АД — артериальное давление
ГИП — гастроингибирующий пептид
ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид 1-го типа
ДПП-4 — дипептидилпептидаза-4
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИЛ — интерлейкин
ИМ — инфаркт миокарда
КПГ — конечные продукты гликирования
ПЖ — поджелудочная железа
СД — сахарный диабет
СРБ — С-реактивный белок
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ССП — сахароснижающие препараты
ФР — фактор риска
HbA1с — гликированный гемоглобин
α-ФНО — α-фактор некроза опухоли
Сахарный диабет (СД) — важная проблема здравоохранения в экономически развитых странах. По расчетам Международной федерации диабета, СД 2-го типа (СД-2) страдают 246 млн, или 7,3% населения земли, в возрасте 20—79 лет. Ожидается увеличение числа больных СД-2 до 380 млн к 2025 г. [1]. Наличие СД-2 способствует развитию атеросклероза (АС) и повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Более 50—80% пациентов с СД-2 умирают от ССО [2]. Кроме хронической гипергликемии развитию ССО у больных СД-2 способствуют сопутствующие артериальная гипертония и дислипидемия [3, 4]. Доказана взаимосвязь между повышением уровня глюкозы в крови натощак, гликированного гемоглобина (HbA1с) и увеличением риска развития ССО [5]. Однако остается нерешенным вопрос о влиянии улучшения контроля уровня глюкозы в крови на ССО и смертность пациентов с СД-2 [6].
Результаты завершившегося в 1998 г. многоцентрового проспективного исследования по первичной профилактике осложнений СД UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показали, что строгий контроль уровня глюкозы в крови с помощью сахароснижающих препаратов (ССП) (средний уровень НbА1с 7%) позволил снизить частоту развития микрососудистых осложнений на 25% по сравнению с этим показателем у больных, у которых уровень НbА1с на фоне лечения был более высоким (7,9%) [7]. В течение 10 лет активного периода наблюдения и лечения не обнаружено достоверного влияния степени компенсации СД на риск развития макрососудистых осложнений. В последующем наблюдение за пациентами, включенными в это исследовании, было продолжено и после общего периода наблюдения около 18 лет (10 лет активного наблюдения, 8 лет пассивного) у пациентов из группы интенсивного контроля гликемии частота смерти и развития инфаркта миокарда (ИМ) была существенно ниже [8].
По данным исследования АCCORD (Actionto Control Cardiovascular Riskin Diabetes), в котором наблюдаются пациенты с СД-2 со средней продолжительностью заболевания 10 лет, чрезмерно быстрая или агрессивная коррекция лечения с целевым уровнем HbA1с <6% повышала риск развития гипогликемических состояний и смерти от ССО. Однако в конце активной фазы исследования в группе интенсивного лечения наблюдалось выраженное снижение частоты развития нефропатии, микроальбуминурии, несмертельного ИМ. В последующем полуторагодичном пассивном наблюдении в этой группе отмечена тенденция к уменьшению частоты развития инсультов [9].
Коррекция уровня гликемии является важнейшим условием профилактики ССО у больных СД-2. В Российской Федерации 74,8% больных СД-2 не достигают целевых уровней HbA1с <7%, а у 57,4% пациентов он превышает 8% [7]. Сравнительно новым и перспективным классом противодиабетических препаратов являются ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Сахароснижающее действие ингибиторов ДПП-4 опосредованно влияет на систему инкретинов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), функция которых нарушена у больных СД-2. Гомеостаз глюкозы осуществляется сложной многогормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы (ПЖ), но и инкретины, секретируемые К- и L-клетками кишечника в ответ на пищевой раздражитель [10, 11]. В патогенезе СД-2 важную роль играют не только относительная и абсолютная недостаточность инсулина, инсулинорезистентность, но и нарушения, связанные с действием инкретинов [2]. К инкретинам относятся такие гормоны ЖКТ, как глюкагоноподобный пептид 1-го типа (ГПП-1) и зависимый от глюкозы инсулинотропный полипептид, или гастроингибирующий пептид (ГИП). Их действие, приводящее к усилению зависимой от глюкозы секреции инсулина β-клетками ПЖ, названо «эффектом инкретина», который впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (McIntyre, Elrick) еще в 1964 г. После приема глюкозы внутрь происходит более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии, этот эффект свидетельствует о большой значимости сигналов ЖКТ в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы [12]. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов [10]. При проведении проб с пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозой у пациентов с СД-2 «эффект инкретина» практически полностью отсутствовал или был снижен на 20—30% при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия. При СД-2 нарушение «эффекта инкретина» является одним из патофизиологических звеньев, приводящих к неадекватной секреции инсулина [13, 14]. Механизмы, лежащие в основе снижения данного эффекта, различны. Инкретиновый дефект может быть связан с нарушением секреции инкретинов, ускоренным метаболизмом гормонов, снижением чувствительности рецепторов к ним [11]. Так, уровень секреции ГИП у больных СД-2 близок к нормальному, однако установлено снижение его стимулирующего влияния на β-клетки ПЖ [13, 14]. У больных СД-2 выявлены существенные нарушения секреции ГПП-1. Введение экзогенного ГПП-1 восстанавливает нормальный инсулиновый ответ на глюкозу у пациентов с СД-2 [11].
Таким образом, при СД-2 нарушение инкретинового эффекта характеризуется снижением секреции ГПП-1, сниженной чувствительностью β-клеток к ГПП-1 и значительным нарушением инсулинотропного эффекта ГИП [15]. Различают следующие основные эффекты инкретинов:
— потенцирование зависимой от глюкозы секреции инсулина;
— усиление биосинтеза инсулина;
— повышение экспрессии гена инсулина;
— оказание митотического действия на β-клетки и дальнейшей дифференцировки клеток—предшественников протоков;
— подавление апоптоза β-клеток;
— торможение кислотной секреции желудка;
— ускорение усвоения глюкозы мышцами.
ГПП-1 принадлежит к суперсемейству пептидных гормонов «глюкагон—секретин», которые объединяет схожесть аминокислотной последовательности с молекулой глюкагона, составляющая от 21 до 48%, чем и обусловлено название «глюкагоноподобный» [11]. ГПП-1 продуцируется энтероэндокринными L-клетками подвздошной кишки и толстой кишки. Секреция ГПП-1 происходит в 2 фазы. Первая фаза секреции (15—30 мин) — фаза раннего выделения ГПП-1 — регулируется гормональными и нервными факторами, вторая поздняя фаза секреции (30—60 мин) — фаза, которую инициирует прямой контакт пищевых веществ с L-клетками [11]. Основным органом-мишенью для ГПП-1 служат островки Лангерганса. У здоровых людей ГПП-1 является одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина [16]. Инсулинотропная активность ГПП-1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП-1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране β-клеток [17]. ГПП-1 активирует ген глюкокиназы и ген, кодирующий транспортер глюкозы GLUT2, которые ответственны за внутриклеточный механизм секреции инсулина. ГПП-1 усиливает экзоцитоз секреторных гранул из β-клеток, содержащих инсулин, влияет на α-клетки ПЖ посредством зависимого от глюкозы механизма, подавляя его секрецию, контролируя уровень глюкозы в крови после приема пищи [7]. ГПП-1 способствует образованию АТФ в митохондриях клеточного ядра, оказывая существенное влияние на энергетический обмен клетки [16]. Инфузия ГПП-1 вызывает снижение концентрации глюкозы в крови до уровня глюкозы в крови натощак. Как только уровень глюкозы в крови приближается к норме, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается. Таким образом, ГПП-1 не может вызывать выраженную гипогликемию [11, 18]. Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу β-клеток на глюкозу.
Существует обратная зависимость между секрецией ГПП-1 и ростом инсулинорезистентности [11]. Рецепторы к ГПП-1 имеются также в других органах и тканях, таких как желудок, тонкая кишка, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце [16]. ГПП-1 контролирует скорость опорожнения желудка, связываясь с рецепторами в мозге и стимулируя парасимпатические нервы, влияющие на желудочную моторику, что приводит к замедлению опорожнения желудка, снижению желудочной (стимулированной пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреатической секреции, снижению потребности в пище. Замедление опорожнения желудка ГПП-1 способствует снижению уровня глюкозы в крови после приема пищи [11]. ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом нейропептида Y и кортиколиберина, действуя через ЦНС, способствует развитию чувства насыщения [19]. В исследованиях in vitro и in vivo на животных показан цитопротективный эффект ГПП-1, проявляющийся увеличением массы β-клеток, стимулированием синтеза новых β-клеток, усилением регенерации островковых клеток ПЖ. ГПП-1 воздействует на специфические белковые факторы роста [20], стимулирует неогенез островков, усиливает дифференцировку новых β-клеток из клеток—предшественников эпителия протока ПЖ, подавляет процессы апоптоза. Однако к настоящему времени еще не выяснено, насколько этот процесс выражен у человека [7, 11].
ГИП впервые обнаружен R. Pederson и А. Brown в 1972 г. по признаку торможения желудочной секреции соляной кислоты у собак и человека. Он существенно усиливает секрецию инсулина (поэтому аббревиатура ГИП иногда расшифровывается как зависимый от глюкозы инсулинотропный полипептид). Он секретируется энтероэндокринными К-клетками, большая часть которых находится в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Углеводы и жиры, поступающие в организм с пищей, стимулируют секрецию полипептида, что приводит к 10—20-кратному повышению его концентрации в плазме крови [7]. ГИП дает эффекты как схожие, так и отличающиеся от действия ГПП-1. Как и ГПП-1, ГИП ускоряет пролиферацию β-клеток и угнетает их апоптоз in vitro [21—23]. В отличие от ГПП-1, который оказывает зависимую от глюкозы стимуляцию секреции инсулина и тормозит секрецию глюкагона, ГИП вызывает глюкагонотропный эффект у человека в условиях эугликемии, что является серьезным препятствием для применения ГИП при СД-2, так как зависимое от глюкозы глюкагонстимулирующее действие ГИП может негативно сказаться на уровне глюкозы в крови [24]. Рецепторы к ГИП обнаружены в адипоцитах [25], в которых ГИП усиливает транспорт глюкозы [26], стимулирует синтез жирных кислот [27] и повышает активность липопротеиновой липазы [28]. ГИП способствует включению жирных кислот в жировую ткань [29]. Перечисленные эффекты стимулируют увеличение массы жировой ткани в организме и при длительном применении могут привести к нежелательному увеличению масса тела. Эти данные препятствуют применению препаратов ГИП при лечении больных СД-2.
В настоящее время наиболее перспективным является применение лекарственных препаратов, эффект которых связан с действием ГПП-1. Использование ГПП-1 в качестве лекарственного препарата для лечения больных СД-2 ограничено его коротким периодом полувыведения, который составляет всего 60—90 с. Его быстрая инактивация с образованием неактивных метаболитов происходит под влиянием фермента ДПП-4 [11]. Поскольку период полувыведения ГПП-1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. Постоянный уровень ГПП-1 в крови у пациентов с СД-2 можно поддерживать только за счет постоянной инфузии ГПП-1. Альтернативой является применение резистентных к действию ДПП-4-миметиков и аналогов ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) или за счет ингибиторов ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин) [7].
ДПП-4 относится к классу сериновых протеаз. Основная функция фермента заключается в быстрой инактивации олигопептидов в разных тканях и органах путем отделения 2 аминокислот от N-окончания.
Под влиянием ДПП-4 ГИП и ГПП-1 быстро инактивируются [30—33] и теряют способность стимулировать секрецию инсулина. ДПП-4 обнаружен на щеточной кайме кишечных клеток, мембранах печеночных клеток, в капиллярах, а также в растворимой форме в плазме крови [34]. Ингибирование ДПП-4 приводит к повышению уровня и активности инкретинов и пролонгированию их действия. В результате дисбаланс соотношения инсулин/глюкагон нормализуется: зависимая от глюкозы инсулиновая секреция β-клетками повышается, секреция глюкагона α-клетками подавляется [2]. Эффект ингибиторов ДПП-4 зависит от глюкозы, что снижает риск развития гипогликемии [6, 13]. Это особенно важно, так как согласно результатам исследования ACCORD, ССО и смертельный исход чаще наблюдаются у пациентов с эпизодами гипогликемии, особенно тяжелыми. Имеются данные о том, что ингибитор ДПП-4 ситаглиптин не только снижает активность фермента ДПП-4, но и ингибирует его синтез и экспрессию на поверхности клеток [35]. В эксперименте на животных показано, что эти препараты обладают дополнительным преимуществом в отношении сохранения массы β-клеток ПЖ [14]. Представители нового класса ССП (ингибиторы ДПП-4) повышают уровень эндогенного инсулина, снижают уровень глюкагона в плазме крови, подавляют глюконеогенез в печени, уменьшают инсулинорезистентность, улучшают функцию островковых клеток, что приводит к улучшению контроля уровня глюкозы в крови [13]. Назначение ингибиторов ДПП-4 больным с избыточной массой тела или ожирением имеет еще одно дополнительное преимущество: прием этих препаратов не приводит к увеличению массы тела [36].
Первым представителем класса ингибиторов ДПП-4 был ситаглиптин (янувия). Следующими представителями данного класса препаратов являются саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, алоглиптин. Все эти препараты оказывают мощное избирательное полностью обратимое ингибирующее действие на ДПП-4, что приводит к повышению уровня активных форм инкретинов. Помимо улучшения показателей углеводного обмена, ингибиторы ДПП-4 обладают такими ангиопротективными эффектами, как противовоспалительный, антиатеросклеротический, включая стабилизацию атеросклеротической бляшки, улучшают функцию эндотелия, снижают артериальное давление и уменьшают выраженность альбуминурии, что может иметь клиническое значение для предотвращения макрососудистых осложнений СД-2 [37].
Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы ДПП-4 дают ряд антиатеросклеротических эффектов. Экспрессия ДПП-4 обнаруживается на поверхности различных клеток, в том числе клеток иммунной системы. Поэтому предполагают, что ингибирование ДПП-4 может оказывать противовоспалительное действие. Ингибиторы ДПП-4 подавляют активацию моноцитов и хемотаксис [38], образование пенистых клеток [39]. В исследованиях in vitro ситаглиптин значительно снижал процессы активации, пролиферации и миграции гладких мышечных клеток, увеличивал активность каспазы-3, снижая адгезин моноцитов [40]. Комбинация вилдаглиптина с пиоглитазоном эффективна в снижении активности воспаления крови [41]. При лечении ситаглиптином у больных СД-2 отмечено повышение уровня интерлейкина (ИЛ) 10 (противовоспалительного цитокина) в сыворотке крови, снижение экспрессии провоспалительных цитокинов: α-фактора некроза опухоли (α-ФНО), амилоидного белка А липопротеидов низкой плотности, С-реактивного белка (СРБ) [42], отмечалось увеличение уровня адипонектина [43], обладающего противовоспалительным свойством [44]. Кроме того, отмечались достоверные корреляции между снижением смертности и уровней СРБ, α-ФНО, моноцитарного белка-хемоаттрактанта 1-го типа, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа [43]. Алоглиптин уменьшал экспрессию ИЛ-6 и ИЛ-1β в атеросклеротических бляшках у мышей с СД-2 [33]. Поскольку процессы воспаления играют важную роль в развитии АС, перечисленные эффекты могут способствовать замедлению прогрессирования его и снижению риска дестабилизации и разрыва атеросклеротической бляшки, чему также способствует уменьшение активности матриксной металлопротеиназы-9 и увеличение синтеза коллагена (по экспериментальным данным) под влиянием ситаглиптина [45]. Экспериментальные исследования у тучных крыс с СД-2 показали, что ситаглиптин предотвращает рестенозы. Применение этого препарата приводило к значительному и зависимому от дозы уменьшению толщины комплекса интима—медиа. Эти данные могут иметь большое значение для лечения больных СД-2 с макрососудистыми осложнениями [43].
В связи с тем что возникающая после приема пищи гиперлипидемия ухудшает функцию эндотелия и участвует в развитии АС, важными являются данные о гиполипидемическом эффекте ингибиторов ДПП-4. Так, при лечении вилдаглиптином, алоглиптином отмечалось достоверное снижение постпрандиальных уровней холестерина и триглицеридов [32, 46, 47]. Имеются данные о том, что алоглиптин значительно уменьшает развивающуюся после прима пищи дисфункцию эндотелия [32]. Однако по данным проспективного метаанализа исследования III фазы CAROLINA при лечении линаглиптином статистически значимые изменений липидного состава крови отсутствовали [48].
Функция сосудистого эндотелия нарушается на ранних стадиях развития АС у больных СД. Улучшение функции эндотелия выявлялось под влиянием ситаглиптина, саксаглиптина, вилдаглиптина благодаря восстановлению биодоступности NO [49, 50]: отмечалось увеличение зависимой от эндотелия вазодилатации, в то время как независимая от эндотелия вазодилатация не изменялась [51, 52]. Величина зависимой от эндотелия вазодилатации коррелировала с уровнем адипонектина [51]. В свою очередь уровень адипонектина был обратно связан с риском развития ССО [53, 54]. Ситаглиптин и вилдаглиптин оказывают ангиопротективное действие при СД-2 за счет уменьшения выраженности окислительного стресса и уменьшения накопления конечных продуктов гликирования (КПГ) в кардиомиоцитах, что имеет большое значение, так как уровень КПГ и их рецепторов ассоциируется с риском развития сосудистых осложнений при СД [55, 56].
По данным экспериментальных исследований ингибиторов ДПП-4, увеличение концентрации ГПП-1 способствует повышению сердечного выброса, уменьшению размера ИМ; кроме того, отмечено влияние на зависимую от NO дилатацию коронарных сосудов и, как следствие, на улучшение кровоснабжения миокарда. Ситаглиптин ограничивал размер ИМ на животных моделях [57, 58]. По экспериментальным данным, линаглиптин значительно уменьшал размеры ИМ, что сочеталось со значительным повышением концентрации эндогенного ГПП-1 [59]. У пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), сочетающейся с СД-2, получавших лечение вилдаглиптином, по данным нагрузочной эхокардиографии отмечались повышение толерантности к физической нагрузке, увеличение ее пороговой мощности. По данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, лечение вилдаглиптином не ухудшало перфузию миокарда. У некоторых больных, особенно без трансмуральных рубцовых изменений миокарда левого желудочка, отмечалась тенденция к уменьшению площади и выраженности дефекта перфузии. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, применение вилдаглиптина приводило к сокращению времени суммарной ишемии миокарда за счет уменьшения общего количества эпизодов ишемии и их средней продолжительности [46]. У больных СД-2 и ИБС вилдаглиптин не нарушал защитный механизм ишемического прекондиционирования. Это свидетельствует о том, что у больных этой группы он может быть альтернативным препаратом лечения [60]. Однако, несмотря на то что ГПП-1 оказывает кардиопротективное действие, лечение вилдаглиптином не повлияло на развитие постинфарктного ремоделирования сердца по данным долгосрочного исследования [61].
Имеются данные о том, что ингибиторы ДПП-4 снижают артериальное давление (АД) [38], однако механизм этого действия неясен. По экспериментальным данным саксаглиптин, увеличивая биодоступность NO, уменьшает не только уровень маркеров воспаления, но и снижает АД [62]. Лечение вилдаглиптином также оказывает гипотензивное действие [46]. В то же время по данным метаанализа исследования III фазы CAROLINA существенных изменений АД при лечении линаглиптином не наблюдалось [48].
По экспериментальным данным, ситаглиптин и вилдаглиптин снижают экспрессию трансформирующего β1-фактора роста, что способствует предотвращению фиброза миокарда [55, 56] и обеспечивает ренопротекцию [63]. В эксперименте у крыс с СД вилдаглиптин значительно уменьшал протеинурию, альбуминурию, соотношение альбумин/креатинин, улучшал клиренс креатинина [63].
Учитывая, что альбуминурия ассоциирована с макрососудистыми осложнениями и характеризует степень поражения сосудистого русла при СД-2, важными представляются данные исследования, которое показало уменьшение соотношения альбумин/креатинин при лечении ситаглиптином в течение 6 мес. Он снижал альбуминурию без снижения скорости клубочковой фильтрации. Это, вероятно, зависит как от снижения уровня глюкозы в крови, снижения АД и уменьшение активности воспаления, так и от неизвестных факторов, также вызванных увеличением активности ГПП-1 [64].
Объединенный анализ данных 25 рандомизированных клинических исследований не выявил увеличения риска развития ССО у пациентов с СД-2 при лечении ситаглиптином. В анализе в подгруппах более высокий уровень ССО был связан с действием препаратов из группы сульфонилмочевины [66]. Продолжается ряд исследований по оценке влияния ингибиторов ДПП-4 на сердечно-сосудистую систему. В исследовании TECOS оценивали влияние лечения ситаглиптином на частоту развития ССО у пациентов с СД-2 и неадекватным контролем уровня глюкозы в крови [65]. Пациентов рандомизировали на группы получающих ситаглиптин или плацебо. В исследование включали пациентов 50 лет с существующими ССО и уровнем HbA1с 6,5—8%. Основным критерием оценки эффективности и безопасности лечения будет время до первого ССО (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или нестабильная стенокардия, обусловливающие необходимость госпитализации). В исследовании планируется включить 14 тыс. пациентов, которых будут наблюдать в течение ≤5 лет. Исследование планируется завершить в декабре 2014 г. [61]. В настоящее время продолжается исследование SAVOR-TIMI 53 по изучению долгосрочных влияний на сердечно-сосудистую систему саксаглиптина у пациентов с СД-2 и ССЗ или множественными факторами риска (ФР).
В исследовании CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of LinagliptinVersus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) предполагается оценить эффективность и безопасность линаглиптина у больных СД-2 с высоким риском развития ССО, его влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных этой категории по сравнению с этими факторами у пациентов, принимающих глимепирид [67]. В еще одно исследование с линаглиптином планируется включить 6000 пациентов с СД-2 с ССЗ или при наличии 2 ФР развития ССО и более. Основным критерием оценки служат сердечно-сосудистая смерть, развитие нефатального ИМ, нефатального инсульта или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Завершение исследования ожидается в 2018 г. [6, 48]. По данным метаанализа исследования III фазы CAROLINA по сердечно-сосудистой безопасности по сравнению с глимепиридом линаглиптин может иметь преимущества у пациентов с СД-2 [68]. Уже в первых исследованиях в группе, получавших линаглиптин по сравнению с группой получавших глимепиридом, отмечалось снижение риска развития ССО на 50% [67].
Сердечно-сосудистые эффекты алоглиптина оцениваются в исследовании EXAMINE. В него планируют включить 5400 пациентов с СД (HbA1с 6,5—11% у получающих антидиабетические препараты в виде монотерапии или в комбинации, либо HbA1с 7—9%, если схема лечения включает инсулин), госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома. Пациенты будут рандомизированы в группу получения алоглиптина или группу плацебо. Критериями оценки будут являться сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и неотложная коронарная реваскуляризация в связи с ИМ, нестабильная стенокардия. Исследование планируется завершить в 2014 г. [69].
Таким образом, изучение ангиопротективных свойств ингибиторов ДДП-4 и их клинического значения является перспективным направлением в диабетологии и продолжается в настоящее время.