптата (в нодуле, интернодулярном пространстве, диффузных участках). Оказалось, что благоприятный исход лечения статистически значимо (р=0,05) связан с повышенным количеством ЦТЛ: 1) в нодуле при нодулярном росте опухоли: количество ЦТЛ у больных в 1-й группе равно 14 (5—27), во 2-й группе — 5 (1—11); 2) в интранодулярном пространстве: количество ЦТЛ у больных в 1-й группе примерно в 4 раза больше, чем у больных во 2-й группе, а именно 158 (118 — 410) против 35 (5 — 287) при нодулярном характере роста опухоли и 126 (102 — 360) против 35 (3 — 120) при нодулярно-диффузном росте (превышение ЦТЛ значительное); 3) в диффузной области при нодулярно-диффузном росте опухоли также имеется статистически значимое различие: 31 (7—65) в 1-й группе против 7 (2—20) во 2-й группе (р=0,05). Выраженный цитотоксический компонент в опухолевой ткани (при нодулярном и нодулярно-диффузном характере роста) ассоциирован с благоприятными исходами течения фолликулярной лимфомы.

Полученные результаты позволяют предположить, что состояние ангиогенеза, оцениваемое с помощью УПС в опухолевой ткани, является важным прогностическим признаком, ассоциированным с неблагоприятным течением заболевания (и соответственно с низкой общей выживаемостью больных ФЛ). Многие вопросы остаются открытыми, например, какие факторы обусловливают рост сосудистой ткани? Одной из причин может являться генетически обусловленная особенность васкуляризации ЛУ (известно, что кровоснабжение периферических и забрюшинных ЛУ различно), а также особенность метаболизма биопсийной ткани (способность некоторых опухолевых клеток к анаэробному гликолизу, обусловливающему резистентность опухолевой ткани к гипоксии). Углубленное изучение экспрессии генов позволит, по-видимому, ответить на эти и другие вопросы.

Результаты, характеризующие опухолевое микроокружение, демонстрируют реципрокные взаимосвязи цитотоксического и макрофагального компонентов: выраженный макрофагальный компонент в опухолевой ткани связан с неблагоприятными исходами заболевания (и характеризуется низкой ОВ); выраженный цитотоксический компонент, наоборот, ассоциирован с благоприятным исходом заболевания (и характеризуется более высокой ОВ).

Обилие макрофагов в группе с неблагоприятным течением можно объяснить нарастанием состояния гипоксии, привлекающим макрофаги в опухолевую ткань.

Имеет значение и функциональный тип макрофага. Замечено, если в презентации опухолевого антигена участвуют преимущественно активированные макрофаги типа М1, то происходит подавление опухолевого роста посредством агрессивного фагоцитирования (возникает реактивный клон ЦТЛ). Наоборот, если в презентации опухолевого антигена участвуют преимущественно макрофаги типа М2, то происходит стимуляция опухолевого роста посредством подавления иммунных реакций в опухолевой ткани (возникает реактивный клон Т-хелперов). В связи с этим можно предположить, что реакция цитотоксических лимфоцитов в опухолевой ткани у пациентов с неблагоприятным течением ФЛ обусловлена активным участием макрофагов именно типа М2.

ЦТЛ, связавшись со специфическим рецептором на опухолевой клетке, вступает с ней «в плотный контакт», выделяя перфорины. Последние встраиваются в мембрану опухолевой клетки, затем (в присутствии ионов кальция) полимеризуются и образуют каналы, через которые в опухолевую клетку входит избыточное количество воды, разрывающей эту клетку. Один ЦТЛ разрушает лишь несколько опухолевых клеток, после чего в нем происходит истощение энергетических запасов и перфоринов, и он разрушается. Возможно, функциональное состояние «много макрофагов—мало ЦТЛ» в опухолевой ткани у пациентов 2-й группы обусловлено именно быстрой гибелью ЦТЛ.

В группе с неблагоприятными исходами заболевания отмечено сочетание обилия сосудов (кровеносных и лимфатических) и повышения количества активированных макрофагов в опухолевой ткани. В группе с благоприятным течением заболевания, наоборот, наблюдается меньшее количество сосудистой ткани, небольшое количество макрофагов и выраженная инфильтрация опухолевой ткани ЦТЛ.

Таким образом, принимая во внимание не только клиническую картину ФЛ (анамнез заболевания, прогностические индексы FLIPI-1,2 и наличие массивных опухолевых конгломератов), но и биологическую характеристику опухоли (цитологический тип, характер опухолевого роста, степень васкуляризации, выраженность макрофагального и цитотоксического компонентов) в дебюте болезни, можно будет выделять пациентов с предположительно неблагоприятным течением заболевания и формировать дифференцированную тактику их ведения.