Среди причин смертности населения в России ведущее место занимают заболевания системы кровообращения. По данным инициированного Министерством здравоохранения Российской Федерации исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах Российской Федерации» [1], ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярные заболевания являются основными причинами смертности в России, составляя среди мужчин 25—64 лет 74,9%, среди женщин — 72,2%. Несмотря на внедрения стандартов лечения, клинических рекомендаций по профилактике, диагностике, тактике ведения этих больных, появление новых антиангинальных и антигипертензивных препаратов, эффективность традиционных лекарственных препаратов остается недостаточной.

Исследования, проведенные в последнее десятилетие, продемонстрировали неотъемлемое участие нарушений энергетического внутриклеточного обмена, связанные с гипоксией кардиомиоцита (КМЦ), в формировании клинических и структурно-функциональных изменений в органах при острой ишемии миокарда (ОИМ). При этом как в условиях нормального кровоснабжения и высоких резервных возможностей энергообеспечение КМЦ происходит за счет утилизации свободных жирных кислот (СЖК) с образованием почти 90% всего аденозинтрифосфата (АТФ) (что сопряжено с более высоким потреблением кислорода). При острой ишемии предпочтительным субстратом становится глюкоза (при ее утилизации количество АТФ на 1 моль поглощенного кислорода на 12% больше, чем при утилизации СЖК). Тем не менее даже при уменьшении коронарного кровотока на 30—60% СЖК сохраняют свою значимость основного субстрата энергетического метаболизма в КМЦ и до 70% всей потребляемой энергии продолжает образовываться за счет их окисления [2]. Это сочетается с активацией анаэробного гликолиза, накоплением промежуточных продуктов обмена СЖК: ацил-КоА, ацетил-КоА и НАД·Н, нарушением функциональной активности митохондрий и играет ключевую роль при ряде патологических состояний, включая повреждения, вызываемые ишемией/реперфузией, которые наблюдаются при стенокардии, инфаркте миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) [3]. Поэтому одним из возможных механизмов поддержания жизнеспособности миокарда в условиях нарушенного кровоснабжения может быть блокирование захвата СЖК. Это позволяет осуществлять более полноценную аэробную утилизацию глюкозы, которая возможна даже при ограниченном поступлении кислорода. Подобную задачу позволяют решить препараты из группы частичных ингибиторов СЖК (partial inhibition of fatty acid oxidation — рFox-ингибиторы), основное фармакологическое действие которых направлено на прямое подавление β-окисления СЖК (триметазидин) или функционирования карнитин-пальмитинового комплекса, обеспечивающего поступление жирных кислот (ЖК) в митохондрии (мельдоний), а также обратимую ингибицию дегидрогеназы НАД-Н в митохондриях, приводящую к улучшению эффективности метаболизма (ранолазин). Введение этих препаратов в начальной стадии острой ишемии позволяет решить одну из основных задач терапевтических вмешательств в этот период — поддержание энергетического обмена на уровне, который обеспечит удлинение периода обратимых изменений и дает выигрыш во времени до проведения других мероприятий.

Целесообразность использования рFox-ингибиторов при ОИМ в настоящее время не вызывает сомнений и показано для каждого из перечисленных препаратов. Ранолазин в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes — Thrombolysis in Myocardial Infarction) продемонстрировал значимый антиангинальный эффект, достоверно снижая частоту рецидивирующей ишемии миокарда [4]. Подтверждена безопасность лечения препаратом без увеличения риска смерти от всех причин, частоты внезапной смерти и документированной аритмии с клиническими проявлениями.

Другой представитель группы рFox-ингибиторов — триметазидин, тормозя β-окисление длинноцепочечных и короткоцепочечных ЖК в митохондриях, блокирует последнюю реакцию 4-стадийного процесса окисления ЖК (3-кетоацил-КоА-тиолазу) [5], что сопровождается относительным возрастанием роли гликолиза в миокарде с соответственным увеличением эффективности процесса энергообразования и одновременным уменьшением образования свободных радикалов на фоне блокады β-окис­ления ЖК. В проспективном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании EMIP-FR (European Myocardial Infarction Project-Free Radicals; 2000) подтверждены безопасность применения триметазидина и отсутствие негативного влияния на показатели гемодинамики. Положительное влияние препарата выявлено в виде достоверного уменьшения смертности через 35 сут после ОИМ на фоне лечения триметазидином в подгруппе больных, которым не проводили тромболизис. Также отмечено достоверное снижение частоты затяжных ангинозных приступов и рецидивов ОИМ у больных, получавших тромболитическую терапию в сочетании с триметазидином [6]. По результатам ряда исследований, использование триметазидина у больных с ОИМ сопровождается влиянием на показатели электрической нестабильности миокарда, снижает частоту возникновения аритмий в постреперфузионном периоде, достоверно замедляет процесс патологического постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка [7—9]. Данные проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого пилотного исследования LIST (Limitation of Infarct Size with Trimetazidine) [10] подтвердили его выраженный антиишемический эффект и безопасность при первичной ангиопластике у больных с ОИМ.

Мельдоний — 3-(2,2,2-триметилгидразин)-пропионат уменьшает интенсивность β-окисления СЖК посредством предотвращения поступления их в митохондрии: ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных ЖК, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там, при этом не происходит накопления недоокисленных ЖК внутри митохондрий [11]. Проведены клинические исследования, посвященные оценке эффективности мельдония при использовании в остром периоде ИМ. Так, Н.А. Николаев и соавт. [12] в открытом одноцентровом проспективном параллельном одномоментном исследовании с участием 200 больных с ОИМ продемонстрировали, что включение мельдония в схему терапии ИМ на ранних этапах лечения сопровождается статистически значимым снижением сердечно-сосудистой смертности при оценке 20-дневной выживаемости. В работах И.Г. Гордеева и соавт. [13, 14] выявлено, что применение мельдония в предоперационном периоде у больных, которым проводились коронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство, способствовало снижению содержания продуктов свободнорадикального окисления в крови, а также улучшению общей и локальной сократимости миокарда.

О.М. Посненковой и соавт. [15] показано, что в случае острого ишемического повреждения миокарда добавление мельдония к стандартной терапии ОИМ повышает толерантность миокарда к острой ишемии и способствует максимальному сохранению жизнеспособного миокарда в бассейне артерии, кровоснабжающей зону инфаркта. Это позволяет ограничить зону некроза, сократить частоту развития осложнений ОИМ и улучшает качество жизни (КЖ) больных в ранний постинфарктный период. Установлено, что применение мельдония в комплексном лечении при ИМ благоприятно влияет на динамику сегмента ST и зубца Т на электрокардиограмме в остром периоде, повышает толерантность к физическим нагрузкам, способствует улучшению сократительной способности миокарда левого желудочка, повышает КЖ и хорошо переносится больными [15—18].

Целью нашего исследования стала оценка антиишемической и антиангинальной эффективности мельдония при его кратковременном парентеральном использовании в составе комбинированной терапии у пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде.

Проведено открытое проспективное рандомизированное исследование по изучению антиишемического и антиангинального эффекта мельдония (Идринол, ЗАО ФармФирма «Сотекс», Россия), а также по оценке влияние препарата на показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) при использовании в составе комбинированной терапии у больных в раннем постинфарктном периоде (3—4-я неделя после ИМ). В исследование включили 60 пациентов (мужчины и женщины) в возрасте от 45 до 75 лет на 3—4-й неделе после перенесенного ИМ с симптомами сердечной недостаточности II—III функционального класса — ФК (ОССН, 2002). После рандомизации на 2 группы 30 пациентам 1-й (основной) группы в дополнение к базисной терапии ИБС (эналаприл, бисопролол, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, симвастатин, при необходимости антагонисты кальция, нитраты, диуретики, антагонисты альдостерона) назначали Идринол в дозе 1000 мг/сут внутривенно. Продолжительность исследования составляла от 10 до 14 (в среднем 12,4±0,8) дней. Основная и контрольная (2-я; n=30) группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, характеру базисной терапии. Средние дозировки препаратов базисной терапии в 1-й и 2-й группах достоверно не различались. Исходная характеристика больных представлена в табл. 1.

Всем пациентам проводилось полное физическое обследование. Для верификации ФК ХСН использованы критерии ОССН (2002) и тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Для установления эпизодов нарушения ритма сердца и частоты эпизодов ишемии на протяжении 24 ч проводили суточное мониторирование (СМ) электрокардиограммы (ЭКГ) на аппаратно-программном комплексе с цифровой записью ЭКГ (по Холтеру) Кардиотехника-04 ЗАО «ИНКАРТ». Исследование ВРС выполнено на приборе ВАРИКАРД-1.41 (Россия). Запись ЭКГ осуществляли в течение 5 мин утром в состоянии покоя (через 15 мин после адаптации больного к обстановке) в одном из стандартных отведений в положении лежа и во время активной ортостатической пробы (АОП). Учитывали следующие показатели ВРС: SDNN (в мс) — стандартное отклонение интервалов RR за весь рассматриваемый период; ИН — индекс напряжения регуляторных систем, TP (в мс²) — суммарная мощность спектра ВРС; HF, LF, VLF (в %) — соответственно мощность спектра высокочастотного, низкочастотного и очень низкочастотного компонента вариабельности в процентах от суммарной мощности колебаний; IC (в усл. ед.) — индекс централизации, отражающий степень централизации управления ритмом сердца. Все пациенты заполняли Сиэтловский опросник по оценке КЖ больного со стенокардией.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 7 методами параметрической и непараметрической статистики. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

В обеих группах выявлено улучшение клинического состояния. Через 10—14 дней у всех пациентов наблюдалась положительная динамика ФК ХСН. Отмечено уменьшение выраженности симптомов ХСН, в большей степени в 1-й группе. В обеих группах существенно лучше стали показатели переносимости нагрузки, оцененной при ТШХ. Толерантность к физической нагрузке по данным ТШХ в группе пациентов, получающих Идринол, выросла на 22,4% против 17,9% в контрольной группе (р<0,05). Применение препарата Идринола в составе комбинированной терапии у больных с ХСН в ходе 10—14-дневного периода сопровождалось выраженным антиангинальным эффектом: достоверным урежением приступов стенокардии (на 78,7% в основной против 20,3% в контрольной группе; р<0,05) и уменьшением потребности в нитроглицерине — до 1,2±0,12 таблетки в неделю в основной группе против 1,83±0,19 таблетки в контрольной; р<0,05).

Исходно в 1-й группе пациентов эпизоды нарушений ритма в виде желудочковой, предсердной экстрасистолии, а также кратковременных эпизодов фибрилляции предсердий встречались у 19 (63%) больных, во 2-й группе — у 17 (57%). Эпизоды бессимптомной ишемии по данным СМ ЭКГ исходно зафиксированы у 16 (53%) обследованных в 1-й группе и у 14 (47%) — во 2-й, в связи с чем пациентам как основной, так и контрольной групп проводилась коррекция терапии (увеличение дозы β-блокаторов). По данным СМ ЭКГ применение Идринола в составе комбинированного лечения сопровождалось уменьшением числа пациентов с нарушениями ритма до 3 (10%), в то время как в контрольной группе эпизоды нарушения ритма продолжали фиксироваться у 14 (47%) больных. Различия между группами по конечному результату достоверно. После курса лечения Идринолом число пациентов с ишемическими эпизодами по данным СМ ЭКГ в 1-й группе уменьшилось до 2 (7%), тогда как во 2-й группе у 8 (27%) продолжали фиксироваться кратковременные эпизоды ишемии по результатам СМ ЭКГ.

Следует отметить, что антиангинальный и антиишемический эффекты препарата не были опосредованы влиянием на гемодинамические показатели — САД и ДАД, а также ЧСС в ходе лечения Идринолом статистически значимых изменений не претерпели.

В ходе 10—14-дневного применения Идринола у пациентов в раннем постинфарктном периоде в составе комбинированной терапии отмечено вегетонормализующее действие препарата, что проявилось в виде достоверного увеличения SDNN на 56,9% против 20,6% в контрольной группе, статистически значимого уменьшения ИН на 48,8% против 11,3% в группе контроля, а также достоверного снижения IC на 32,9% в основной группе, тогда как в контрольной группе этот показатель увеличился на 12,7% (табл. 2).

Мельдоний известен как лекарственный препарат, оказывающий негемодинамический антиишемический эффект. Наиболее доказана и востребована в клинической практике его антиангинальная эффективность [19, 20]. Эффективность подобного назначения отмечена и в настоящем исследовании. Особенности фармакологического антиишемического эффекта мельдония опосредуются снижением зависимого от карнитина транспорта ЖК в митохондрии мышечной ткани [21, 22], усилением синтеза γ-бутиробетаина и, как следствие, индукцией образования оксида азота (NO) — одного из наиболее эффективных природных веществ, связывающих свободные радикалы в организме и обусловливающий такие эффекты мельдония, как снижение периферического сопротивления сосудов, уменьшение вызванного норадреналином или ангиотензином II спазма кровеносных сосудов, торможение агрегации тромбоцитов и повышение эластичности мембран эритроцитов. В результате мельдоний оказывает селективное действие именно на ишемизированную зону различных тканей, в том числе миокарда, практически не влияя на незатронутые ишемией участки (противодействие эффекту обкрадывания) [23].

В проведенном исследовании отмечено положительное влияние Идринола на показатели вегетативной регуляции по данным оценки ВРС, что может иметь большое клиническое значение, так как, по данным литературы, как у мужчин, так и у женщин за 5 мин до ишемии ВРС существенно вырастает [24]. Обнаружено, что перед ишемией снижается не только высоко-, но и низкочастотное воздействие на ритм сердца, при этом низкие значения спектральных показателей сохраняются во время эпизода ишемии миокарда и в течение 20 мин после его окончания [25, 26], отмечается корреляция вегетативных изменений с клиническими и электрокардиографическими проявлениями приступов ишемии миокарда [27]. Реализация вегетативного влияния на ритм сердца существенно зависит от адекватной продукции NO нейронального происхождения. Поэтому отмеченная в эксперименте на модели индуцированного L-NAME дефицита NO способность мельдония в дозе 80 мг/кг увеличивать концентрацию стабильных метаболитов NO (что способствует зависимому от эндотелия расслаблению сосудов) снижает коэффициент дисфункции эндотелия до уровня интактных животных [28]. Это может быть одним из возможных механизмов положительного влияния мельдония на вегетативную регуляцию, что уменьшает частоту и продолжительность ишемических эпизодов у больных в раннем постинфарктном периоде при 10—14-дневном использовании препарата.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало достоверную антиишемическую и антиангинальную эффективность мельдония, его нормализующее влияние на состояние симпатической вегетативной нервной системы (ВНС) и парасимпатической ВНС не только при его длительном применении в составе базисной терапии ИБС [29], но и краткосрочном введении препарата.

Проведенное исследование продемонстрировало эффективность Идринола при его 10—14-дневном парентеральном введении в дозе 1000 мг/сут в составе комбинированной терапии у больных в раннем постинфарктном периоде, что проявилось улучшением клинического состояния, достоверным снижением частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, снижением количества эпизодов аритмии, нормализующим влиянием на показатели ВРС.